CN111518156A - 黄芪苷酸盐的一步制备法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化合物合成领域，具体涉及黄芪苷酸盐的一步制备法。具体技术方案为：室温下，在pH缓冲体系中，加入卤化盐和水；搅拌至溶解完全后，加入黄芪甲苷和四氢呋喃，冰水浴降温至0～5℃，随后加入TEMPO，再滴加次氯酸盐水溶液；反应完全后，保温30min，减压浓缩，过滤，得黄芪苷酸盐。本发明提供了一种新的黄芪苷酸衍生物的制备方法，以黄芪甲苷为原料，只需要一步就可以简单、快速获得黄芪苷酸盐，操作简单、反应完全、原料廉价易得，获得的产品纯净。

Description

黄芪苷酸盐的一步制备法

技术领域

本发明属于化合物合成领域，具体涉及黄芪苷酸盐的一步制备法。

背景技术

黄芪甲苷是黄芪的主要活性成分之一，具有改善心肺功能、增强机体免疫力等多种药理作用。黄芪苷酸是将黄芪甲苷分子中葡萄糖基上的C₆处羟甲基定向氧化为羧基后得到的产物；与黄芪甲苷相比，其具有更好的成药性。为了进一步将黄芪甲苷开发为注射液等水溶性剂型，还需要将黄芪苷酸制备为黄芪苷酸的盐，尤其是碱金属盐，以进一步提升水溶性能。

目前业内对黄芪苷酸水溶性衍生物制备方法的研究较少，已有的可行研究也是发明人的在先研究：专利《一种黄芪甲苷衍生物及其制备方法和应用》，授权公告号为：CN106632572B。其记载了一种制备黄芪甲苷衍生物的方法。但合成方法路线较长，需要先后经历氧化、游离、成盐三步反应。同时，该方法还存在溶剂用量大、原料(黄芪苷酸)反应不完全等缺陷。因此，提供一种新的、反应路线短、原料反应完全的黄芪苷酸盐制备方法，具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应路线短、原料反应完全的黄芪苷酸盐制备方法。

为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：一种黄芪苷酸盐的制备方法，包括如下步骤：在pH缓冲体系中，以四氢呋喃/水为溶剂，以黄芪甲苷为原料，在卤化盐、TEMPO和次氯酸盐存在的情况下反应制得。

优选的，所述pH缓冲体系为碳酸氢盐/碳酸盐缓冲体系或磷酸氢盐/磷酸盐缓冲体系，pH缓冲体系中的金属离子与待制备的黄芪苷酸盐中的金属离子相同。

优选的，所述pH缓冲体系为碳酸氢盐/碳酸盐缓冲体系。

优选的，所述溶剂为四氢呋喃水溶液、甲基四氢呋喃水溶液、N,N-二甲基甲酰胺水溶液、二甲基乙酰胺水溶液中的一种。

优选的，所述卤化盐和次氯酸盐均为金属盐，且金属离子与待制备的黄芪苷酸盐的金属离子相同。

优选的，包括如下步骤：

室温下，在碳酸氢盐/碳酸盐缓冲体系中，加入卤化盐和水；搅拌至溶解完全后，加入黄芪甲苷和四氢呋喃，冰水浴降温至0～5℃，随后加入TEMPO，再滴加次氯酸盐水溶液；反应完全后，保温30min，减压浓缩，过滤，得黄芪苷酸盐粗品。

优选的，分别使用甲酸盐水溶液或乙酸盐水溶液，和甲醇洗涤所述黄芪苷酸盐粗品，得黄芪苷酸盐纯品。

优选的，所述甲酸盐、乙酸盐为金属盐，金属离子与所述卤化盐的金属离子相同。

优选的，所述卤化盐为溴化钠。

优选的，所述次氯酸盐为次氯酸钠。

优选的，所述甲酸盐为甲酸钠，或乙酸盐为乙酸钠。

本发明具有以下有益效果：

本发明提供了一种新的黄芪苷酸衍生物：黄芪苷酸碱金属盐，尤其是提供了黄芪苷酸钠。并提供了具体的制备方法，只需要一步就可以简单、快速获得黄芪苷酸盐，操作简单、原料廉价易得。在反应中，所有用到的盐、碱均调整为与所需碱金属盐保持一致的金属离子，最终保证了反应体系中只存在所需的金属离子，以获得纯净的黄芪苷酸碱金属盐。

本发明的反应体系采用了pH缓冲体系，一方面省略了调酸、成盐的步骤，避免加入强酸强碱所带来的副反应，进一步提高了产品纯度。另一方面，也有效解决了“反应体系的pH随着反应的进行而不断降低，即使加入过量次氯酸盐也无法使黄芪甲苷反应完全”的问题。这一问题存在的原因是：反应初期，滴入的次氯酸钠溶液在其自身的碱性及微量氢氧化钠存在的条件下使得氧化反应能够顺利进行(为维持次氯酸钠的稳定性，市售的次氯酸钠水溶液中通常都会留有微量的氢氧化钠以维持较高的pH值)。随着氧化反应的进行，生成的羧基会与氢氧化钠和次氯酸钠发生中和反应，导致反应体系的pH值降低，从而导致新滴入的次氯酸钠在低pH环境下主要发生分解生成中性的氯化钠和氧气，使得氧化反应不能继续进行。而本发明采用的缓冲体系可自动调节pH，保证反应体系在整个反应进行过程中处于适当pH范围内。同时，缓冲体系还可以将反应始终控制在弱碱性条件下进行，防止次氯酸盐的过快分解。另外，缓冲体系的应用使得反应完全，加入的反应物的量可控，从而可有效降低产品中无机盐的残留；反应后的甲酸盐或乙酸盐水溶液的洗涤也可进一步去除反应生成的无机盐，从而保证产品的纯净性。

本发明所用的溶剂可选为四氢呋喃/水体系、甲基四氢呋喃/水体系、N,N-二甲基甲酰胺/水体系、二甲基乙酰胺/水体系中的任意一种，与现有技术中所用的二氧六环/水体系相比，对原料黄芪甲苷的溶解性更好，可有效减少溶剂的用量，节省成本，利于工业生产上进行放大反应。

具体实施方式

本发明提供了一种新的黄芪苷酸衍生物，具体为黄芪苷酸碱金属盐，例如黄芪苷酸钠。所述黄芪苷酸钠的结构式为：NaC₄₁H₆₅O₁₅。

本发明还提供了所述黄芪苷酸碱金属盐的制备方法。具体包括如下步骤：

室温下，在pH缓冲体系中，加入0.01～0.2当量的卤化盐和水。加入的水量以黄芪甲苷的加入质量计，水用量为5～50mL/g，优选为25～35mL/g。搅拌至溶解完全后，加入黄芪甲苷和溶剂。所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种，优选为四氢呋喃。以黄芪甲苷的加入质量计，四氢呋喃的用量为5～50mL/g，优选为25～35mL/g。随后冰水浴降温至0～5℃，再加入0.01～0.2当量的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)，再滴加次氯酸盐水溶液至反应完全；所述次氯酸盐水溶液中，有效氯含量为3％～13％。所述碳酸氢盐、碳酸盐、次氯酸盐和卤化盐均为金属盐，且其金属离子相同。反应完全后，再保温30min。随后在水浴温度≤45℃下将反应液减压浓缩，再在室温下搅拌12～16h，过滤，即得黄芪苷酸碱金属盐粗品。

所述pH缓冲体系为pH为8～10之间，不会参与反应，且金属离子与待制备的黄芪苷酸盐的金属离子相同的缓冲体系。例如为碳酸氢盐/碳酸盐缓冲体系，或磷酸氢盐/磷酸盐缓冲体系等。优选为碳酸氢盐/碳酸盐缓冲体系。

例如制备黄芪苷酸钠，则缓冲体系为碳酸氢钠/碳酸钠，卤化盐可选为溴化钠，次氯酸盐为次氯酸钠。同理，制备黄芪苷酸钾，则缓冲体系为碳酸钾/碳酸氢钾溶液，卤化盐可选为溴化钾，次氯酸盐为次氯酸钾，以此类推。

优选的方案为：将所述黄芪苷酸碱金属盐粗品精制提纯，获得黄芪苷酸碱金属盐纯品。具体方法为：在所述黄芪苷酸碱金属盐粗品中加入浓度为5％～25％的甲酸盐水溶液或乙酸盐水溶液，优选浓度为8％～12％。室温下搅拌洗涤24h以上。所述甲酸盐或乙酸盐为金属盐，且金属离子与卤化盐的金属离子相同。洗涤后减压过滤，再用甲酸盐或乙酸盐水溶液洗涤、减压过滤一次，获得滤饼。将滤饼用甲醇搅拌洗涤24h以上。洗涤后再次减压过滤，再用甲醇洗涤、减压过滤一次，将再次获得的滤饼在35～40℃下减压干燥至恒重，即得所需的黄芪苷酸碱金属盐纯品。

下面结合具体实施例，对本发明进行进一步阐释。

实施例：制备黄芪苷酸钠

1、在室温下将4.5g碳酸氢钠、13.5g无水碳酸钠、5.0g溴化钠和1500mL水加入5L反应瓶中，搅拌至溶解完全。随后加入50.0g黄芪甲苷和1500mL四氢呋喃，冰水浴降温至0℃，再加入2.0g TEMPO。控制反应温度在0～5℃范围内，滴加市售次氯酸钠水溶液至TLC检测反应完全后，保温30min。随后在水浴温度≤45℃下将反应液减压浓缩至1500±80g，室温下搅拌12～16h，过滤，得到黄芪甲苷酸钠粗品。

2、将所得粗品转移至1000mL四口瓶中，加入500g浓度为10％的甲酸钠水溶液，在室温下搅拌洗涤24h，减压过滤，所得滤饼再用500g浓度为10％的甲酸钠水溶液在室温下搅拌洗涤24h，再次减压过滤。

将所得的滤饼转移至1000mL四口瓶中，加入500mL甲醇，室温下搅拌洗涤24h后减压过滤，获得滤饼，将滤饼再用500mL甲醇搅拌洗涤24h，减压过滤所得滤饼在35～40℃下减压干燥至恒重，即得黄芪甲苷酸钠纯品33.2g，收率为63.5％。

按上述方法重复制备三次，均成功制备获得黄芪苷酸钠纯品，每次制备获得的量分别为33.2g、32.5g、32.2g。

所述黄芪甲苷酸钠的性状为白色粉末，HR-ESI-MS准分子离子峰m/z[M-H]^-797.4693。核磁共振碳谱为：29.4(C-1),30.8(C-2),89.2(C-3),41.5(C-4),51.8(C-5),80.4(C-6),34.7(C-7),44.8(C-8),20.6(C-9),26.5(C-10),25.4(C-11),33.0(C-12),44.7(C-13),45.7(C-14),46.4(C-15),73.5(C-16),57.3(C-17),21.3(C-18),32.1(C-19),87.5(C-20),26.0(C-21),34.3(C-22),25.7(C-23),81.1(C-24),71.9(C-25),27.9(C-26),29.1(C-27),19.5(C-28),27.5(C-29),16.0(C-30),105.7(C-1'),73.8(C-2'),76.7(C-3'),71(C-4'),65.1(C-5'),103.2(C-1”),73.6(C-2”),76.3(C-3”),72.1(C-4”),76.0(C-5”),175.5(C-6”)。

Claims (10)

1.一种黄芪苷酸盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：在pH缓冲体系中，将黄芪甲苷溶于溶剂中，在卤化盐、TEMPO和次氯酸盐存在的情况下反应制备。

2.根据权利要求1所述的黄芪苷酸盐的制备方法，其特征在于：所述pH缓冲体系为碳酸氢盐/碳酸盐缓冲体系或磷酸氢盐/磷酸盐缓冲体系，pH缓冲体系中的金属离子与待制备的黄芪苷酸盐的金属离子相同。

3.根据权利要求1所述的黄芪苷酸盐的制备方法，其特征在于：所述溶剂为四氢呋喃水溶液、甲基四氢呋喃水溶液、N,N-二甲基甲酰胺水溶液、二甲基乙酰胺水溶液中的一种。

4.根据权利要求1所述的黄芪苷酸盐的制备方法，其特征在于：所述卤化盐和次氯酸盐均为金属盐，且金属离子与待制备的黄芪苷酸盐的金属离子相同。

5.根据权利要求1所述的黄芪苷酸盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

室温下，在碳酸氢盐/碳酸盐缓冲体系中，加入卤化盐和水；搅拌至溶解完全后，加入黄芪甲苷和溶剂，冰水浴降温至0～5℃，随后加入TEMPO，再滴加次氯酸盐水溶液；反应完全后，保温30min，减压浓缩，过滤，得黄芪苷酸盐粗品。

6.根据权利要求5所述的黄芪苷酸盐的制备方法，其特征在于：分别使用甲酸盐水溶液或乙酸盐水溶液，和甲醇洗涤所述黄芪苷酸盐粗品，得黄芪苷酸盐纯品。

7.根据权利要求6所述的黄芪苷酸盐的制备方法，其特征在于：所述甲酸盐、乙酸盐为金属盐，金属离子与所述卤化盐的金属离子相同。

8.根据权利要求5～7任意一项所述的黄芪苷酸盐的制备方法，其特征在于：所述卤化盐为溴化钠。

9.根据权利要求8所述的黄芪苷酸盐的制备方法，其特征在于：所述次氯酸盐为次氯酸钠。

10.根据权利要求9所述的黄芪苷酸盐的制备方法，其特征在于：所述甲酸盐为甲酸钠，或乙酸盐为乙酸钠。