CN101397324B - ***龙及其衍生物的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及***龙及其衍生物的制备。本发明以17-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮为起始物，经过9，11位和21位改造，可以得到***龙及其衍生物，如***龙醋酸酯，异氟***等等。本发明还提供了化合物(I)在制备化合物(II)中的应用。此项发明包含的生产工艺采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的***龙及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使我们去炎松系列产品和***龙系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
Description
技术领域
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及***龙及其衍生物的制备。
背景技术
***龙及其衍生物是中效肾上腺皮质激素类药物，在临床上应用广泛，其产品有：***龙、***龙醋酸酯。***龙磷酸钠等等。其疗效与***相当，抗炎作用较强，是氢化可的松的3～5倍，但水盐代谢作用很弱，一般不易引起水电解质紊乱等副作用。目前产品有口服剂和注射用，也可以外用于皮肤。
***龙及其衍生物合成工艺较早，见先灵公司(schering)专利US2837464A1和US3134718A1。其合成方法是以氢化可的松为起始原料，利用简单节杆菌(corynebacteriumsimplex)生物脱氢得到***龙，收率为67.9％。合成路线如下：
在ZL00136583.5中公开了一种***龙缩合还原物的生产工艺方法，缩合反应完全后，不再出料的情况下，直接进行还原反应，以醋酸***为原料，用甲醇溶解后，加入盐酸氨基脲溶液进行缩合反应，然后用四氢铝锂还原，经过滤、浓缩、稀释、甩料、干燥得***龙缩还物。该***龙缩还物经过水解可以得到***龙。
历史上***龙的合成方法存在一些不足，方法一通过氢化可的松生物脱氢来制备***龙，原料成本较高，收率却不高。方法二在水解工序收率较低，单步收率仅80％，因此成本也较高。
发明内容
针对历史上***龙及其衍生物的合成方法上的不足，我们利用我公司的技术优势，设计了一条全新的合成***龙及其衍生物工艺路线，选择17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)为起始物，经过9，11位和21位改造，可以得到***龙及其衍生 物，衍生物如***龙醋酸酯，异氟***等等。我们工艺的优点是：采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的***龙及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使我们去炎松系列产品和***龙系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
本发明提供了化合物(I)在制备化合物(II)中的应用。化合物(I)经过9，11位和21位改造之后，得到化合物(II)
R1＝H，F，Cl，Br；R2＝H，OH，OCOR3；其中R3＝11个碳以下的烷基；
化合物(I)在制备化合物(II)中，优选当R1＝H，F；R2＝OH，OCOCH3。
化合物(I)在制备化合物(II)中，特优选当R1＝F；R2＝OH，OCOCH3。
本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用，当R1＝H；R2＝H，OH，OCOR3；其中R3＝11个碳以下的烷基时，即化合物(I)在制备式(2)化合物、***龙酯化物(4)和***龙(5)中的应用，反应路线一如下：
R4＝OCOR3；其中R3＝11个碳以下的烷基。
具体过程如下：
(一)溴化反应：将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入溴化试剂和酸催化剂，得到的中间体溴化物(1)。
(二)脱溴反应：将步骤(一)得到的溴化物加入有机溶剂中，加入还原剂，脱溴反应得到中间体脱溴物(2)。
(三)上碘反应：将步骤(二)得到的脱溴物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(3)。
(四)置换反应：将步骤(三)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到***龙酯化物(4)。
(五)水解：将步骤(四)得到的***龙酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到***龙(5)。
步骤(一)溴化反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，***、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四氢呋喃。溴化试剂可以选自溴试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选 自有机酸、无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃。
步骤(二)脱溴反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。使用的还原剂可以是二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂，优选二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、镍粉或锡粉。反应温度-10℃到80℃，优选-5℃到60℃。
步骤(三)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇、四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-10℃到30℃，优选-5℃到20℃。
步骤(四)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺、吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R5可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷基，烷基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR5)n，选择对应的羧酸HOCOR5，A和R5定义如上。反应的温度是-10℃到100℃，优选30℃到80℃。
步骤(五)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷，四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、二氯甲烷。
碱可以选择：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到10℃。
该路线较为简洁，能够用于并线生产式(2)化合物，***龙及其21-酯化物类产品，其中式(2)化合物是重要的甾体药物，其药用形式是其17-丙酸酯，通过式(2)化合物和丙酸酐直接酯化即可得到。
本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用，当R1＝H；R2＝OH，OCOR3，其中R3＝11个碳以下的烷基时，即化合物(I)在制备***龙酯化物(4)和***龙(5)中的应用，反应路线二如下：
R4＝OCOR3；其中R3＝11个碳以下的烷基。
具体过程如下：
(一)上碘反应：将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(6)。
(二)置换反应：将步骤(一)得到的碘化物(6)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置换物(7)。
(三)溴化反应：将将步骤(二)得到的置换物(7)加入有机溶剂中，加入溴化试剂和酸催化剂，得到的中间体溴化物(8)。
(四)脱溴反应：将步骤(三)得到的溴化物(8)加入有机溶剂中，加入还原剂，脱溴反应得到***龙酯化物(4)。
(五)水解：将步骤(四)得到的***龙酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到***龙(5)。
步骤(一)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇、四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-10℃到30℃，优选-5℃到20℃。
步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺、吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R5可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷基，烷基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR5)n，选择对应的羧酸HOCOR5，A和R5定义如上。反应的温度是-10℃到100℃，优选30℃到80℃。
步骤(三)溴化反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，***、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四氢呋喃。溴化试剂可以选自溴试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃。
步骤(四)脱溴反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。使用的还原剂可以是二价铬盐，三价铬盐，氢化三丁基锡、铁粉，锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂，优选二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、锡粉、镍粉。反应温度-10℃到80℃，优选-5℃到60℃。
步骤(五)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、二氯甲烷。
碱可以选择：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到10℃。
该路线和路线一在效果上一致，都可以有效用于***龙以及***龙酯化物的制备。效果都非常好，其中优选路线二。很明显，利用本发明方法得到的***龙及其酯化物，经过11位羟基氧化，可以得到***及其酯化物，即同本发明的方法一样，使用化合物(I)也可以应用于制备***及其酯化物。
本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用，当R1＝H；R2＝OH时，即化合物(I)在制备异氟***酯化物(12)和异氟***(13)中的应用，反应路线一如下：
R4＝OCOR3；其中R3＝11个碳以下的烷基。
具体过程如下：
(一)环氧反应：将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(9)。
(二)开环反应：将步骤(一)得到的环氧物(9)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到开环物(10)。
(三)上碘反应：将步骤(二)得到的开环物(10)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(11)。
(四)置换反应：将步骤(三)得到的碘化物(11)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到异氟***酯化物(12)。
(五)水解：将步骤(四)得到的***龙酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到异氟***(13)。
步骤(一)环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二氯甲烷、丙酮，***、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂、氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、无 机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择无机碱：比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来，该卤化物是卤化试剂和反应物的9，11位得到的，比如得到9-溴-11-羟基物，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应，其中有机溶剂定义如上；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃；碱环氧化阶段反应反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到30℃。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。
步骤(二)开环反应的溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环；水等等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃，优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。
步骤(三)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇、四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-10℃到30℃，优选-5℃到20℃。
步骤(四)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺、吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R5可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷基，烷基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR5)n，选择对应的羧酸HOCOR5，A和R5定义如上。反应的温度是-10℃到100℃，优选30℃到80℃。
步骤(五)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、二氯甲烷。
碱可以选择：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到10℃。
本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用，当R1＝H；R2＝OH时，即化合物(I)在制备异氟***酯化物(12)和异氟***(13)中的应用，反应路线二如下：
R4＝OCOR3；其中R3＝11个碳以下的烷基。
具体过程如下：
(一)上碘反应：将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(14)。
(二)置换反应：将步骤(一)得到的碘化物(14)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到中间体置换物(15)。
(三)环氧反应：将步骤(二)得到的置换物(15)加入有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(16)。
(四)开环反应：将步骤(三)得到的环氧物(16)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到异氟***酯化物(12)。
(五)水解：将步骤(四)得到的***龙酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到异氟***(13)。
步骤(一)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇、四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-10℃到30℃，优选-5℃到20℃。
步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺、吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R5可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷基，烷基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR5)n，选择对应的羧酸HOCOR5，A和R5定义如上。反应的温度是-10℃到100℃，优选30℃到80℃。
步骤(三)环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二氯甲烷、丙酮，***、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂、氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸和无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择无机碱：比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来，该卤化物是卤化试剂和反应物的9，11位得到的，比如得到9-溴-11-羟基物，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应，其中有机溶剂定义如上；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃；碱环氧化阶段反应反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到30℃。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。
步骤(四)开环反应的溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环；水等等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃，优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。
步骤(五)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、二氯甲烷。
碱可以选择：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到10℃。
该路线和路线一在效果上一致，都可以有效用于异氟***酯化物(12)和异氟***(13)的制备。效果都非常好，其中优选路线二。
本发明涉及的上碘反应主要是碘取代21-位氢原子的反应，该反应的主要产物是双碘取代产物，见上文提到所有的碘化物，这些上碘反应会得到少量的单碘物，但是单碘物不会影响到下一步反应，少量的单碘物也能参与后面的置换反应，其中的机理参见专利US4440689。
本发明提供的全新的合成***龙及其衍生物工艺路线，具有如下优点：
(1)工艺简捷，原料易得，没有昂贵的辅料，工业化成本大大降低。
(2)可行性高、操作性强，各步中间体均可通过一般化学法提纯获得。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一 ***龙和***龙酯化物的制备
溴化反应：9α-溴-11β，17α-二羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
在反应瓶中加入10g的17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，100ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入NBS 9g，保持在5-10℃下反应2.5小时，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，稀释于水中，过滤，干燥，得到12.1g的溴化物(1)。
脱溴反应：11β，17α-二羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
配置还原剂：取10g铬粒于反应瓶中，通氮气，加入浓盐酸10ml，常温反应20分钟，备用。
在另外一个反应瓶中加入12.1g的溴化物(1)，60ml二甲基甲酰胺，通氮气，降温到10℃，缓慢加入配置好的铬还原剂，反应30分钟，过滤，将滤液稀释于水中，过滤，干燥，得到10.2g的脱溴物(2)。
上碘反应：21-双碘-11β，17α-二羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
反应瓶中加入甲醇160ml，氧化钙6.1g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.5g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入10.2g的脱溴物(2)，充氮气，控温于0±5℃，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应1小时后，将反应液稀释于600ml的2％氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(3)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
反应瓶中加入DMF40ml，醋酸1ml，醋酸钾0.8g，加入碘化物(3)，室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，降至室温，倒入500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得10.5g的***龙醋酸酯。
水解反应：11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入10.5g的***龙醋酸酯，通氮气，降温到0℃，于1小时内滴入20ml 2％NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5℃，反应2小时，加入适 量醋酸中和至PH＝7，减压浓缩，乙酯中重结晶，得到9.2g***龙，MP：235-240℃。
实施例二 ***龙和***龙酯化物的制备
溴化反应：9α-溴-11β，17α-二羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
在反应瓶中加入10g的17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，50ml的四氢呋喃，搅拌，降温到0℃，在30分钟内分二溴氰基乙酰胺7g，保持在5-10℃下反应1.5小时，加入10％碳酸氢钠水溶液中和到PH＝6.5，稀释于水中，过滤，干燥，得到12.2g的溴化物(1)。
脱溴反应：11β，17α-二羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
反应瓶中加入12.2g的溴化物(1)，DMF110ml，通氮气，加热控温80～90℃，快速滴入还原剂20ml氢化三丁基锡，反应1小时后，降温至30℃，倒入700ml饱和氯化钠溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，干燥，得到10.3g的脱溴物(2)
上碘反应：21-双碘-11β，17α-二羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
反应瓶中加入甲醇60ml和四氢呋喃40ml，氧化钙6.2g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.6g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入10.3g的脱溴物(2)，充氮气，控温于0±5℃，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应1小时后，将反应液稀释于600ml的2％氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(3)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-丁酸酯
反应瓶中加入DMF30ml，醋酸1ml，丁酸钠1.5g，加入碘化物(3)，室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，降至室温，稀释于500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得11.1g的***龙丁酸酯。
水解反应：11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入11.1g的***龙丁酸酯，通氮气，降温到0℃，于1小时内滴入20ml 2％NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5℃，反应2小时，加入适量醋酸中和至PH＝7，减压浓缩，乙酯中重结晶，得到9.0g***龙，MP：234-241℃。
实施例三 ***龙和***龙酯化物的制备
上碘反应：21-双碘-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
反应瓶中加入甲醇160ml，氧化钙6 g，另外一容量瓶中加入90ml甲醇溶液和8.2g无水氯化钙，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入10g的17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，充氮气，控温于0±5℃，滴加碘溶液， 约3小时滴完，再反应1小时后，将反应液稀释于600ml的2％氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(6)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：17α，21-二羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
反应瓶中加入DMF50ml，醋酸1ml，醋酸钾0.8g，加入碘化物(6)，室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，降至室温，倒入500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得10.1g的置换物。
溴化反应：9α-溴-11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯；
在反应瓶中加入10.1g的置换物，100ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺6.5g，保持在5-10℃下反应2.5小时，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，稀释于水中，过滤，干燥，得到12.5g的溴化物。
脱溴反应：11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
配置还原剂：取10g铬粒于反应瓶中，通氮气，加入浓盐酸10ml，室温反应20分钟，备用。
在另外一个反应瓶中加入12.1g的溴化物，60ml二甲基甲酰胺，通氮气，降温到10℃，缓慢加入配置好的铬还原剂，反应30分钟，过滤，将滤液稀释于水中，过滤，干燥，得到11.0g的***龙醋酸酯。
水解反应：11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入11.0g的***龙醋酸酯，通氮气，降温到0℃，于1小时内滴入20ml 2％NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5℃，反应2小时，加入适量醋酸中和至PH＝7，减压浓缩，乙酯中重结晶，得到9.3g***龙，MP：236-240℃。
实施例四 ***龙和***龙酯化物的制备
上碘反应：21-双碘-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例二中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(6)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：17α，21-二羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-21-戊酸酯
使用戊酸镁，方法同实施例二中的置换方法，得13.2g的置换物。
溴化反应：9α-溴-11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-戊酸酯；
方法同实施例二中的溴化方法，得到14.5g的溴化物。
脱溴反应：11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-戊酸酯
方法同实施例二中的脱溴方法，得到13.2g的***龙戊酸酯。
水解反应：11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
方法同实施例二中的水解方法，得到9.0g***龙，MP：235-240℃。
实施例五 异氟***和异氟***酯化物的制备
环氧反应：9，11-环氧-17α-羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
在反应瓶中加入10g的17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，50ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺6.5g，保持在5-10℃下反应1.5小时，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，控制温度在5±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液10ml，控温5±2℃下反应2小时，醋酸中和到PH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到10.5g环氧物(9)。
开环反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
反用瓶中加入10.5g环氧物(9)，60ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5℃，加入30ml47％氟化氢水溶液，保持在-5～0℃反应1小时，稀释于冰水中，使用氨水调节至PH＝7，过滤，干燥，得到10.3g的开环物(10)。
上碘反应：9α-氟-21-双碘-11β，17α-二羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
反应瓶中加入甲醇50ml和四氢呋喃30ml，氧化钙6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.3g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒14.5g，反应瓶中加入10.3g的开环物(10)，充氮气，控温于0±5℃，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应1小时后，将反应液稀释于600ml的2％氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(11)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：9α-氟-11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
反应瓶中加入DMF50ml，醋酸1ml，醋酸钠1.5g，加入碘化物(11)，室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，降至室温，稀释于500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得10.1g的异氟***醋酸酯。
水解反应：9α-氟-11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入10.1g的异氟***醋酸酯，通氮气，降温到0℃，于1小时内滴入20ml 2％NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5℃，反应2小时，加入适量醋酸中和至PH＝7，减压浓缩，丙酮中重结晶，得到8.8异氟***，MP：225-265℃。
实施例六 异氟***和异氟***酯化物的制备
环氧反应：9，11-环氧-17α-羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
在反应瓶中加入10g的17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，120ml 的丙酮，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入NBS 9g，保持在5-10℃下反应2小时，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，升温到20±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液15ml，控温20-25℃反应2小时，醋酸中和到PH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到10.8g环氧物(9)。
开环反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
反用瓶中加入10.8g环氧物(9)，60mlDMF，搅拌，降温到-5℃，通入氟化氢气体，保持在-5～0℃反应1小时，稀释于冰水中，使用氨水调节至PH＝7，过滤，干燥，得到9.3g的开环物(10)。
上碘反应：9α-氟-21-双碘-11β，17α-二羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例五中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(11)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：9α-氟-11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例五中的置换反应方法，得到9.5g的异氟***醋酸酯。
水解反应：9α-氟-11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
方法同实施例五中的水解反应方法，得到8.6异氟***，MP：258-265℃。
实施例七 异氟***和异氟***酯化物的制备
上碘反应：21-双碘-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例五中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(17)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：17α，21-二羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例五中的置换反应方法，得到置换物10.8g。
环氧反应：9，11-环氧-17α，21-二羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例五中的环氧反应方法，得到环氧物10.9g。
开环反应：9α-氟-11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例五中的开环反应方法，得到异氟***醋酸酯9.9g。
水解反应：9α-氟-11β，17α，21-三羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
方法同实施例五中的水解反应方法，得到异氟***9g。MP：260-265℃。
Claims (8)
1.化合物(I)在制备***龙(5)和***龙酯化物(4)中的应用，其特征在于所述过程包括：
(一)溴化反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入溴化试剂和酸催化剂，得到的中间体溴化物(1)；
(二)脱溴反应：将步骤(一)得到的溴化物加入有机溶剂中，加入还原剂，脱溴反应得到中间体脱溴物(2)；
(三)上碘反应：将步骤(二)得到的脱溴物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(3)；
(四)置换反应：将步骤(三)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到***龙酯化物(4)；
(五)水解：将步骤(四)得到的***龙酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到***龙(5)；
R4＝OCOR3；其中R3＝11个碳以下的烷基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：
步骤(一)溴化反应的极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、***、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；溴化试剂选自二溴海因，N-溴代琥珀酰亚胺；酸催化剂选自盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸；反应温度选自-10℃到30℃；
步骤(二)脱溴反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、***、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；还原剂选自二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、镍粉或锡粉；反应温度选自-10℃到80℃；
步骤(三)上碘反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、***、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；碘化试剂选自碘粒，反应中把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(四)置换反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、***，四氢呋喃、二氧六环、吡啶、吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，其中A选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R5选自12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，所述有机酸选自与烷基羧酸盐A(OCOR5)n对应的羧酸HOCOR5，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(五)水解反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、***、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃。
3.化合物(I)在制备***龙(5)和***龙酯化物(4)中的应用，其特征在于所述过程包括：
(一)上碘反应：将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(6)。
(二)置换反应：将步骤(一)得到的碘化物(6)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置换物(7)；
(三)溴化反应：将将步骤(二)得到的置换物(7)加入极性有机溶剂中，加入溴化试剂和酸催化剂，得到的中间体溴化物(8)；
(四)脱溴反应：将步骤(三)得到的溴化物(8)加入有机溶剂中，加入还原剂，脱溴反应得到***龙酯化物(4)；
(五)水解：将步骤(四)得到的***龙酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到***龙(5)；
R4＝OCOR3；其中R3＝11个碳以下的烷基。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：
步骤(一)上碘反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、***、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；碘化试剂选自碘粒，反应中把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(二)置换反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、***、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，A选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R5选自12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，所述有机酸选自与烷基羧酸盐A(OCOR5)n对应的羧酸HOCOR5，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(三)溴化反应的极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、***、四氢呋喃，二氧六环中的一种或多种；溴化试剂选自二溴海因，N-溴代琥珀酰亚胺；酸催化剂选自盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸；反应温度选自-10℃到30℃；
步骤(四)脱溴反应反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、***、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；还原剂选自二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、镍粉或锡粉；反应温度选自-10℃到80℃；
步骤(五)水解反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、***、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃。
5.化合物(I)在制备异氟***(13)和异氟***酯化物(12)中的应用，其特征在于所述过程包括：
(一)环氧反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(9)；
(二)开环反应：将步骤(一)得到的环氧物(9)加入有机溶剂中，加入氟化氢，反应得到开环物(10)；
(三)上碘反应：将步骤(二)得到的开环物(10)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(11)；
(四)置换反应：将步骤(三)得到的碘化物(11)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到异氟***酯化物(12)；
(五)水解：将步骤(四)得到的***龙酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到异氟***(13)；
R4＝OCOR3；其中R3＝11个碳以下的烷基。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于：
步骤(一)环氧反应的极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、***、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；卤化试剂选自二溴海因，N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺；酸催化剂选自盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃；碱环氧化阶段的反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(二)开环反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、***、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；反应温度选自-30℃到30℃；使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；
步骤(三)上碘反应的有机溶剂包括甲醇、乙醇、***、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；碘化试剂选自碘粒，反应中把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(四)置换反应的有机溶剂包括甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、***、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，其中A选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R5选自12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，所述有机酸选自与烷基羧酸盐A(OCOR5)n对应的羧酸HOCOR5，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(五)水解反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、***、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃。
7.化合物(I)在制备异氟***(13)和异氟***酯化物(12)中的应用，其特征在于所述过程包括：
(一)上碘反应：将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(14)；
(二)置换反应：将步骤(一)得到的碘化物(14)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到中间体置换物(15)；
(三)环氧反应：将步骤(二)得到的置换物(15)加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(16)；
(四)开环反应：将步骤(三)得到的环氧物(16)加入有机溶剂中，加入氟化氢，反应得到异氟***酯化物(12)；
(五)水解：将步骤(四)得到的***龙酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到异氟***(13)；
R4＝OCOR3；其中R3＝11个碳以下的烷基。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：
步骤(一)上碘反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、***、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；碘化试剂选自碘粒，反应中把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(二)置换反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、***、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，其中A选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R5选自12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，所述有机酸选自与烷基羧酸盐A(OCOR5)n对应的羧酸HOCOR5，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(三)环氧反应的极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、***、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；卤化试剂选自二溴海因，N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺；酸催化剂选自盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸；碱选自氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃；碱环氧化阶段的反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(四)开环反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、***、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；反应温度选自-30℃到30℃；使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；
步骤(五)水解反应的有机溶剂包括甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、***、四氢呋哺、二氧六环中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃。
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