CN111470994A - 对氯苯甘氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供对氯苯甘氨酸的制备方法，将氯仿溶液、催化剂和对氯苯甲醛的混合溶液加入氢氧化钠溶液中混合，并在搅拌下滴加液氨，滴加液氨的时间为2‑6h；液氨滴加结束后，加入碳酸氢铵溶液，在室温下反应5‑10小时；反应结束后，将反应液蒸馏浓缩，并用活性碳脱色过滤，滤液用无机酸调节pH值至6.0，再冷却过滤制得粗产品和母液，所述粗产品再经水、乙醇、***洗涤后烘干制得成品对氯苯甘氨酸；所述催化剂采用三辛基甲基氯化铵；所述对氯苯甲醛、三辛基甲基氯化铵、氯仿、氢氧化钠和碳酸氢铵的摩尔比为1.0:(0.02‑0.38):(1.5‑2.5):(6.0‑10.0):(0.03‑0.07)。本发明合成工艺简单，原料易得，反应更加温和，并且避免了氰化物的毒害和污染。

Description

对氯苯甘氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及氯苯甘氨酸的制备领域，具体地，涉及对氯苯甘氨酸的制备方法。
背景技术
对氯苯甘氨酸(英文：Chlorophenylglycine化学式：C8H8CLNO2)又称DL-对氯苯甘氨酸，其熔点为220-230℃，属于有毒物质，对人体的眼睛、呼吸***和皮肤都有刺激作用，使用对氯苯甘氨酸需要穿戴适当的防护服，工业上的主要用于合成药物。
合成对氯苯甘氨酸的方法主要有生物法和化学法，化学合成方法中主要是以对氯苯甲醛、***和碳酸氢铵为原料，通过Bucherer-Bergs反应先制得对氯苯海因，然后进行碱性水解制得对氯苯甘氨酸。但这种工艺采用***法生产，生产中需要大量的***，其毒性大，劳动保护条件高，对环境污染较大，三废必须进行严格处理。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供对氯苯甘氨酸的制备方法，本发明合成工艺简单，原料易得，反应更加温和，并且避免了氰化物的毒害和污染。
根据本发明的一个方面，提供对氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，在氯仿溶液中加入催化剂和对氯苯甲醛，并通过振荡加速催化剂和对氯甲醛在氯仿中溶解制成混合溶液；
步骤二，将步骤一制成的混合溶液加入氢氧化钠溶液中混合，并在搅拌下滴加液氨，滴加液氨的时间为2-6h；
步骤三，液氨滴加结束后，加入碳酸氢铵溶液，在室温下反应5-10小时；
步骤四，反应结束后，将反应液蒸馏浓缩，并用活性碳脱色过滤，滤液用无机酸调节pH值至6.0，再冷却过滤制得粗产品和母液，所述粗产品再经水、乙醇、***洗涤后烘干制得成品对氯苯甘氨酸；
所述催化剂采用三辛基甲基氯化铵；
所述对氯苯甲醛、三辛基甲基氯化铵、氯仿、氢氧化钠和碳酸氢铵的摩尔比为1.0:(0.02-0.38):(1.5-2.5):(6.0-10.0):(0.03-0.07)；
所述液氨的滴加速度为2滴/秒；
所述无机酸为浓度98％的浓硫酸或浓度36％的浓盐酸。
优选的，所述催化剂还可以是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵或季膦盐中的任一一种相转移催化剂。相转移催化剂(Phase transfer catalyst，PTC)是可以帮助反应物从一相转移到能够发生反应的另一相当中，从而加快异相***反应速率的一类催化剂。一般存在相转移催化的反应，都存在水溶液和有机溶剂两相，离子型反应物往往可溶于水相，不溶于有机相，而有机底物则可溶于有机溶剂之中。不存在相转移催化剂时，两相相互隔离，几个反应物无法接触，反应进行得很慢。相转移催化剂的存在，可以与水相中的离子所结合(通常情况)，并利用自身对有机溶剂的亲和性，将水相中的反应物转移到有机相中，促使反应发生。
优选的，所述母液回收供下次再使用，构成母液循环再利用。实现了母液的循环平衡，产品收率稳定，合成过程基本无废水排放，具有良好的工业化应用前景。
优选的，所述对氯苯甲醛与三辛基甲基氯化铵的摩尔比为1.0∶0.35，对氯苯甘氨酸的收率随催化剂用量的增加小幅度的增加，但当其用量增加到一定值后继续增加其用量，对收率的提高已没有太大作用，在对氯苯甲醛与三辛基甲基氯化铵的摩尔比为1.0∶0.35时，对氯苯甘氨酸的收率的收率较高。
优选的，所述对氯苯甲醛与氯仿的摩尔比为1.0∶2.5，氯仿在本反应中既作为反应物，又作为溶剂参与反应，在对氯苯甲醛与氯仿的摩尔比为1.0∶2.5时，对氯苯甘氨酸的收率的收率较高。
优选的，所述对氯苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1.0∶6.0，对氯苯甘氨酸的收率开始随氢氧化钠用量的增加而增加，之后再继续增加氢氧化钠用量收率反而会降低，因为适宜的氢氧化钠会使二氯卡宾的生成速度与接受体的反应速度相匹配，而过量的氢氧化钠不但使二氯卡宾生成速度大于接受体的反应速度，而发生其他反应，而且浓碱也会引起许多副反应，在对氯苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1.0∶6.0时，对氯苯甘氨酸的收率的收率较高。
优选的，所述对氯苯甲醛与碳酸氢铵的摩尔比为1.0∶0.05。
优选的，所述步骤三在室温行反应时间为8小时，对氯苯甘氨酸的收率随反应时间的延长而增加，但增加幅度逐渐变小。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
(1)本发明所涉及的对氯苯甘氨酸的制备方法，对氯苯甲醛、氯仿、氨水和氢氧化钠组成的反应液为有机相-水相，利用相转移催化剂催化帮助反应物从一相转移到能够发生反应的另一相合成对氯苯甘氨酸，避免了强碱与醛同处一相而造成副反应的增加，在两相中，二氯卡宾在水相中生成，进入有机相与醛反应，可使反应更加专一、稳定，同时水做溶剂，摈弃了无水有机溶剂的要求，使反应更加温和，并且避免了氰化物的毒害和污染；
(2)本发明所涉及的对氯苯甘氨酸的制备方法，相转移催化剂的加入，使得加快反应速率，反应物充分接触，反应比较彻底，产品收率高，合成操作简便，降低了温度压力等，对设备要求强度低，操作也较简单，避免使用常规方法所需的危险试剂；
(3)本发明所涉及的对氯苯甘氨酸的制备方法，避免了使用毒性大的***物质，合成工艺简单，原料易得，成本投入低；
(4)本发明所涉及的对氯苯甘氨酸的制备方法，实现了母液的循环平衡，产品收率稳定，合成过程基本无废水排放，具有良好的工业化应用前景；
(5)本发明所涉及的对氯苯甘氨酸的制备方法，其反应简单、设计巧妙、效果显著，成本低，实用性强，适合大范围推广。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例提供对氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，在氯仿溶液中加入催化剂和对氯苯甲醛，并通过振荡加速催化剂和对氯甲醛在氯仿中溶解制成混合溶液；
步骤二，将步骤一制成的混合溶液加入氢氧化钠溶液中混合，并在搅拌下滴加液氨，滴加液氨的时间为2h；
步骤三，液氨滴加结束后，加入碳酸氢铵溶液，在室温下反应8小时；
步骤四，反应结束后，将反应液蒸馏浓缩，并用活性碳脱色过滤，滤液用无机酸调节pH值至6.0，再冷却过滤制得粗产品和母液，所述粗产品再经水、乙醇、***洗涤后烘干制得成品对氯苯甘氨酸；
所述催化剂采用三辛基甲基氯化铵；
所述对氯苯甲醛、三辛基甲基氯化铵、氯仿、氢氧化钠和碳酸氢铵的摩尔比为1.0:0.02:1.5:6.0:0.03；
所述液氨的滴加速度为2滴/秒；
所述无机酸为浓度98％的浓硫酸。
实施例2
本实施例提供对氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，在氯仿溶液中加入催化剂和对氯苯甲醛，并通过振荡加速催化剂和对氯甲醛在氯仿中溶解制成混合溶液；
步骤二，将步骤一制成的混合溶液加入氢氧化钠溶液中混合，并在搅拌下滴加液氨，滴加液氨的时间为4h；
步骤三，液氨滴加结束后，加入碳酸氢铵溶液，在室温下反应6小时；
步骤四，反应结束后，将反应液蒸馏浓缩，并用活性碳脱色过滤，滤液用无机酸调节pH值至6.0，再冷却过滤制得粗产品和母液，所述粗产品再经水、乙醇、***洗涤后烘干制得成品对氯苯甘氨酸；
所述催化剂采用四丁基溴化铵；
所述对氯苯甲醛、四丁基溴化铵、氯仿、氢氧化钠和碳酸氢铵的摩尔比为1.0:0.025:1.8:8.0:0.04；
所述液氨的滴加速度为2滴/秒；
所述无机酸为浓度98％的浓硫酸。
实施例3
本实施例提供对氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，在氯仿溶液中加入催化剂和对氯苯甲醛，并通过振荡加速催化剂和对氯甲醛在氯仿中溶解制成混合溶液；
步骤二，将步骤一制成的混合溶液加入氢氧化钠溶液中混合，并在搅拌下滴加液氨，滴加液氨的时间为4h；
步骤三，液氨滴加结束后，加入碳酸氢铵溶液，在室温下反应8小时；
步骤四，反应结束后，将反应液蒸馏浓缩，并用活性碳脱色过滤，滤液用无机酸调节pH值至6.0，再冷却过滤制得粗产品和母液，所述粗产品再经水、乙醇、***洗涤后烘干制得成品对氯苯甘氨酸；
所述催化剂采用苄基三乙基氯化铵；
所述对氯苯甲醛、苄基三乙基氯化铵、氯仿、氢氧化钠和碳酸氢铵的摩尔比为1.0:0.035:2.0:8.0:0.06；
所述液氨的滴加速度为2滴/秒；
所述无机酸为浓度98％的浓硫酸。
实施例4
本实施例提供对氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，在氯仿溶液中加入催化剂和对氯苯甲醛，并通过振荡加速催化剂和对氯甲醛在氯仿中溶解制成混合溶液；
步骤二，将步骤一制成的混合溶液加入氢氧化钠溶液中混合，并在搅拌下滴加液氨，滴加液氨的时间为6h；
步骤三，液氨滴加结束后，加入碳酸氢铵溶液，在室温下反应5小时；
步骤四，反应结束后，将反应液蒸馏浓缩，并用活性碳脱色过滤，滤液用无机酸调节pH值至6.0，再冷却过滤制得粗产品和母液，所述粗产品再经水、乙醇、***洗涤后烘干制得成品对氯苯甘氨酸；
所述催化剂采用苄基三乙基氯化铵；
所述对氯苯甲醛、苄基三乙基氯化铵、氯仿、氢氧化钠和碳酸氢铵的摩尔比为1.0:0.038:2.5:10.0:0.07；
所述液氨的滴加速度为2滴/秒；
所述无机酸为浓度36％的浓盐酸。
实施例5
本实施例提供对氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，在氯仿溶液中加入催化剂和对氯苯甲醛，并通过振荡加速催化剂和对氯甲醛在氯仿中溶解制成混合溶液；
步骤二，将步骤一制成的混合溶液加入氢氧化钠溶液中混合，并在搅拌下滴加液氨，滴加液氨的时间为6h；
步骤三，液氨滴加结束后，加入碳酸氢铵溶液，在室温下反应5小时；
步骤四，反应结束后，将反应液蒸馏浓缩，并用活性碳脱色过滤，滤液用无机酸调节pH值至6.0，再冷却过滤制得粗产品和母液，所述粗产品再经水、乙醇、***洗涤后烘干制得成品对氯苯甘氨酸；
所述催化剂采用苄基三乙基氯化铵；
所述对氯苯甲醛、苄基三乙基氯化铵、氯仿、氢氧化钠和碳酸氢铵的摩尔比为1.0:0.02:1.5:6.0:0.03；
所述液氨的滴加速度为2滴/秒；
所述无机酸为浓度98％的浓硫酸。
实施例6
本实施例提供对氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，在氯仿溶液中加入催化剂和对氯苯甲醛，并通过振荡加速催化剂和对氯甲醛在氯仿中溶解制成混合溶液；
步骤二，将步骤一制成的混合溶液加入氢氧化钠溶液中混合，并在搅拌下滴加液氨，滴加液氨的时间为2h；
步骤三，液氨滴加结束后，加入碳酸氢铵溶液，在室温下反应10小时；
步骤四，反应结束后，将反应液蒸馏浓缩，并用活性碳脱色过滤，滤液用无机酸调节pH值至6.0，再冷却过滤制得粗产品和母液，所述粗产品再经水、乙醇、***洗涤后烘干制得成品对氯苯甘氨酸；
所述催化剂采用十四烷基三甲基氯化铵；
所述对氯苯甲醛、十四烷基三甲基氯化铵、氯仿、氢氧化钠和碳酸氢铵的摩尔比为1.0:0.03:2.0:8.0:0.05；
所述液氨的滴加速度为2滴/秒；
所述无机酸为浓度36％的浓盐酸。
实施例1-6具有如下的有益效果：
(1)对氯苯甲醛、氯仿、氨水和氢氧化钠组成的反应液为有机相-水相，利用相转移催化剂催化帮助反应物从一相转移到能够发生反应的另一相合成对氯苯甘氨酸，避免了强碱与醛同处一相而造成副反应的增加，在两相中，二氯卡宾在水相中生成，进入有机相与醛反应，可使反应更加专一、稳定，同时水做溶剂，摈弃了无水有机溶剂的要求，使反应更加温和，并且避免了氰化物的毒害和污染；
(2)相转移催化剂的加入，使得加快反应速率，反应物充分接触，反应比较彻底，产品收率高，合成操作简便，降低了温度压力等，对设备要求强度低，操作也较简单，避免使用常规方法所需的危险试剂；
(3)避免了使用毒性大的***物质，合成工艺简单，原料易得，成本投入低；
(4)实现了母液的循环平衡，产品收率稳定，合成过程基本无废水排放，具有良好的工业化应用前景；
(5)其反应简单、设计巧妙、效果显著，成本低，实用性强，适合大范围推广。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (8)

1.对氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，在氯仿溶液中加入催化剂和对氯苯甲醛，并通过振荡加速催化剂和对氯甲醛在氯仿中溶解制成混合溶液；
步骤二，将步骤一制成的混合溶液加入氢氧化钠溶液中混合，并在搅拌下滴加液氨，滴加液氨的时间为2-6h；
步骤三，液氨滴加结束后，加入碳酸氢铵溶液，在室温下反应5-10小时；
步骤四，反应结束后，将反应液蒸馏浓缩，并用活性碳脱色过滤，滤液用无机酸调节pH值至6.0，再冷却过滤制得粗产品和母液，所述粗产品再经水、乙醇、***洗涤后烘干制得成品对氯苯甘氨酸；
所述催化剂采用三辛基甲基氯化铵；
所述对氯苯甲醛、三辛基甲基氯化铵、氯仿、氢氧化钠和碳酸氢铵的摩尔比为1.0:(0.02-0.38):(1.5-2.5):(6.0-10.0):(0.03-0.07)；
所述液氨的滴加速度为2滴/秒；
所述无机酸为浓度98％的浓硫酸或浓度36％的浓盐酸。
2.根据权利要求1所述的对氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述催化剂还可以是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵或季膦盐中的任一一种相转移催化剂。
3.根据权利要求1所述的对氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述母液回收供下次再使用，构成母液循环再利用。
4.根据权利要求1所述的对氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述对氯苯甲醛与三辛基甲基氯化铵的摩尔比为1.0∶0.35。
5.根据权利要求1所述的对氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述对氯苯甲醛与氯仿的摩尔比为1.0∶2.5。
6.根据权利要求1所述的对氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述对氯苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1.0∶6.0。
7.根据权利要求1所述的对氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述对氯苯甲醛与碳酸氢铵的摩尔比为1.0∶0.05。
8.根据权利要求1所述的对氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤三在室温下反应时间为8小时。
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