CN111432661A - 用途是用于减少婴儿和幼儿的伤害感觉的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用途是用于减少婴儿或幼儿的伤害感觉的包含6′‑唾液酸乳糖(6′SL)和乳糖‑N‑四糖(LNT)的组合物。所述组合物尤其可用于减少腹痛，诸如与婴儿绞痛、肠易激惹综合征(IBS)和/或再发性腹痛(RAP)相关的疼痛，并且因此还有助于减少哭闹期并改善婴儿和幼儿的睡眠质量和总体生活质量。

Description

用途是用于减少婴儿和幼儿的伤害感觉的组合物
技术领域
本发明涉及用途是用于减少婴儿或幼儿的伤害感觉的包含6′-唾液酸乳糖(6′-sialyllactose，6′SL)和乳糖-N-四糖(lacto-N-tetraose，LNT)的组合物。所述组合物尤其可用于减少腹痛，诸如与肠不适和/或肠障碍相关的疼痛，并且因此还有助于减少哭闹期并改善婴儿和幼儿的睡眠质量和总体生活质量。
背景技术
婴儿(包括新生儿)经历与成人相同的疼痛，如例如Goksan等人所揭示；fMRI揭示成人和婴儿疼痛之间的神经活动重叠(fMRI reveals neural activity overlap betweenadult and infant pain)；eLife 2015；4：e06356。其他研究甚至表明，婴儿可能比成人和大龄儿童更急剧地感受到疼痛。
婴儿和幼儿可能经历急性疼痛到确立疼痛(其可例如是由可变成慢性的炎症引起的)的各种类型疼痛。在婴儿和幼儿中，如同在成人中，疼痛与反应相关，诸如心率增加、呼吸更快和更浅(这导致更低的氧饱和度)、以及更高的动脉压。已发现由长期或反复暴露于疼痛而引起的此类反应对婴儿和幼儿的发育具有负面影响，并且可导致例如疼痛***的异常发育，诸如痛觉过敏，或者导致应激相关激素的调节受损，诸如皮质醇的产生增加。参见例如Ziraldo，Breanne，“婴儿疼痛管理”(2010)；《高级荣誉论文》；198(Ziraldo，Breanne，″Infant Pain Management″(2010)；Senior Honors Theses；198)，其可从美国弗吉尼亚州的利伯缇大学(Liberty University，Virginia，USA)得到，并且可于提交日期以http：//digitalcommons.liberty.edu/honors/198获得。
婴儿和幼儿尤其暴露于特定来源的疼痛，诸如腹痛。腹痛的原因包括腹部不适和腹部障碍。不适的常见原因的一个示例是例如绞痛。绞痛的起因未被完全理解，但其似乎与肠道对疼痛的超敏反应相关，使得由气体或粪便的正常通过引起的肠道扩张导致绞痛婴儿疼痛，从而导致长时间的哭闹期、睡眠不佳以及婴儿和父母生活质量降低。腹痛也可起因于其他不适原因，诸如粪便模式受损、暴露于新食物、胃气胀和痛性痉挛。还发生障碍，诸如炎性肠病(IBD)、腹泻(例如感染性腹泻)、坏死性小肠结肠炎(NEC)和功能性腹痛障碍。炎性肠病(IBD)是胃肠道的严重慢性和破坏性障碍。其包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。功能性腹痛障碍和胃肠道的非破坏性障碍包括肠易激惹综合征(IBS)、腹型偏头痛和非特指型功能性腹痛(functional abdominal pain-not otherwise specified，FAP-NOS)。此功能性腹痛障碍的进一步详细定义提供于Hyams等人；儿童期功能性胃肠障碍：儿童/青少年；《胃肠病学》150(2016)：1456-1468(Hyams et al.；Childhood FunctionalGastrointestinal Disorders：Child/Adolescent；Gastroenterology 150(2016)：1456-1468)。
因此希望减少婴儿和幼儿的伤害感觉。然而，与疼痛管理药物相关的副作用在婴儿和幼儿中比在成人中甚至可能更成问题。因此，特别感兴趣的是鉴定减少婴儿和幼儿的伤害感觉的非药理学且与婴儿或幼儿的低风险相关的手段。鉴定特别适于人类婴儿和/或幼儿并且能够减少伤害感觉的成分也将是特别有利的。
建议所有婴儿采用母乳喂养。然而，在一些情况下，由于某些医学原因，母乳喂养并不足够或不成功，或者母亲不选择母乳喂养。已针对这些情况研发了婴儿配方食品。还研发了用特殊成分丰富母乳或婴儿配方食品的强化剂。在此类情况下，甚至更优选的是提供通过营养干预来减少婴儿和幼儿的伤害感觉并因此减少疼痛发生率的手段。
现有技术中已经研究了营养成分(诸如人乳低聚糖)对疼痛的效果。US2016/0243139公开了包含一种或多种人乳单糖或低聚糖的合成组合物用于治疗内脏痛的用途。根据本文档的教导内容，可使用多种人乳单糖和低聚糖，优选的是2′-FL、3′FL、DFL、LNnT、3′-SL、6′-SL或LNFP-1，并且最优选的是2′-FL和LNnT或LNT的混合物。
WO2016/139329涉及用途是用于改善婴儿或幼儿的粪便稠度或频率的组合物，此类效果与预防和/或治疗绞痛和/或肠道不适相关。针对该益处，使用了包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖的营养组合物。岩藻糖基化低聚糖和N-乙酰化低聚糖可在广泛列表内进行选择。最优选的岩藻糖基化低聚糖为2-FL，并且最优选的N-乙酰化低聚糖为LNnT。
进一步优化营养组合物对减少所有婴儿和儿童的伤害感觉的效果将是有用的。
婴儿和幼儿的一些特定人群特别需要能够减少疼痛感的组合物。此类婴儿和幼儿为例如早产婴儿、低出生体重婴儿、和/或生长迟缓的婴儿或幼儿。实际上，此类婴儿通常经历不良医学病症，并且需要比足月婴儿和经历正常发育的婴儿显著更频繁的医学干预。遗憾的是，许多此类医学干预对于婴儿或幼儿是痛苦的，因此面临反复且有时急性的疼痛。对于此类婴儿，用能够减少伤害感觉的营养组合物来补充药理学疼痛管理是特别有利的。
为了减少婴儿和幼儿的伤害感觉，显然需要开发合适的方法。
此外，由于这类婴儿或幼儿特别娇弱，因此还需要递送这种健康益处的方式应当是特别适合年幼个体(婴儿和幼儿)的方式，不涉及传统的药物干预的方式。
需要以下列方式向这些婴儿或幼儿递送此类健康有益效果：不引发副作用的方式和/或不仅容易递送还能获得父母或健康护理人员广泛认可的方式。
还需要以保持此类输送价格合理且大多数人可负担的方式递送此类健康益处。
因此，至少部分地由于副作用的相关风险，显然需要开发替代方法，而不是传统的药物干预诸如使用药物止痛剂。
发明内容
本发明人已发现，包含6′-唾液酸乳糖(6′SL)和乳糖-N-四糖(LNT)的组合物可有利地用于减少婴儿或幼儿的伤害感觉。不希望受理论约束，据信这些低聚糖协同作用以通过G蛋白偶联受体35(GPR35)的激活来实现该益处。已发现，6′SL和LNT能够单独触发GPR35受体的激活，并且当组合使用时协同触发此类受体的激活。相比之下，与现有技术所提出的不同，其他人乳低聚糖(诸如3′-唾液酸乳糖(3-SL)、乳糖-N-新四糖(LNnT)、2′-岩藻糖基乳糖(2-FL)和二岩藻糖基乳糖)不激活GPR35受体。
在许多研究中，例如在胃肠道中高度表达的受体GPR35已被鉴定为涉及减少伤害感觉，并且该受体激活已被描述为引起痛觉缺失(参见例如Resta等人；通过GPR35激活调节HCN通道来诱导痛觉缺失的犬尿喹啉酸和扎普司特；《神经药理学》108(2016)，136-143(Resta et al.；Kynurenic acid and zaprinast induce analgesia by modulating HCNchannels through GPR35 activation；Neuropharmacology 108(2016)，136-143)；Cosi等人；G-蛋白偶联受体35(GPR35)激活和炎性疼痛：对犬尿喹啉酸和扎普司特的抗伤害性效果的研究，《神经药理学》60(2011)，1227-1231(Cosi et al.；G-protein coupled receptor35(GPR35)activation and inflammatory pain：Studies on the antinociceptiveeffect of kynurenic acid and zaprinast，Neuropharmacology 60(2011)，1227-1231)；以及Zhao等人；扑酸靶向孤儿受体GPR35：胞外信号调节激酶和具有抗伤害性活性的β-抑制蛋白2的有效激活剂；《(分子药理学》78(2010)：560-568(Zhao et al.；Targetting of theOrphan Receptor GPR35 by Pamoic Acid：A Potent Activator of ExtracellularSignal-Regulated Kinase and β-Arrestin2 with Antinociceptive Activity；MolPharmacol 78(2010)：560-568))。基于此类研究，已认为能够激活GPR35受体的化合物作为止痛药物应用，并且已建议筛选GPR35激活剂作为用于鉴定新止痛药物的方法。因此，由6′SL和由LNT激活GPR35受体为使用包含此类人乳低聚糖以有益于减少伤害感觉的组合物提供了极大的基础。当组合使用时，6′SL和LNT对GPR35的协同激活剂效果也为此类人乳低聚糖的优化伤害性效果提供了极大的基础。
因此，本发明因而提供了用途是用于减少婴儿或幼儿的伤害感觉的方法中的包含6′-唾液酸乳糖(6′SL)和乳糖-N-四糖(LNT)的营养组合物。
本发明还提供了用途是用于减少儿童的伤害感觉的方法中的包含6′-唾液酸乳糖(6′SL)和乳糖-N-四糖(LNT)的成长乳。
本发明的营养组合物、相应地成长乳在婴儿或幼儿、相应地儿童中特别有利于用于以下方法中
-减少腹痛；
-减少与胃肠不适和/或胃肠障碍相关的疼痛；
-减少哭闹期；
-改善睡眠质量；并且
-改善生活质量。
本发明还涉及如下用途：包含6′-唾液酸乳糖(6′SL)和乳糖-N-四糖(LNT)的营养组合物在婴儿或幼儿中于以下方法中的用途
-减少哭闹期；
-改善睡眠质量；并且
-改善生活质量；并且
包含6′-唾液酸乳糖(6′SL)和乳糖-N-四糖(LNT)的成长乳形式的营养组合物在儿童中于以下方法中的用途
-减少哭闹期；
-改善睡眠质量；并且
-改善生活质量。
附图说明
图1：实施例2的基于细胞的测定中GPR35对LNT的体外响应。EC50值为4.5mM。
图2：实施例2的基于细胞的测定中GPR35对6′SL的体外响应。EC50值为6.5mM。
图3：实施例2的基于细胞的测定中GPR35对由6′SL和LNT的混合物组成的HMO混合物的体外响应。EC50值为2.2mM。
图4：用神经氨酸苷酶处理(6′SL)或者用β-半乳糖苷酶处理(LNT)之前和之后6′SL(A)和LNT(B)的HPAEC/PAD分析，其示出了两种HMO的完全消化。
图5：实施例2的基于细胞的测定中GPR35对由6′SL和LNT的混合物组成的HMO混合物的体外响应(以水平线散列的柱条)相较于经消化的6′SL和LNT的混合物的体外响应(以垂直线散列的柱条)。该图示出了当6′SL和LNT被消化时，活性为受体激活丧失。
图6：根据以下小鼠中结肠直肠扩张测量的收缩幅度：未致敏小鼠(AIN93；点)、致敏小鼠(was：AIN93；方形)、以及已施用6′SL和LNT的致敏小鼠(was：LNT+6′SL；菱形)。
具体实施方式
如本文所用，下列术语具有下列含义。
术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童。表述“幼儿”是指年龄介于一岁与小于三岁之间的儿童，也称为学步儿童。表述“儿童”是指介于三岁与七岁之间的年龄。
“剖腹产出生的婴儿或幼儿”是指通过剖腹产术分娩的婴儿或幼儿。这意味着婴儿或幼儿不是经***分娩的。
“***娩出婴儿或幼儿”是指经***分娩而不是通过剖腹产术分娩的婴儿或幼儿。
“早产儿”是指不足月出生的婴儿或幼儿。通常，其是指在妊娠满37周之前出生的婴儿或幼儿。
“低出生体重婴儿”是指由于早产或胎儿生长受限，体重低于2500g(5.5磅)的新生儿。因此其涵盖：
-出生时体重为1500g至2500g的婴儿或幼儿(通常称为“低出生体重”或LBW)
-出生时体重为1000g至1500g的婴儿或幼儿(称为“极低出生体重”或VLBW)
-出生时体重不足1000g的婴儿或幼儿(称为“超低出生体重”或ELBW)。
“小于胎龄(SGA)出生的婴儿”是指出生体重低于相同胎龄婴儿的第10个百分位数的婴儿。
表述“营养组合物”是指供给个体养分的组合物。这种营养组合物通常为口服或静脉内施用，并且其通常包括脂质或脂肪源以及蛋白质源。
在一个具体实施方案中，本发明的组合物是低变应原营养组合物。表述“低变应原营养组合物”是指不大可能引起过敏反应的营养组合物。
在一个具体实施方案中，本发明的组合物是“合成的营养组合物”。表述“合成的营养组合物”是指通过化学和/或生物方法所获得的混合物，该混合物的化学性质可能与哺乳动物乳汁中天然存在的混合物相同(也就是说，合成的组合物不是母乳)。
如本文所用，表述“婴儿配方食品”是指旨在专用于供给在生命的头几个月期间的婴儿营养，而且本身满足这类人的多种营养需求的食料(符合欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC 2006/141/EC号指令中第2(c)条的规定)。也是指旨在用于婴儿的营养组合物，并且如在食品法典委员会(法典STAN72-1981)和婴儿特殊品(包括针对特殊医学目的的食物)中所定义。表述“婴儿配方食品”既涵盖“1段婴儿配方食品”，也涵盖“2段婴儿配方食品(follow-up formula)”或“较大婴儿配方食品(follow-on formula)”。
“2段婴儿配方食品”或“较大婴儿配方食品”从第6个月开始给予。婴儿配方食品构成了这类人逐渐多样化饮食中的主要液体元素。
表述“婴孩食物”是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿或幼儿营养的食料。
表述“婴儿谷物组合物”是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿或幼儿营养的食料。
表述“成长乳”(或GUM)是指通常添加有维生素和矿物质的乳基饮品，其旨在用于幼儿或儿童。
术语“强化剂”是指适于与母乳或婴儿配方食品混合的液体或固体营养组合物。
表述“离乳期”是指在婴儿或幼儿的饮食中逐步用其它食物替代母乳期间的时期。
表述“天龄/周龄/月龄/年龄”和“出生天数/周数/月数/年数”可互换使用。
表述“减少伤害感觉”涵盖以下中的一者或多者：
-减少腹痛；
-减少与胃肠不适和/或胃肠障碍相关的疼痛；
-减少哭闹期；
-改善睡眠质量；并且
-改善生活质量。
“母乳”应理解为母亲的乳汁或初乳。
“低聚糖”为含有少量(通常三份至十份)普通糖(单糖)的糖类聚合物。
术语“HMO”是指人乳低聚糖。这些碳水化合物高度耐受酶促水解，这表明其表现的重要功能可能不与其热值直接相关。本领域已特别指出，这些碳水化合物在婴儿和幼儿的早期发育(诸如，免疫***的成熟)过程中发挥关键作用。在人乳中发现了许多不同种类的HMO。每种单独的低聚糖都基于葡萄糖、半乳糖、唾液酸(N-乙酰神经氨酸)、岩藻糖和/或N-乙酰基葡糖胺与这些分子间各式各样的键的组合，因此人乳含有大量种类各不相同的低聚糖，迄今已鉴定出逾130种此类结构。几乎所有低聚糖的还原端都有乳糖分子，且非还原端的末端位置都由唾液酸和/或岩藻糖(如果有的话)占据。HMO可以呈酸性(例如，含带电唾液酸的低聚糖)或呈中性(例如，岩藻糖基化低聚糖)。
“岩藻糖基化低聚糖”是具有岩藻糖残基的低聚糖。这种低聚糖呈中性。一些示例为2-FL(2′-岩藻糖基乳糖)、3-FL(3-岩藻糖基乳糖)、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻五糖(例如，乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-岩藻五糖II、乳糖-N-岩藻五糖III、乳糖-N-岩藻五糖V)、乳糖-N-岩藻六糖、乳糖-N-二岩藻六糖I、岩藻糖基乳糖-N-六糖、岩藻糖基乳糖-N-新六糖、二岩藻糖基乳糖-N-六糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新六糖II以及这些物质的任意组合。尽管不希望受理论约束，但据信，岩藻糖基化低聚糖的岩藻糖基表位可在粘膜表面处充当“诱饵(decoy)”。该表位可利用竞争效应来防止并/或限制致感染的病原体(病毒或细菌来源)或病原体所分泌物质(如毒素)发挥作用，尤其是避免病原体或病原体所分泌物质与天然配体结合，并且不希望受理论约束，但据信这将因此降低感染/炎症风险，特别是LRT/耳部感染和/或炎症风险。另外，岩藻糖基化低聚糖被认为可促进特定共生微生物的生长和代谢活动，从而降低炎症反应并形成不利于病原体的环境，因此产生定植抗力。
表述“包含2′-岩藻糖基表位的岩藻糖基化低聚糖”和“2-岩藻糖基化低聚糖”涵盖了具有一定同源形式的岩藻糖基化低聚糖，这些同源形式的岩藻糖基化低聚糖都含有2’-岩藻糖基表位，因而可推测它们具有一定同源功能。不希望受理论约束，但据信，这些岩藻糖基化低聚糖的2’-岩藻糖基表位特别针对与LRT和/或耳部感染相关的病原体(或病原体所分泌物质)。
表述“N-乙酰化低聚糖”涵盖“N-乙酰基-乳糖胺”和“含N-乙酰基-乳糖胺的低聚糖”两者。这种低聚糖是具有N-乙酰基-乳糖胺残基的中性低聚糖。合适的示例为LNT(乳糖-N-四糖)、对-乳糖-N-新六糖(对-LNnH)、LNnT(乳糖-N-新四糖)以及它们的任意组合。其他示例为乳糖-N-六糖、乳糖-N-新六糖、对-乳糖-N-六糖、对-乳糖-N-新六糖、乳糖-N-八糖、乳糖-N-新八糖、异-乳糖-N-八糖、对-乳糖-N-八糖和乳糖-N-十糖。
表述“至少一种岩藻糖基化低聚糖”和“至少一种N-乙酰化低聚糖”是指“至少一种类型的岩藻糖基化低聚糖”和“至少一种类型的N-乙酰化低聚糖”。
“HMO前体”是干涉制造HMO的关键化合物，诸如唾液酸和/或岩藻糖。
“唾液酸化低聚糖”是含带电唾液酸的低聚糖，即具有唾液酸残基的低聚糖。这种低聚糖呈酸性。一些示例为3-SL(3′唾液酸乳糖)和6′SL(6′唾液酸乳糖)。
本发明的营养组合物可为固体形式(例如，粉末)或液体形式。各种成分(例如低聚糖)的量在组合物为固体形式(例如粉末)时可按照基于干重计的g/100g组合物来表示，或者在组合物是指液体形式时表示为g/L组合物的浓度(后者还涵盖可由粉末在液体(诸如乳、水...)中重构之后获得的液体组合物，例如重构的婴儿配方食品或较大婴儿配方食品/2段婴儿配方食品或成长乳或婴儿谷物产品或任何其他被设计用于为婴儿提供营养的配制物)。
术语“益生元”是指通过选择地刺激健康细菌(诸如，人类结肠中的双歧杆菌)的生长和/或其活性，而对宿主产生有利作用的非消化性碳水化合物(Gibson GR，RoberfroidMB.Dietary modulation of the human colonic microbiota：introducing the conceptof prebiotics.J Nutr.1995：125：1401-12)。
术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。(Salminen S，Ouwehand A.Benno Y.等人，“Probiotics：how shouldthey be defined”Trends Food Sci.Technol.1999：10107-10)。微生物细胞一般为细菌或酵母。
术语“cfu”应理解为菌落形成单位。
除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。
另外，在本发明的上下文中，术语“包含”或“包括”不排除其它可能的要素。本发明的组合物(包括本文所述的多个实施方案)可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的本发明的基本要素和必要限制，以及本文所述的或视需求而定的任何另外的或任选的成分、组分或限制。
不能将本说明书中对现有技术文献中的任何参考视为承认此类现有技术为众所周知的技术或形成本领域普遍常识的一部分。
现在开始更详细描述本发明。应当注意，本申请中描述的各个方面、特征、实施例和实施方案可以相容和/或可以组合在一起。
因此，本发明的第一个目的在于用途是用于减少婴儿或幼儿的伤害感觉的包含6′-唾液酸乳糖(6′SL)和乳糖-N-四糖(LNT)的营养组合物。
本发明的第二个目的在于用途是用于减少儿童的伤害感觉的包含6′-唾液酸乳糖(6′SL)和乳糖-N-四糖(LNT)的成长乳。
为了实现这些益处，本发明的营养组合物、相应地成长乳优选用于以下方法中
-减少个体的腹痛；
-减少与胃肠不适和胃肠障碍相关的疼痛，其中胃肠不适是优选地由绞痛、胃气胀和/或痛性痉挛引起的，并且其中胃肠障碍优选地选自炎性肠病(IBD)、腹泻例如感染性腹泻、坏死性小肠结肠炎(NEC)和功能性腹痛障碍，此功能性腹痛障碍优选地选自肠易激惹综合征(IBS)、腹型偏头痛和非特指型功能性腹痛(FAP-NOS)；
-减少个体的哭闹期，优选减少经历疼痛的个体的哭闹期，优选减少经历腹痛的个体的哭闹期，最优选减少经历诸如上文所定义的胃肠不适和/或胃肠障碍相关的疼痛的个体的哭闹期；
-改善个体的睡眠质量，优选改善经历疼痛的个体的睡眠质量，更优选改善经历腹痛的个体的睡眠质量，最优选改善经历诸如上文所定义的胃肠不适和/或胃肠障碍相关的疼痛的个体的睡眠质量；并且
-改善个体的生活质量，优选改善经历疼痛的个体的生活质量，更优选改善经历腹痛的个体的生活质量，最优选改善经历诸如上文所定义的胃肠不适和/或胃肠障碍相关的疼痛的个体的生活质量。
其中所述个体是婴儿或幼儿、相应地儿童。
出于本发明的目的，通过减少疼痛感来实现疼痛减少。本发明的组合物影响伤害感觉机制，因此无论此类疼痛的来源如何，该组合物均能够减少疼痛感。因此，其有效地减少例如由医学或外科行为的表现或由一些损伤、疾病、障碍和/或不适引起的疼痛感。减少疼痛感的机制不同于可通过治疗引起疼痛的损伤、疾病、障碍或不适而实现的疼痛减少。因此，本发明的组合物不旨于治疗引起疼痛的损伤、疾病、障碍或不适，而是仅用于缓解个体的疼痛感。
在本发明的一个特别有利的实施方案中，6′SL和LNT以一些特定量存在于营养组合物或成长乳中。
在本发明的一个优选实施方案中，LNT以0.005-3g/L组合物的量存在于营养组合物或成长乳中。在一些实施方案中，LNT的量可为0.01-1.5g/L组合物，诸如0.04-1.2g/L或0.05-1g/L或0.09-0.8g/L组合物。在一个具体实施方案中，LNT的量为0.5g/L组合物。在另一个具体实施方案中，LNT的量为0.1g/L组合物。
LNT可以基于干重计0.004-2.3g/100g组合物的量存在于营养组合物或成长乳中，LNT可以0.008-1.2g/100g组合物诸如0.03-0.9g/100g或0.04-0.8g/100g或0.07-0.6g/100g组合物的量存在。在一个具体实施方案中，LNT以0.38g/100g组合物的量存在。在另一个具体实施方案中，LNT以0.08g/100g组合物的量存在。
LNT可采用酶转移法，即使用糖基转移酶将供体部分的糖单元转移到受体部分来化学合成，如例如美国专利号5,288,637和WO 96/10086中所述。
在本发明的另一个优选实施方案中，营养组合物或成长乳可包含0.005-5g/L、或0.008-2.5g/L、或0.01-1g/L、或0.03-0.7g/L，例如0.04g/L或0.5g/L的6′SL。
根据本发明的营养组合物或成长乳可包含基于干重计每100g组合物0.004-3.8g的6′SL，例如基于干重计每100g组合物0.006-1.9g或0.008-0.8g或0.023-0.5g或0.031-0.4g，例如基于干重计每100g组合物0.18g或0.04g的6′SL。
可通过色谱技术或过滤技术从天然来源(诸如动物乳)中分离出6′SL。另选地，其也可使用特定唾液酸转移酶或唾液酸酶、神经氨酸苷酶，通过生物技术手段，通过基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术、通过化学合成或通过微生物发酵技术来产生。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可经工程化以产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。6′SL的形成可由起始于任意聚合度(DP)的受体底物(从DP＝1开始)引发。另选地，6′SL可通过由乳糖和游离N′-乙酰神经氨酸(唾液酸)的化学合成来产生。
在一个具体方面，根据本发明的营养组合物或成长乳中包含的6′SL和LNT通常以6′SL：LNT为3∶1至1∶3诸如2∶1至1∶2或2∶1至1∶1的比率存在。在一个特别有利的实施方案中，该比率为2∶1或约2.1，优选地该比率为1∶1或约1∶1。
在本发明的一个具体方面，营养组合物或成长乳包含6′SL和LNT，其中：
-6′SL的量为0.005-5g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.004-3.8g/100g组合物；和/或
-LNT的量为0.005-3g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.004-2.3g/100g组合物。
在本发明的一个具体方面，营养组合物或成长乳包含6′SL和LNT，其中：
-6′SL的量为0.008-2.5g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.006-1.9g/100g组合物；和/或
-LNT的量为0.01-1.5g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.008-1.2g/100g组合物。
在另一个具体实施方案中，本发明的营养组合物或成长乳包含6′SL和LNT，其中：
-6′SL的量为0.01-1g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.008-0.8g/100g组合物；和/或
-LNT的量为0.04-1.2g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.03-0.9g/100g组合物。
在另一个具体实施方案中，本发明的营养组合物或成长乳包含6′SL和LNT，其中：
-6′SL的量为0.03-0.7g/L组合物，和/或其总量为基于干重计0.023-0.5g/100g组合物；和/或
-LNT的量为0.05-1g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.04-0.8g/100g组合物。
在另一个具体实施方案中，本发明的营养组合物或成长乳包含6′SL和LNT，其中：
-6′SL的量为0.04-0.5g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.031-0.4g/100g组合物；和/或
-LNT的量为0.09-0.8g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.07-0.6g/100g组合物。
在一个具体实施方案中，根据本发明的营养组合物或成长乳包含6′SL和LNT，其中：
-6′SL的量为0.24或0.05g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.18或0.04g/100g组合物；和/或
-LNT的量为0.5g/L或0.1g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.38g/100g组合物或0.08g/100g组合物。
在一个具体实施方案中，6′SL以如下量提供于本发明的营养组合物或成长乳中：该量将向消耗其总日剂量为0.003g至6.5g，优选每天0.005-3.3g或0.006-1.3g或0.02-0.9g例如0.024-0.7g的婴儿或幼儿、相应地儿童提供营养组合物或成长乳的正常消耗。
在一个具体实施方案中，LNT以如下量提供于本发明的营养组合物或成长乳中：该量将向消耗其总日剂量为0.003-3.9g，优选每天0.006-2g或0.02-1.6g或0.03-1.3g例如0.05-1g的婴儿或幼儿、相应地儿童提供营养组合物或成长乳的正常消耗。
在本发明的具体实施方案中，本发明的营养组合物、相应地成长乳可包含另外的人乳低聚糖。即使当此类人乳低聚糖不能有效激活GPR35受体时，也可添加这些人乳低聚糖以提供其他健康益处。
因此，在一个具体实施方案中，营养组合物或成长乳还包含至少一种岩藻糖基化低聚糖。可存在一种或若干种类型的岩藻糖基化低聚糖。岩藻糖基化低聚糖实际上可选自包括下列物质的列表：2′-岩藻糖基乳糖、3’-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻戊糖(诸如，乳糖-N-岩藻戊糖I、乳糖-N-岩藻戊糖II、乳糖-N-岩藻戊糖III、乳糖-N-岩藻戊糖V)、乳糖-N-岩藻己糖、乳糖-N-二岩藻己糖I、岩藻糖基乳糖-N-己糖、岩藻糖基乳糖-N-新己糖(诸如，岩藻糖基乳糖-N-新己糖I、岩藻糖基乳糖-N-新己糖II)、二岩藻糖基乳糖-N-己糖I、二岩藻糖基-乳糖-N-新己糖、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖II、岩藻糖基-对-乳糖-N-己糖、三岩藻基-对-乳糖-N-己糖I以及它们的任意组合。
在一些具体实施方案中，岩藻糖基化低聚糖包含2′-岩藻糖基表位。该岩藻糖基化低聚糖可选自包括下列物质的列表：2’-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻五糖、乳糖-N-岩藻六糖、乳糖-N-二岩藻六糖、岩藻糖基乳糖-N-六糖、岩藻糖基乳糖-N-新六糖、二岩藻糖基乳糖-N-六糖、二岩藻糖基-乳糖-N-新六糖、二岩藻糖基乳糖-N-新六糖、岩藻糖基-对-乳糖-N-六糖以及它们的任意组合。
在一个具体实施方案中，根据本发明的营养组合物、相应地成长乳包含2′-岩藻糖基乳糖(或2FL、或2′FL、或2-FL或2′-FL)。在一个具体实施方案中，不存在除2′-岩藻糖基乳糖以外的其他类型的岩藻糖基化低聚糖，即，本发明的营养组合物或成长乳仅包含2′-岩藻糖基乳糖作为岩藻糖基化低聚糖。
可通过色谱技术或过滤技术从天然源诸如动物乳来分离岩藻糖基化低聚糖。或者，也可使用特殊的岩藻糖基转移酶和/或岩藻糖苷酶，通过生物技术手段，通过使用基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术或微生物发酵技术，来制备岩藻糖基化低聚糖。在后一者情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可被工程改造成能够产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物和/或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(DP)的受体底物开始形成岩藻糖基化低聚糖，从DP＝1开始。另选地，可以通过由乳糖和游离岩藻糖化学合成来制备岩藻糖基化低聚糖。岩藻糖基化低聚糖也可从例如日本协和发酵工业株式会社(Kyowa，Hakko，Kogyo)购得。
在本发明的另一个具体方面，除LNT之外，营养组合物或成长乳还可包含至少一种N-乙酰化低聚糖。可存在一种或若干种类型的N-乙酰化低聚糖。在一些具体实施方案中，N-乙酰化低聚糖为乳糖-N-新四糖(LNnT)、对-乳糖-N-新己糖(对-LNnH)或它们的任意组合。在一些具体实施方案中，N-乙酰化低聚糖为LNnT。在存在LNnT的一些具体实施方案中，营养组合物或成长乳可以LNT：LNnT介于5∶1与1∶2之间、或2∶1至1∶1、或2∶1.2至2∶1.6的比率包含LNT和LNnT。
N-乙酰化低聚糖可采用酶转移法，即使用糖基转移酶将供体部分的糖单元转移到受体部分来化学合成，如例如美国专利号5,288,637和WO96/10086所述。另选地，LNnT可以通过将游离的或与低聚糖(例如，乳果糖)结合的酮己糖(例如，果糖)化学转化成N-乙酰己糖胺或包含N-乙酰己糖胺的低聚糖来制备，如Wrodnigg，T.M.；Stutz，A.E.(1999、)《德国应用化学》38：827-828(Wrodnigg，T.M.；Stutz，A.E.(1999、)Angew.Chem.Int.Ed.38：827-828)中所描述的。然后可将用这种方式制得的N-乙酰基-乳糖胺转移到作为受体部分的乳糖。
在本发明的特别有利的实施方案中，营养组合物或成长乳包含2′-岩藻糖基乳糖(2FL、)和/或乳糖-N-新四糖(LNnT)。
在一个具体实施方案中，除6′SL之外，根据本发明的营养组合物或成长乳还可包含其他唾液酸化低聚糖，诸如3′-唾液酸乳糖(3-SL)。
可通过色谱技术或过滤技术从天然源诸如动物乳分离唾液酸化低聚糖。另选地，也可使用特定唾液酸转移酶或唾液酸酶、神经氨酸苷酶，通过生物技术手段，通过基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术、通过化学合成或通过微生物发酵技术，来制备唾液酸化低聚糖。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可经工程化以产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(DP)的受体底物开始形成唾液酸低聚糖，从DP＝1开始。另选地，可通过由乳糖和游离N′-乙酰神经氨酸(唾液酸)的化学合成来产生唾液酸乳糖。唾液酸乳糖也可从例如日本的Kyowa Hakko Kogyo商购获得。
根据本发明的营养组合物或成长乳还可包含其他类型的低聚糖(即，除上文所提及的人乳低聚糖之外)和/或至少其纤维和/或至少其前体。其他低聚糖和/或其纤维和/或前体可选自低聚半乳糖(GOS)、低聚果糖(FOS)、菊粉、低聚木糖(XOS、)、聚右旋糖以及它们的任意组合。它们的量可介于组合物的0重量％和10重量％之间。在一个具体实施方案中，营养组合物或成长乳还可包含至少一种BMO(牛乳低聚糖)。
可用于制备根据本发明的营养组合物或成长乳的合适商用产品包括FOS与菊粉的组合，诸如由BENEO公司以商标Orafti出售的产品，或者由泰莱公司(Tate&Lyle)以商标
Figure BDA0002522082370000151
出售的聚右旋糖。
根据本发明的营养组合物或成长乳还可任选地包含至少一种低聚糖前体。可存在一种或若干种低聚糖前体。例如，人乳低聚糖的前体为唾液酸、岩藻糖或者它们的混合物。在一些具体实施方案中，该组合物包含唾液酸。
在具体示例中，营养组合物或成长乳包含0至3g/L的低聚糖前体，或0至2g/L、或0至1g/L、或0至0.7g/L、或0至0.5g/L、或0至0.3g/L、或0至0.2g/L的低聚糖前体。以干重计，根据本发明的组合物可包含0g至2.1g一种或多种低聚糖前体/100g组合物，例如0g至1.5g、或0g至0.8g、或0g至0.15g一种或多种低聚糖前体/100g组合物。
本发明的营养组合物或成长乳还可包含至少一种益生菌(或益生菌菌株)，诸如益生细菌菌株。
最常用的益生微生物主要是以下属的大部分细菌和酵母：乳酸杆菌属菌种(Lactobacillus spp.)、链球菌属菌种(Streptococcus spp.)、肠球菌属菌种(Enterococcus spp.)、双歧杆菌属菌种(Bifidobacterium spp.)和酵母属菌种(Saccharomyces spp.)。
在一些具体实施方案中，益生菌为益生细菌菌株。在一些具体实施方案中，其特别地为双歧杆菌(Bifidobacteria)和/或乳酸杆菌(Lactobacilli)。
合适的益生菌细菌菌株包括得自芬兰瓦利奥公司(Valio Oy，Finland)的商标为LGG的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)ATCC 53103、鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)CNCM I-2116、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)CNCM I-1225、新西兰BLIS科技有限公司(BLIS TechnologiesLimited，New Zealand)以商品名KI2销售的唾液链球菌(Streptococcus salivarius)DSM13084、丹麦克里斯蒂安汉森公司(Christian Hansen company，Denmark)以商标Bb 12特别销售的乳酸双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)CNCM 1-3446、日本森永乳业株式会社(Morinaga Milk Industry Co.Ltd.，Japan)以商标BB536销售的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)ATCC BAA-999、丹尼斯克公司(Danisco)以商标Bb-03销售的短双岐杆菌(Bifidobacterium breve)、森永(Morinaga)以商标M-16V销售的短双岐杆菌、宝洁公司(Procter&GambIe Co.)以商标Bifantis销售的婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)，以及加拿大Rosell生物研究所(Institut Rosell-Lallemand)以商标R0070销售的短双岐杆菌。
根据本发明的营养组合物或成长乳基于干重计每g组合物可包含10e3至10e12cfu的益生菌菌株，更优选介于10e7与10e12cfu之间诸如介于10e8与10e10cfu之间的益生菌菌株。
在一个实施方案中，益生菌是活的。在另一个实施方案中，益生菌是非复制的或失活的。在一些其它实施方案中，可同时存在活的益生菌和失活的益生菌。还可添加益生菌组分和代谢物。
根据本发明的营养组合物可为例如婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品或2段婴儿配方食品、成长乳、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂(诸如人乳强化剂)或补充剂。在一些具体实施方案中，本发明的组合物为旨在针对前4月龄或6月龄的婴儿配方食品、强化剂或补充剂。在一个优选的实施方案中，本发明的营养组合物是婴儿配方食品。
在一些其他实施方案中，本发明的营养组合物是强化剂。强化剂可为母乳强化剂(例如，人乳强化剂)或配方食品强化剂(诸如婴儿配方食品强化剂或较大婴儿配方食品强化剂/2段婴儿配方食品强化剂)。
当营养组合物是补充剂时，其可以单位剂量的形式提供。在此类情况下，特别有用的是，根据施用给婴儿或幼儿的日剂量来定义N-乙酰化低聚糖和任选地其他低聚糖的量，诸如上文所述。
本发明的营养组合物可为固体(例如粉末)、液体或凝胶形式。在一个具体实施方案中，营养组合物为以1∶3至3∶1的比率包含6′SL和LNT的补充剂，其中补充剂为粉末形式并且以小袋提供，优选地小袋具有1g至10g的6′SL和LNT的混合物/小袋，或者以糖浆形式提供，优选地糖浆具有5g至75g/100mL(5％至75％(w/v))的总固体浓度。当补充剂为粉末形式时，其可包含载体。然而，优选的是，补充剂不含载体。当补充剂为糖浆形式时，HMO优选地溶解或悬浮于用柠檬酸盐酸化的水中。
根据本发明的营养组合物或成长乳通常包含蛋白质源。蛋白质的量可为1.6g至3g/100kcal。在一些实施方案中，特别是当组合物旨在用于早产婴儿时，蛋白质的量可介于2.4g/100kcal和4g/100kcal之间或超过3.6g/100kcal。在一些其他的实施方案中，蛋白质的量可低于2.0g/100kcal，例如介于1.8g/100kcal至2g/100kcal之间，或者量低于1.8g/100kcal。
只要满足必需氨基酸含量的最低要求并确保令人满意的生长，蛋白质的类型被认为对本发明无关紧要。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及其混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白质而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或其混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。
在一些有利的实施方案中，蛋白质源以乳清为主(即超过50％的蛋白质来自乳清蛋白质，诸如60％或70％)。
该蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。所谓的术语“完整的”是指蛋白质的主要部分是完整的，即分子结构未发生改变，例如至少80％的蛋白质未发生改变，诸如至少85％的蛋白质未发生改变，优选至少90％的蛋白质未发生改变，甚至更优选至少95％的蛋白质未发生改变，诸如至少98％的蛋白质未发生改变。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质未发生改变。
术语“水解的”是指在本发明的上下文中，蛋白质已被水解或分解成其组成氨基酸。该蛋白质可以是完全水解或部分水解的。例如，对于被认为处于发生牛乳变应性风险的婴儿或幼儿而言，提供部分水解的蛋白质(水解程度介于2％和20％之间)可能是可取的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白质水解产物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程期间经受少得多的赖氨酸封闭(lysine blockage)。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸减少至小于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地改善蛋白质源的营养质量。
在本发明的一个实施方案中，至少70％的蛋白质被水解，优选至少80％的蛋白质被水解，诸如至少85％的蛋白质被水解，甚至更优选至少90％的蛋白质被水解，诸如至少95％的蛋白质被水解，特别地至少98％的蛋白质被水解。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质被水解。
在一个具体实施方案中，营养组合物的蛋白质是水解的、完全水解的或部分水解的。蛋白质的水解程度(DH)可为介于8和40之间、或介于20和60之间、或介于20和80之间，或超过10、20、40、60、80或90。
另选地，蛋白质组分可替换为例如针对早产或低出生体重婴儿的混合物或合成氨基酸。
在一个具体实施方案中，根据本发明的营养组合物或成长乳是低变应原组合物。在另一个具体实施方案中，根据本发明的组合物是低变应原营养组合物或成长乳。
根据本发明的营养组合物或成长乳通常包含碳水化合物源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别优选的。在这种情况下，可使用通常存在于婴儿配方食品中的任何碳水化合物源，诸如乳糖、蔗糖(sucrose)、糖精(saccharose)、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的混合物，但是优选的碳水化合物源之一是乳糖。
根据本发明的营养组合物或成长乳通常包含脂质源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下为特别相关的。在这种情况下，脂质源可为适合用于婴儿配方食品的任何脂质或脂肪。一些合适的脂肪源包括棕榈油、结构化甘油三酯油、高油酸葵花油和高油酸红花油、中链甘油三酯油。也可添加必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，以及少量含有大量预先形成的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，诸如鱼油或微生物油。脂肪源中n-6脂肪酸与n-3脂肪酸的比率可为约5∶1至约15∶1；例如约8∶1至约10∶1。
本发明的营养组合物或成长乳还可包含被认为是日常饮食所必需且处于营养显著量的所有维生素和矿物质。已确定某些维生素和矿物质的最低需求。矿物质、维生素和任选地存在于本发明组合物中的其他营养物质的示例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常呈盐形式添加。特定矿物质和其它维生素的存在和量将根据目标群体而有所不同。
如有必要，本发明的营养组合物或成长乳可包含乳化剂和稳定剂，诸如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。
本发明的营养组合物或成长乳还可包含可具有有益效果的其他物质，诸如乳铁蛋白、核苷酸、核苷等。
本发明的营养组合物或成长乳还可包含类胡萝卜素。在本发明的一些具体实施方案中，本发明的营养组合物不包含任何类胡萝卜素。
根据本发明的营养组合物或成长乳可以任何合适的方式制备。现将以举例的方式描述组合物。
例如，可通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源以适当的比例共混在一起来制备配方食品诸如婴儿配方食品。如果使用，则乳化剂可在此时加入。可在此时添加维生素和矿物质，但其通常在稍后添加以避免热降解。在共混之前，可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解于脂肪源中。然后可混入水(优选经受反渗透的水)，以形成液体混合物。水温适宜地在约50℃至约80℃的范围内以有助于分散成分。可使用可商购获得的液化剂来形成液体混合物。尤其是如果最终产物是液体形式，则可在此阶段加入岩藻糖基化低聚糖和N-乙酰化低聚糖。如果最终产物为粉末，可根据需要同样在此阶段添加这些成分。
然后，例如以两个阶段对液体混合物进行均质化。
然后，可对液体混合物进行热处理以减少细菌载量，例如通过将液体混合物快速加热至约80℃至约150℃的范围内的温度持续介于约5秒和约5分钟之间的持续时间。这可通过蒸汽注入、高压灭菌器或热交换器(例如，板式热交换器)来进行。
然后，例如通过急速冷却将液体混合物冷却至约60℃至约85℃。然后再次例如分两个阶段对液体混合物进行均质化，其中第一阶段的压力为约10MPa至约30MPa，并且第二阶段的压力为约2MPa至约10MPa。然后可将均质化的混合物进一步冷却以添加任何热敏组分，诸如维生素和矿物质。此时便利地调节均质化的混合物的pH和固体含量。
如果最终产物将为粉末，则将该均质化的混合物转移至合适的干燥装置，诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器且将其转化为粉末。该粉末的水分含量应小于约5重量％。还可以或作为替代在此阶段加入岩藻糖基化低聚糖和N-乙酰化低聚糖，方法是通过将其与益生菌菌株(如果使用)干混，或通过以晶体的糖浆形式与益生菌菌株共混，然后对混合物进行喷雾干燥或冷冻干燥。
如果优选液体组合物，可对该均质化的混合物进行灭菌，然后在无菌条件下将其填充至合适的容器中或者先将其填充至容器中并且然后进行蒸馏。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可为补充剂。补充剂可以是例如片剂、胶囊、锭剂或液体的形式。补充剂可还含有保护性亲水胶体(诸如胶类、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂和凝胶形成剂。补充剂可还含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、***树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。
另外，补充剂可含有适用于口服或非肠道施用的有机或无机载体材料，以及维生素、矿物质痕量元素和根据政府机构(诸如USRDA)推荐的其它微量营养素。
根据本发明的营养组合物用于婴儿或幼儿。婴儿或幼儿可为足月儿或早产儿。在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物用于早产、低出生体重和/或小于胎龄(SGA)出生的婴儿或幼儿。在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物用于早产婴儿、低出生体重婴儿和/或小于胎龄(SGA)出生的婴儿。
本发明的营养组合物可还用于剖腹产出生或经***分娩的婴儿或幼儿。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物可用于离乳期之前和/或离乳期期间中。
营养组合物的施用(或给予或喂食)年龄和持续时间可根据需要而确定。
营养组合物可例如在婴儿出生后立即提供。本发明的组合物可还在婴儿的生命的头1周期间、或在生命的头2周期间、或在生命的头3周期间、或在生命的头1个月期间、或在生命的头2个月期间、或在生命的头3个月期间、或在生命的头4个月期间、或在生命的头6个月期间、或在生命的头8个月期间、或在生命的头10个月期间、或在生命的头1年期间、或在生命的头2年期间、或甚至更长时间内给予。在本发明的一些特别有利的实施方案中，营养组合物在婴儿出生后头4、6或12个月内给予(或施用于)所述婴儿。在一些其他实施方案中，本发明的营养组合物在出生之后几天(例如，1天、2天、3天、5天、10天、15天、20天...)、或几周(例如，1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周...)或几个月(例如，1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月...)给予。这可以尤其指婴儿是早产儿的情况，但这并不是必需的。
在一个实施方案中，将本发明的组合物作为母乳的补充组合物给予婴儿或幼儿。在一些实施方案中，婴儿或幼儿在至少头2周、头1个月、头2个月、头4个月或头6个月期间接收母乳。在一个实施方案中，本发明的营养组合物在用母乳提供营养的这段时间之后给予婴儿或幼儿，或者在用母乳提供营养这段时间内与母乳一起给予婴儿或幼儿。在另一个实施方案中，在至少一段时间期间(例如，在生命的第1个月、第2个月、第4个月之后)，在至少1个月、2个月、4个月或6个月期间，将该组合物作为唯一或主要的营养组合物给予婴儿或幼儿。
在一个实施方案中，本发明的营养组合物是完全营养组合物(满足个体全部或大部分营养需求)。在另一个实施方案中，营养组合物是用来例如补充人乳或者补充婴儿配方食品或较大婴儿配方食品/2段婴儿配方食品的补充剂或强化剂。
实施例
以下实施例示出了根据本发明所述的用于所述用途的组合物的一些特定实施方案。给出实施例仅出于说明目的，且不应被理解为是对本发明的限制。
实施例1
下表1给出了根据本发明的营养组合物(例如，婴儿配方食品)的组成的示例。该组合物仅以例证的方式给出。
表1：实施例1的婴儿配方食品的组成
Figure BDA0002522082370000221
Figure BDA0002522082370000231
实施例2
测定原理
在体外测定中，针对激活GPR35受体的能力筛选六种人乳低聚糖(LNnT、LNT、2-FL、diFL、6′SL和3-SL)。通过DiscoverX(美国加利福尼亚州菲蒙市(Fremont，Ca，USA))使用PathHunter β-Arresin测定进行筛选。该测定使用以β-半乳糖苷酶(β-Gal)作为功能性报告分子的酶片段互补来监测在培养的细胞中表达的GPR35的激活。酶***成两个无活性的互补部分，EA和PK，其在细胞中表达为融合蛋白。EA与β-抑制蛋白融合并且PK与GPR35融合。当GPR35被激活并且β-抑制蛋白募集到受体时，发生PK和EA互补，从而恢复β-Gal活性，其使用化学发光检测试剂测量。
方法
GPR35细胞系从冷冻原液扩增并根据标准程序培养。将细胞以20μL的总体积接种到白壁384孔微板中，并且在测试之前于37℃温育适当的时间。所有测试进行两次。
将HMO样品作为磷酸盐缓冲盐水中的浓缩原液运送到DiscoverX。在测试日，在PBS中制备5x化合物工作中间体。将5μL的5x样品添加至细胞并且于室温温育3至5小时。
通过单次添加12.5μL(50％v/v)PathHunter检测试剂混合物，然后于室温温育一小时来产生测定信号。在信号产生后用PerkinElmer EnvisionTM仪器读取微板，该仪器用于化学发光信号检测。
将扎普司特(已知为GPR35的激活剂)用作阳性对照。
使用下式计算活性百分比：
％活性＝100％x(测试样品的平均RLU-溶媒对照的平均RLU)/(平均最大对照配体-溶媒对照的平均RLU)。
通过将所测得的最高浓度(10mM)进行迭代3x稀释来产生剂量响应。
结论
LNT以4.5mM的EC50激活GPR35(图1)。6′SL以6.5mM的EC50激活GPR35(图2)。3SL、2FL、diFL和LNnT未获得GPR35的激活。
由于发现LNT和6′SL为激活剂，因此组合测试这两种HMO。6′SL和LNT的等摩尔混合物以2.2mM的EC50激活GPR35(图3)。这些结果表明6′SL与LNT之间存在协同作用。
还测试了等摩尔比的所有六种HMO的混合物，其显示出与LNT和6′SL的组合类似的结果。这些结果表明，即使在与其他人乳低聚糖掺混时，LNT和6′SL的协同效果也得以保持。
实施例3
通过消化LNT和6′SL并使用经消化的材料运行GPR35激活测定诸如验证实施例2的试验的结果来进行以下试验。
通过β-半乳糖苷酶消化LNT
使用以下方案，通过从黑曲霉纯化的β-半乳糖苷酶(Megazyme，ref：E-AGLAN)消化LNT：在具有外螺纹的1.5ml螺帽管中，我们将84mg的LNT混合在900μl的100mM乙酸盐缓冲液(pH 4.5)和100μl的酶(400U)中。将该管于55℃在ThermoMix摇动器中以450rpm摇动温育72h。酶的灭活通过于100℃热处理5分钟来完成。将经灭活的管储存于-20℃直至进一步分析。
通过神经氨酸苷酶消化6′SL
使用以下方案，通过从产气荚膜梭菌纯化的神经氨酸苷酶(Megazyme，ref：E-SIALCP)消化6′SL：在具有外螺纹的1.5ml螺帽管中，我们将78mg的6′SL混合在900μl的50mM磷酸盐缓冲液(pH 6.0)和50μl的酶(50U)中。将该管于37℃在ThermoMix摇动器中以450rpm摇动温育72h。酶的灭活通过于100℃热处理5分钟来完成。将经灭活的管储存于-20℃直至进一步分析。
消化的对照
我们通过使用配有脉冲安培检测的高效阴离子交换色谱(HPAEC-PAD)对LNT和6′SL进行定量来证实它们消化完成。分析结果提供于图4中。峰清楚地证实LNT和6′SL两者均完全消化。
样品制备、样品测试和结果
将样品以5X浓度稀释于1X PBS(pH～7)中并送至DiscoverX。如实施例2所述执行GPR35激活测定。结果提供于图5中。GPR35对LNT和6′SL的经消化和未消化混合物的响应显示为对未消化混合物的响应以及对经消化混合物的背景响应，从而表明GPR35对LNT和6′SL的响应的特异性。
实施例4
在体内证实6′SL和LNT的组合减少伤害感觉的有效性。
避水应激(WAS)和营养干预
自Janvier SA(法国勒热内斯圣伊斯尔(Le Genest St.Isle，France))购买C57B1.6/J小鼠。在它们到达后，将它们在电极植入前1周内保持在具有12小时黑光循环的温控室内的聚丙烯笼中(参见下文)。在手术后五天，通过将小鼠在9天期间于40×40cm尺寸池中的3×3cm平台上单独放置1h来递交日常WAS，该池填充有距平台顶部至多1cm的冷自来水。假WAS包括将动物在无水池中的平台上放置1h/天。动物可自由获取水和食物。在WAS程序之前3天开始特定饮食，并继续直到实验结束。将三组12只小鼠随机分配以下营养干预：
组1：对照饮食(AIN93)，假WAS(未致敏)
组2：对照饮食(was：AIN93)，WAS(致敏)
组3：实验饮食(WAS：LNT+6′SL)，补充有0.09％w/v的6′SL和0.18％w/v的LNT的AIN93，WAS(致敏)
结肠直肠扩张(CRD)
为了测量作为疼痛指标的腹部收缩，将植入腹外斜肌中的2个镍铬丝电极放入小鼠并且一个置于腹部皮肤下。在甲苯噻嗪/***麻醉下(均为1.2mg，皮下注射)执行手术。将小球囊(Fogarty，美国圣安娜的爱德华兹实验室公司(Edwards Laboratories Inc.，Santa Anna，USA))引入直肠并固定在尾巴的基部。球囊通过0.02ml的步长从0逐渐膨胀至0.10ml。每个扩张步骤持续10秒，其间有5分钟的恢复期而没有扩张。
通过腹肌电描记术评估内脏对CRD的敏感性
结果
结果提供于图6中。与未致敏小鼠(AIN93，第1组)相比，WAS小鼠被致敏(was：AIN93，第2组)的事实显著增加了与小鼠感知疼痛相关的收缩幅度。施用6′SL和LNT的共混物能够减少收缩幅度，并因此减少致敏小鼠的感知疼痛(was：LNT+6′SL，第3组)。对于0.06mL及以上的CRD，收缩幅度甚至不能在统计学上区别于在非致敏小鼠中观察到的收缩幅度。这是非常相关的成果，因为0.06mL的CRD对应于典型的疼痛阈值，而较小的扩张体积与不适更相关。

Claims (23)

1.用途是用于减少婴儿或幼儿的伤害感觉的包含6′-唾液酸乳糖(6′SL)和乳糖-N-四糖(LNT)的营养组合物或者用途是用于减少儿童的伤害感觉的包含6′-唾液酸乳糖(6′SL)和乳糖-N-四糖(LNT)的成长乳形式的营养组合物。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述用途是用于减少婴儿或幼儿、相应地儿童的腹痛。
3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述用途是用于减少与胃肠不适和/或胃肠障碍相关的疼痛。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述用途是用于减少婴儿或幼儿、相应地儿童的哭闹期。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述用途是改善婴儿或幼儿、相应地儿童的睡眠质量。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述用途是用于改善婴儿或幼儿、相应地儿童的生活质量。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述婴儿、所述幼儿或所述儿童经历疼痛。
8.根据权利要求7所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述婴儿、所述幼儿或所述儿童经历腹痛。
9.根据权利要求7所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述婴儿、所述幼儿或所述儿童经历与胃肠不适和/或胃肠障碍相关的疼痛。
10.根据权利要求9所述的用于所述用途的营养组合物，其中胃肠不适是由绞痛、胃气胀和/或痛性痉挛引起的，和/或其中所述胃肠障碍选自炎性肠病(IBD)、腹泻诸如感染性腹泻、坏死性小肠结肠炎(NEC)和功能性腹痛障碍，此功能性腹痛障碍优选地选自肠易激惹综合征(IBS)、腹型偏头痛和非特指型功能性腹痛(FAP-NOS)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中6′SL和LNT以6′SL∶LNT为3∶1至1∶3诸如2∶1至1∶2或2∶1至1∶1的重量比存在。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中6′SL以0.005g/L至5g/L或者基于干重计0.004g至3.8g/100g组合物的量存在。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中LNT以0.005-3g/L或者基于干重计0.004-2.3g/100g组合物的量存在。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中
a.6′SL的量为0.005-5g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.004-3.8g/100g组合物；和/或
b.LNT的量为0.005-3g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.004-2.3g/100g组合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中
a.6′SL的量为0.008-2.5g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.006-1.9g/100g组合物；和/或
b.LNT的量为0.01-1.5g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.008-1.2g/100g组合物。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中
a.6′SL的量为0.01-1g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.008-0.8g/100g组合物；和/或
b.LNT的量为0.04-1.2g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.03-0.9g/100g组合物。
17.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中
a.6′SL的量为0.03-0.7g/L组合物，和/或其总量为基于干重计0.023-0.5g/100g组合物；和/或
b.LNT的量为0.05-1g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.04-0.8g/100g组合物。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中
a.6′SL的量为0.04-0.5g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.031-0.4g/100g组合物；和/或
b.LNT的量为0.09-0.8g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.07-0.6g/100g组合物。
19.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中
a.6′SL的量为0.24或0.05g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.18或0.04g/100g组合物；和/或
b.LNT的量为0.5g/L或0.1g/L组合物，和/或其量为基于干重计0.38g/100g组合物或0.08g/100g组合物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，所述营养组合物包含选自包括下列物质的列表的至少另一种低聚糖和/或纤维和/或其前体：岩藻糖基化低聚糖、N-乙酰化低聚糖、唾液酸化低聚糖、低聚半乳糖(GOS)、低聚果糖(FOS)、低聚木糖(XOS)、菊粉、聚右旋糖、唾液酸、岩藻糖以及它们的任意组合。
21.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，所述组合物还包含至少一种益生菌，其量为103至1012cfu/g所述组合物(干重)。
22.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物为婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品或2段婴儿配方食品、成长乳、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂或补充剂。
23.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物用于早产婴儿、低出生体重的婴儿和/或小于胎龄(SGA)出生的婴儿。
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