CN111386259A - 经取代稠合的嘧啶化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请所公开的是具有经取代的嘧啶或经取代的稠合的嘧啶核心结构的新型小分子及其用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。还公开的是包含所述小分子的药物组合物，在治疗与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的方法中可给药该药物组合物，所述疾病或病症包括戈谢病和神经性疾病和病症，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多***萎缩。所述小分子可以包含荧光团或可以与荧光团缀合以便制备荧光探针用于高通量筛选方法中以经由荧光偏振鉴定葡糖脑苷脂酶活性的新调节剂。

Description

经取代稠合的嘧啶化合物及其用途
相关专利申请的交叉引用
本申请要求在35U.S.C.§119(e)下于2017年8月2日提交的美国临时申请号62/540,327的优先权，其全部内容通过引用合并并入本文。
背景技术
本发明的领域涉及新颖小分子和该新颖小分子用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。新颖小分子具有嘧啶或稠合的嘧啶核心结构，且小分子可以给药以治疗与异常葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病和病症，包括戈谢病和神经性疾病和病症，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多***萎缩。
葡糖脑苷脂酶(EC 3.2.1.45)，其也称为β-葡糖脑苷脂酶、β-葡糖苷酶、D-葡糖基-N-酰基鞘氨醇葡糖水解酶或GCase，是具有葡糖神经酰胺酶活性的酶。裂解作为糖脂代谢中的中间体的化学葡糖脑苷脂的β-糖苷键需要葡糖脑苷脂酶。葡糖脑苷脂酶定位于溶酶体中，且葡糖脑苷脂酶(GBA1)基因中的缺失突变(disabling mutation)与溶酶体中脂质的异常蓄积有关。
由GBA1中的突变引起的遗传疾病包括神经变性疾病，例如戈谢病和帕金森病。戈谢病是由GBA1基因突变引起的罕见遗传疾病。GBA1中的突变还通过增加PD的风险与帕金森病(PD)有关联。目前，1型戈谢病的治疗是每两周一次给药的酶替代疗法(ERT)。ERT非常昂贵，并且对戈谢病的神经病变形式无效。
在本申请中，我们公开了新的被取代的嘧啶和稠合的嘧啶化合物，其调节葡糖脑苷脂酶活性。本申请中所公开的被取代的嘧啶和稠合的嘧啶化合物具有比此前报道的无活性位点GCase抑制剂更好的化学和物理学特性。(参见Goldin等人，WO，“Substitutedpyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators.”2010年12月，WO2012078855；以及Patnaik等人，“Discovery，structure-activity relationship，andbiological evaluation of noninhibitory small molecule chaperones ofglucocerebrosidase,”J.Med.Chem.2012年6月28日；55(12)：5734-48，通过引用将它们的内容完整地并入本申请)。所公开的嘧啶和稠合的嘧啶化合物的这些更好的化学和物理学特性包括极性表面积、溶解度、可旋转键的数量增加和潜在氢键成员的数量增加。本研究中一些被取代的嘧啶和稠合的嘧啶化合物能够高度活化GCase。此外，本研究所公开的嘧啶和稠合的嘧啶化合物可与荧光团缀合以产生荧光探针，其与GCase的相互作用和结合亲和力可在荧光偏振测定中研究。因此，这些荧光探针可用于高通量筛选方法中以鉴定另外的GCase活性调节剂。
发明内容
本申请公开了具有被取代的嘧啶或稠合的嘧啶核心结构的新型小分子和该小分子用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。新颖小分子优选通过与葡糖脑苷脂酶结合(任选地共价结合)并活化葡糖脑苷脂酶来调节葡糖脑苷脂酶活性。
新颖小分子可配制成药物组合物，其包含该小分子或包含与该小分子缀合的活化的葡糖脑苷脂酶，在治疗和/或预防与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的方法中可以给药所述的组合物。经所公开的新型小分子治疗的疾病和病症可包括戈谢病和神经性疾病和病症，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多***萎缩。
所公开的小分子也可以包含荧光团或者可以与荧光团缀合以产生荧光探针。本申请中所考虑的荧光探针可表现出荧光偏振，并可用于高通量筛选方法中以鉴定另外新颖的葡糖脑苷脂酶的调节剂。
具体实施方式
可以利用下文所定义的术语进一步描述所公开的主题。
除非上下文另有明确说明或显示，否则术语“一个”、“一种”和“所述”意味着“一种(个)或多种(个)”。例如，“葡糖脑苷脂酶活性的调节剂”应解释为意指“一种或多种的葡糖脑苷脂酶活性的调节剂”
如本申请中所使用，“大约”、“近似”、“基本上”和“显著”将被本领域普通技术人员理解，并且将在一定程度上根据其被使用的上下文而变化。如果使用鉴于被使用的上下文本领域的普通技术人员不清楚的术语，则“大约”和“近似”将表示特定术语的±≤10％，“基本上”和“显著”将表示特定术语的±>10％。
如本申请中所使用，术语“包括(include)”和“包括的(including)”具有与术语“包含(comprise)”和“包含的(comprising)”相同的含义。术语“包括”和“包含”应解释为“开放式”的过渡性术语，除权利要求中所记载的要素外，其允许还包含额外的要素。术语“由......组成(consist)”和“由...组成(consisting of)”应解释为“封闭式”过渡性术语，其不允许包含除权利要求中所述要素之外的额外要素。术语“基本上由...组成”应解释为部分封闭式的并且允许仅包含不会根本上改变所要求保护的主题的性质的额外要素。
在本申请中术语“受试者”、“患者”和“个体”可以互换使用。受试者可以是人受试者。受试者可以指具有与异常葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的人类受试者，或指处于获得上述疾病或病症风险中的人类受试者。如本申请中所使用，术语“异常”意指相对于正常健康受试者而言更高或更低的活性。在具体的实施方案中，显示异常葡糖脑苷脂酶的受试者可患有戈谢病和神经性疾病和病症或处于获得戈谢病和神经性疾病和病症的风险中，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多***萎缩.
如本申请中所使用，短语“有效量”应意指提供特异性药理学应答的药物剂量，为了特异性药理学应答在需要所述治疗的有意义数目的患者中给药所述药物。即使这类剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量，在特定情况下给予特定患者的药物的有效量在治疗本申请中所述的病况/疾病中并非总是有效。
本文公开了新的化学实体和化学实体的用途。可以使用本领域已知的术语描述化学实体，并在下面进一步讨论。
如本文所用，星号“*”或加号“+”可用于标记与任何自由基基团或取代基基团的连接点。
如本文所考虑的术语“烷基”包括以其所有异构形式的直链或支链的烷基自由基，例如1-12个、1-10个或1-6个碳原子的直链或支链的基团，其在本文中分别表示为C1-C12烷基、C1-C10-烷基以及C1-C6-烷基。
术语“亚烷基”是指烷基基团的双自由基(例如，-(CH2)n-，其中n为整数，例如1-20的整数)。示例性的亚烷基基团为-CH2CH2-。
术语“卤代烷基”是指经至少一个卤素取代的烷基基团。例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3等。
如本文所用的术语“杂烷基”是指其中至少一个碳原子被杂原子(例如，O、N或S原子)替代的“烷基”基团。杂烷基基团的一个类型为“烷氧基”基团。
如本文所用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链的烃，例如2-12个、2-10个或2-6个碳原子的直链或支链的基团，其在本文中分别表示为C2-C12-烯基、C2-C10-烯基以及C2-C6-烯基。
如本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的直链或支链的烃，例如2-12个、2-10个或2-6个碳原子的直链或支链的基团，其在本文中分别表示为C2-C12-炔基、C2-C10-炔基以及C2-C6-炔基。
术语“环烷基”是指如本文所指的3-12个、3-8个、4-8个或4-6个碳的单价饱和的环、双环或桥接的环(例如，金刚烷基)烃基团，例如，衍生自环烷烃的“C4-8-环烷基”。除非另有说明，否则环烷基基团在一个或多个环位置上任选地取代有例如烷酰基、烷氧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、酰氨基、脒基、氨基、芳基、芳基烷基、叠氮基、氨基甲酸酯、碳酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、磷酸酯、膦酸酯基、次磷酸酯基、硫酸酯、硫化物、磺酰氨基、磺酰基或硫代羰基。在某些实施方案中，环烷基基团未经取代，即，其为未取代的。
术语“亚环烷基”是指在至少一个或多个环键处不饱和的环烷基基团。
术语“部分不饱和的碳环基”是指在环原子之间含有至少一个双键的单价环烃，其中碳环基的至少一个环不为芳族的。部分不饱和的碳环基可根据环碳原子的数目进行表征。例如，部分不饱和的碳环基可含有5-14个、5-12个、5-8个或5-6个环碳原子，且因此可分别表示为5-14元、5-12元、5-8元或5-6元部分不饱和的碳环基。部分不饱和的碳环基可以单环的碳环、双环的碳环、三环的碳环、桥接的碳环、螺环的碳环或其它碳环的环体系的形式。示例性的部分不饱和的碳环基基团包括环烯基基团和部分不饱和的双环的碳环基基团。除非另有说明，否则部分不饱和的碳环基基团任选地在一个或多个环位置上取代有，例如，烷酰基、烷氧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、酰氨基、脒基、氨基、芳基、芳基烷基、叠氮基、氨基甲酸酯、碳酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、磷酸酯、膦酸酯基、次磷酸酯基、硫酸酯、硫化物、磺酰氨基、磺酰基或硫代羰基。在某些实施方案中，部分不饱和的碳环基未经取代，即，其为未取代的。
术语“芳基”为本领域公知的且是指碳环的芳族基团。代表性的芳基基团包括苯基、萘基、蒽基等。术语“芳基”包括多环的环体系，其具有两个或多个碳环的环，其中两个或多个碳原子与相邻的环(该环为“稠合的环”)共有，其中所述环的至少一个为芳族环，并且例如，所述其它的环可为环烷基、环烯基、环炔基和/或芳基。除非另有说明，否则所述芳族环可在一个或多个环位置取代有，例如，卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯氢基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷基硫基、磺酰基、磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等等。在某些实施方案中、所述芳族环在一个或多个环位置取代有卤素、烷基、羟基或烷氧基。在某些其它的实施方案中、所述芳族环未经取代，即，其为未取代的。在某些实施方案中，所述芳基基团为6-10元环结构。
术语“杂环基”和“杂环基团”为本领域公知的且是指饱和的、部分不饱和的、或芳族的3-至10-元环结构，或者3-至7-元环，其环结构包括1至4个杂原子，例如氮、氧和硫。杂环基基团的环原子数可使用5Cx-Cx命名指定，其中x为表示环原子数目的整数。例如，C3-C7杂环基基团是指饱和的或部分不饱和的3-至7-元环结构，其含有1至4个杂原子，例如氮、氧和硫。名称“C3-C7”是指杂环的环含有总共3至7个环原子，包括任何占据环原子位置的杂原子。
术语“胺”和“氨基”为本领域公知的，是指未经取代的和经取代的胺两者(例如，单取代的胺或二取代的胺)，其中取代基可包括，例如，烷基、环烷基、杂环基、烯基以及芳基。
术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”为本领域公知的，是指如上所定义的连接有氧自由基的烷基基团。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。
“醚”为两个烃通过一个氧原子共价连接。因此，烷基的取代基使得该烷基为醚或类似于烷氧基，例如可表示为-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基等之一。
如本文所用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
术语“氧代”是指二价氧原子-O-。
如本文所用的术语“甲酰氨基”是指基团-C(O)NRR'，其中，例如，R和R'可为相同或不同。例如，R和R'可独立地为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、甲酰基、卤代烷基、杂芳基或杂环基。
如本文所用的术语“羧基”是指基团-COOH或其相应的盐，例如，-COONa，等等。
如本文所用的术语“酰胺”或“酰氨基(amido)”或“酰胺基(amidyl)”是指-R1C(O)N(R2)-、-R1C(O)N(R2)R3-、-C(O)NR2R3或-C(O)NH2形式的自由基，其中，例如，R1、R2和R3各自独立地为烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮或硝基。
本公开的化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键，因此以立体异构体例如几何异构体、对映异构体或非对映异构体存在。当在本文中使用时，术语“立体异构体”由所有几何异构体、对映异构体或非对映异构体构成。取决于立体异构源碳原子周围的取代基的构型和/或所观察到的旋光度，这些化合物可用符号“R”或“S”或“+”或“-”表示。本发明涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物可被命名为“(±)”，但是本领域技术人员将认识到的是，结构可以暗示手性中心。应理解的是，除非另有说明，否则化学结构的图形描述，例如通用化学结构，涵盖了指定化合物的所有立体异构形式。本文还涵盖包含对映纯化合物，基本上由对映纯化合物组成或由对映纯化合物组成的组合物，该组合物可包含至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的给定化合物的单个对映体，基本上由其组成或由其组成(例如，至少约99％的给定化合物的R对映异构体)。
如本申请中所使用，术语“调节”是指降低或抑制活性和/或增加或增强活性。例如，调节葡糖脑苷脂酶活性可指增加或增强葡糖脑苷脂酶活性和/或降低或抑制葡糖脑苷脂酶活性。可给药本申请中所公开的化合物以例如作为蛋白伴侣或活化剂调节葡糖脑苷脂酶活性。
经取代的嘧啶和稠合的嘧啶化合物及其用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途
本文所公开的化合物可称为“经取代的嘧啶或经取代的稠合的嘧啶化合物”。化合物可描述为具有以下式：
Figure BDA0002406624730000071
其中：
W为氢，或W和Z形成饱和的或不饱和的环A，其具有5个或6个碳原子以及任选的一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，且A任选地在一个或多个环位置上取代有烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基或氰基；
A为饱和的或不饱和的环，其具有5或6个碳原子以及任选的一个或多个选自N、O和S的杂原子，且A任选地在一个或多个环位置上取代有烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基、芳基诸如苯基、烷基芳基诸如苄基(例如，其中A为任选取代的环，其选自苯基、吡唑诸如嘧啶稠合的吡唑并[3,4-d]、吡啶诸如嘧啶稠合的吡啶并[2,3-d]或嘧啶稠合的吡啶并[3,2-d]、噻吩诸如嘧啶稠合的噻吩并[2,3-d]或嘧啶稠合的噻吩并[3,2-d]、环戊烷、环己烷、吡咯诸如嘧啶稠合的吡咯并[2,3-d]、呋喃诸如嘧啶稠合的呋喃并[3,2-d]、2,3-二氢噻吩诸如嘧啶稠合的2,3-二氢噻吩并[3,2-d]、2,5-二氢呋喃诸如嘧啶稠合的2,5-二氢呋喃并[3,4-d]、咪唑诸如嘧啶稠合的咪唑[5,4-d]、噻唑诸如嘧啶稠合的噻唑并[5,4-d]、3-吡咯啉诸如嘧啶稠合的3-吡咯啉并[3,4-d]，以及苯并呋喃诸如嘧啶稠合的苯并呋喃并[3,2-d])。
X为氢、卤素、烷基、氨基、环烷基、杂环烷基(例如，吡嗪基诸如N-吡嗪基)、芳基或杂芳基(例如，苯基、吡啶基诸如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、异噁唑基诸如异噁唑-4-基、苯并呋喃基诸如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-3-基、喹啉基诸如喹啉-2-基、喹啉-3-基或喹啉-4-基、噻吩基诸如噻吩-2-基或噻吩-3-基、萘满诸如萘满-6-基或萘满-7-基)，或氨基芳基(例如，苯胺基)，且X可任选地在一个或多个位置取代有烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基(烷基)、氨基、酰氨基、烷基酰氨基、或吡咯烷基例如N-吡咯烷基，以及苄基氧基。
Y为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、含氮基团(例如，氨基、经取代的氨基、苯胺基)、含氧基团(例如，羟基或烷氧基)、芳基或杂芳基(例如，吡啶基例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，异噁唑基例如异噁唑-4-基，苯并呋喃基例如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-3-基，喹啉基例如喹啉-2-基、喹啉-3-基或喹啉-4-基)，以及芳基或杂芳基，其任选地在一个或多个位置上取代有卤素、卤代烷基、羟基、氨基或吡咯烷基例如N-吡咯烷基。
Z为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、芳基或杂芳基(例如，吡啶基例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，异噁唑基例如异噁唑-4-基，苯并呋喃基例如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-3-基，喹啉基例如喹啉-2-基、喹啉-3-基或喹啉-4-基，吗啉基例如N-吗啉基)，以及芳基或杂芳基，其任选地在一个或多个位置上取代有卤素、卤代烷基、羟基、氨基或吡咯烷基例如N-吡咯烷基。
在一些实施方案中，所述化合物或其盐或溶剂合物可描述为具有以下式I或II：
Figure BDA0002406624730000081
其中：
A为饱和的或不饱和的环，其具有5或6个碳原子以及任选的一个或多个选自N、O和S的杂原子，且A任选地在一个或多个环位置上取代有烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基、芳基诸如苯基、烷基芳基诸如苄基(例如，其中A为任选取代的环，其选自苯基、吡唑诸如嘧啶稠合的吡唑并[3,4-d]、吡啶诸如嘧啶稠合的吡啶并[2,3-d]或嘧啶稠合的吡啶并[3,2-d]、噻吩诸如嘧啶稠合的噻吩并[2,3-d]或嘧啶稠合的噻吩并[3,2-d]、环戊烷、环己烷、吡咯诸如嘧啶稠合的吡咯并[2,3-d]、呋喃诸如嘧啶稠合的呋喃并[3,2-d]、2,3-二氢噻吩诸如嘧啶稠合的2,3-二氢噻吩并[3,2-d]、2,5-二氢呋喃诸如嘧啶稠合的2,5-二氢呋喃并[3,4-d]、咪唑诸如嘧啶稠合的咪唑[5,4-d]、噻唑诸如嘧啶稠合的噻唑并[5,4-d]、3-吡咯啉诸如嘧啶稠合的3-吡咯啉并[3,4-d]，以及苯并呋喃诸如嘧啶稠合的苯并呋喃并[3,2-d])。
X为氢、卤素、烷基、氨基、环烷基、杂环烷基(例如，哌嗪基诸如N-哌嗪基)、芳基或杂芳基(例如，苯基、吡啶基诸如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、异噁唑基诸如异噁唑-4-基、苯并呋喃基诸如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-3-基、喹啉基诸如喹啉-2-基、喹啉-3-基或喹啉-4-基、噻吩基诸如噻吩-2-基或噻吩-3-基、萘满诸如萘满-6-基或萘满-7-基)，或氨基芳基(例如，苯胺基)，且X可任选地在一个或多个位置取代有烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷基-氧代-羟基烷基(即，-(CH2)p-O-(CH2)q-OH，其中p和q独立地选自1-18、1-12或1-6)、氨基、酰氨基、烷基酰氨基或吡咯烷基诸如N-吡咯烷基，以及苄基氧基；包含荧光团的部分，其可任选地通过接头(例如，-NH-C(O)-(CH2)P-NH-C(O)-(CH2CH2O)q-CH2-CH2-NH-C(O)-荧光团，其中p和q独立地选自1-18、1-12或1-6(例如，其中p＝5且q＝4)缀合至X。
Y为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、含氮基团(例如氨基、经取代的氨基、苯胺基)、含氧基团(例如，羟基或烷氧基)、芳基或杂芳基(例如，吡啶基诸如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、异噁唑基诸如异噁唑-4-基、苯并呋喃基诸如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-3-基、喹啉基诸如喹啉-2-基、喹啉-3-基或喹啉-4-基)，且Y任选地在一个或多个位置上取代有卤素、卤代烷基、羟基、氨基或吡咯烷基诸如N-吡咯烷基。
Z为氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基(例如，吗啉基诸如N-吗啉基)、氨基、芳基(例如，苯基)或杂芳基(例如，吡啶基诸如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、异噁唑基诸如异噁唑-4-基、苯并呋喃基诸如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-3-基、喹啉基诸如喹啉-2-基、喹啉-3-基或喹啉-4-基、哌啶基诸如N-哌啶基、吡咯烷基诸如N-吡咯烷基、氮杂环丁烷基诸如N-氮杂环丁烷基)，且所述芳基或杂芳基任选地在一个或多个位置上取代有卤素、卤代烷基、羟基、氨基或吡咯烷基诸如N-吡咯烷基。
在一些实施方案中，式I的化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0002406624730000101
其中各个R1为相同或不同且选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其任选地取代有烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氨基、羟基或氰基。
在所公开的化合物的一些实施方案中，Y为含氮基团，其任选地为经取代的氨基基团和/或Y为含氧基团，其任选地为经取代的羟基基团。例如，在一些实施方案中，Y为-NH2、-NR2H、NR2R3、-NH-烷基-O-R2、-N-烷基-O-R2R3、-N-烷基-O-R2-O-R3、-OH或-OR2和/或Y具有式，例如：
Figure BDA0002406624730000111
其中m和n为独立地选自0-18、0-12或0-6的整数，任选地m和n的至少一个为至少1，或m和n两者均为至少1，或任选地m和n的至少一个为至少2，或m和n两者均为至少2。
R2和R3任选地为相同或不同并选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氧基环烷基(例如，氧基环己基)、芳基、氧基-芳基诸如苯氧基(即，氧基-苯基)或氧基-萘满基、杂芳基、羧基、烷基-羧基酯、琥珀酰亚胺基-羧基-酯、芳基氨基(例如，苯胺基或N-甲基-苯胺基)，以及酰胺基(即，-C(O)-NH2)、烷基-酰胺基(即，-(CH2)p-C(O)-NH2)，其中p选自1-18、1-12或1-6(例如，其中p＝l))、烷基-烷酰胺基(即，-(CH2)p-N-C(O)-(NH2)q-，其中p和q独立地选自1-18、1-12或1-6(例如，其中p＝l且q＝l或5)、芳基-烷酰胺基(例如，-(CH2)p-C(O)-NH-Ph)，其中p选自1-18、1-12或1-6(例如，其中p＝l))。
在一些实施方案中，R2和R3可选自如下基团，其包括但不限于苯氧基；哌啶基诸如哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基；或苯并呋喃基诸如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-3-基；1,4-苯并二噁烷诸如1,4-苯并二噁烷-2-基；香豆冉基诸如香豆冉-2-基或香豆冉-3-基；1,3-苯并二氧杂环戊二烯基诸如l,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基或l,3-苯并二氧杂环戊二烯-6-基；吲哚诸如吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基；吡唑诸如吡唑-3-基或吡唑-4-基；萘满诸如萘满-l-基或萘满-2-基、3,4-二氢-2H-苯并吡喃诸如3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基、3,4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基或3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基；1,2,3,4-四氢异喹啉诸如N-l,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、l,2,3,4-四氢异喹啉-3-基或l,2,3,4-四氢异喹啉-4-基；和氧基萘满基诸如氧基萘满-6-基或氧基萘满-7-基；喹啉诸如N-喹啉基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基；N-苯基甲酰胺基(即，-C(O)-NH-Ph)；喹唑啉诸如喹唑啉-5-基或喹唑啉-6-基；和氧代-喹唑啉诸如氧代-喹唑啉-5-基或氧代-喹唑啉-6-基；任选地，其中R2和R3可经取代。
R2和R3可任选地在一个或多个位置取代有取代基，所述取代基选自但不限于烷基(例如，甲基、乙基和叔丁基)、烷氧基、烯基、炔基、芳基(例如，苯基)；氧基-芳基(例如苯氧基)、卤素-取代的氧基-芳基(例如氯-苯氧基)、芳基烷基(例如，苄基或苯基乙基)、芳基烯基、芳基炔基(例如，苯基乙炔基)、氨基烷基(例如，氨基甲基)、羧基、羧基-烷基-酯、烷基-羧基-烷基-酯、烷基-羧基-琥珀酰亚胺基-酯(即，用N-琥珀酰亚胺基基团酰胺化的烷基-羧基基团)、羧基-琥珀酰亚胺基-酯(即，用N-琥珀酰亚胺基基团酰胺化的羧基基团)、羟基烷基、氧基-羟基烷基(即，-O-(CH2)p-OH，其中p为1-18、1-12或1-6)、烷基-氧代-羟基烷基(即，-(CH2)p-O-(CH2)q-OH，其中p和q独立地选自1-18、1-12或1-6)、氰基、氨基烷基、烷基-NH-C(O)-烷基-N-C(O)-O-烷基、烷基-NH-C(O)-烷基-NH2、-NH-C(O)-(CH2)p-NH-C(O)-(CH2CH2O)q-CH2-CH2-NH-C(O)-，其中p和q独立地选自1-18、1-12或1-6(例如，其中p＝5且q＝4)、酰胺基(即，-C(O)-NH2)、烷基-酰胺基(即，-烷基-C(O)-NH2)、烷基-烷酰胺基(即，-烷基-N-C(O)-烷基)、芳基-烷酰胺基(例如，-烷基-C(O)-NH-Ph)、氨基-烷基-烷酰胺基(即，烷基-N-C(O)-烷基-NH2)，以及烷基-N-C(O)-烷基-NH-C(O)-O-烷基(例如-CH2-NH-C(O)-(CH2)4-NH-C(O)-O-叔丁基)，其任选地可连接荧光团。
R2和R3一起可形成4元、5元或6元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或哌嗪)或两个稠合的含氮杂环(例如，1,2,3,4-四氢异喹啉)，其可为饱和的或不饱和的，且任选地包括另外的杂原子，所述杂原子选自N、O和S，所述杂环或稠合的杂环任选地在一个或多个位置上取代有烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷基-氧代-羟基烷基(即，-(CH2)p-O-(CH2)q-OH，其中p和q独立地选自1-18、1-12或1-6)、氰基、氨基烷基、氧基-芳基(例如苯氧基)、卤素-取代的氧基-芳基(例如氯-苯氧基)和N-苯基甲酰胺基(即，-C(O)-NH-Ph)。
在一些实施方案中，所公开的化合物具有式：
Figure BDA0002406624730000131
其中R1和Y如上所定义。各个R4为相同或不同且独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷基-氧代-羟基烷基(即，-(CH2)p-O-(CH2)q-OH，其中p和q独立地选自1-18、1-12或1-6)、氨基、酰氨基、烷基酰氨基或吡咯烷基诸如N-吡咯烷基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，以及苄基氧基。R4可为包含荧光团的部分，所述荧光团可任选地通过接头(例如，-NH-C(O)-(CH2)p-NH-C(O)-(CH2CH2O)q-CH2-CH2-NH-C(O)-荧光团，其中p和q独立地选自1-18、1-12或1-6(例如，其中p＝5且q＝4)缀合。
在一些实施方案中，所公开的化合物具有式：
Figure BDA0002406624730000132
其中R1、R2、R3和R4如上所定义。
在一些实施方案中，所公开的化合物具有式：
Figure BDA0002406624730000133
其中R1、R2、R3、R4、m和n如上所定义。
在一些实施方案中，所公开的化合物具有式：
Figure BDA0002406624730000141
其中R1、R2、R3、R4、m和n如上所定义。
所公开的化合物可以包含荧光团或可以与荧光团缀合。例如，所公开的化合物可与荧光团通过接头缀合(即，化合物-接头-荧光团)。适合的接头可包括但不限于具有式-NH-C(O)-(CH2)p-NH-C(O)-(CH2CH2O)q-CH2-CH2-NH-C(O)-的接头，其中p和q独立地选自1-18、1-12或1-6(例如，其中p＝5且q＝4))。在所公开化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3或R4的任意取代基可以包含荧光团，包括适用于荧光偏振测定法中的荧光团。如本申请中所用，“荧光团”是可以被激发(例如，通过光或化学反应)以发射荧光的化学基团。一些适合的荧光团可以被光激发以发射磷光。如本申请中所使用，“染料”可以包括荧光团。本申请中所述的化合物可与荧光团缀合，荧光团缀选自但不限于：1,5IAEDANS；1,8-ANS；4-甲基伞形酮；5-羧基-2,7-二氯荧光素；5-羧基荧光素(5-FAM)；5-羧基四甲基罗丹明(5-TAMRA)；5-FAM(5-羧基荧光素)；5-HAT(羟基色胺)；5-羟基色胺(HAT)；5-ROX(羧基-X-罗丹明)；5-TAMRA(5-羧基四甲基罗丹明)；6-羧基罗丹明6G；6-CR 6G；6-JOE；7-氨基-4-甲基香豆素；7-氨基放线菌素D(7-AAD)；7-羟基-4-甲基香豆素；9-氨基-6-氯-2-甲氧基吖啶；ABQ；酸性品红；ACMA(9-氨基-6-氯-2-甲氧基吖啶)；吖啶橙；吖啶红；吖啶黄；吖啶黄素；吖啶黄素FeulgenSITSA；Alexa Fluor 350TM；Alexa Fluor 430TM；AlexaFluor 488TM；Alexa Fluor 532TM；Alexa Fluor 546TM；Alexa Fluor 568TM；Alexa Fluor594TM；Alexa Fluor 633TM；AlexaFluor 647TM；Alexa Fluor 660TM；Alexa Fluor 680TM；茜素氨羧络合剂；茜素红；别藻蓝蛋白(APC)；AMC；AMCA-S；AMCA(氨基甲基香豆素)；AMCA-X；氨基放线菌素D；氨基香豆素；氨基甲基香豆素(AMCA)；苯胺蓝；蒽酰基硬脂酸酯(Anthrocyl stearate)；APC(别藻蓝蛋白)；APC-Cy7；APTS；Astrazon亮红4G；Astrazon橙R；Astrazon红6B；Astrazon黄7GLL；阿的平；ATTO-TAGTMCBQCA；ATTO-TAGTMFQ；金胺；Aurophosphine G；Aurophosphine；BAO9(双氨基苯基噁二唑)；硫酸黄连素；β-内酰胺酶；BFP青移GFP(Y66H)；蓝色荧光蛋白；BFP/GFP FRET；Bimane；双苯甲酰胺；双苯甲酰亚胺(Hoechst)；布兰科福尔荧光增白剂(Blancophor)FFG；布兰科福尔荧光增白剂SV；BOBOTM-1；BOBOTM-3；氟硼荧(Bodipy)492/515；氟硼荧493/503；氟硼荧500/510；氟硼荧505/515；氟硼荧530/550；氟硼荧542/563；氟硼荧558/568；氟硼荧564/570；氟硼荧576/589；氟硼荧581/591；氟硼荧630/650-X；氟硼荧650/665-X；氟硼荧665/676；氟硼荧FL；氟硼荧FL ATP；氟硼荧Fl-神经酰胺；氟硼荧R6G SE；氟硼荧TMR；氟硼荧TMR-X缀合物；氟硼荧TMR-X，SE；氟硼荧TR；氟硼荧TR ATP；氟硼荧TR-X SE；BO-PROTM-1；BO-PROTM-3；亮磺基黄素FF(Brilliant Sulphoflavin FF)；钙黄绿素；钙黄绿素蓝；CalciumCrimsonTM；钙绿；钙橙；荧光增白剂(CalcofluorWhite)；羧基-X-罗丹明(5-ROX)；层叠蓝TM；层叠黄；儿茶酚胺；CCF2(GeneBlazer)；CFDA；CFP-青色荧光蛋白质；CFP/YFP FRET；叶绿素；色霉素A；CL-NERF(Ratio Dye，pH)；CMFDA；Coelenterazine(肠腔素)f；肠腔素fcp；肠腔素h；肠腔素hcp；肠腔素ip；肠腔素n；肠腔素O；香豆素鬼笔环肽(Coumarin Phalloidin)；C-藻青蛋白(C-phycocyanine)；CPM甲基香豆素；CTC；CTC甲
Figure BDA0002406624730000151
Cy2TM；Cy3.1 8；Cy3.5TM；Cy3TM；Cy5.1 8；Cy5.5TM；Cy5TM；Cy7TM；Cyan GFP；环AMP荧光传感剂(FiCRhR)；琥珀酰亚胺酯(Dabcyl)；丹磺酰；丹磺酰胺；丹磺酰尸胺；丹磺酰氯；丹磺酰DHPE；丹磺酰氟；DAPI；Dapoxyl；Dapoxyl2；Dapoxyl 3；DCFDA；DCFH(二氯二氢荧光素二乙酸酯)；DDAO；DHR(二氢罗丹明123)；Di-4-ANEPPS；Di-8-ANEPPS(non-ratio)；DiA(4-二-16-ASP)；二氯二氢荧光素二乙酸酯(DCFH)；DiD–亲脂性示踪物；DiD(DiIC18(5))；DIDS；二氢罗丹明123(DHR)；DiI(DiIC18(3))；二硝基苯酚；DiO(DiOC18(3))；DiR；DiR(DiIC18(7))；DNP；多巴胺；DsRed；DTAF；DY-630-NHS；DY-635-NHS；EBFP；ECFP；EGFP；ELF 97；曙红；赤藓红；赤藓红ITC；溴化乙锭；溴乙啡锭二聚体-1(EthD-1)；吖啶橙；EukoLight；氯化铕(III)；EYFP；坚固蓝(FastBlue)；FDA；福尔根(Feulgen)(副品红)；FITC；1-[(5-氯-2-羟基苯基)偶氮]-2-萘酚(FlazoOrange)；Fluo-3；Fluo-4；荧光素(FITC)；荧光素二乙酸酯；Fluoro-Emerald；荧光金(Fluoro-Gold)(羟芪巴脒)；Fluor-Ruby；Fluor X；FM 1-43TM；FM 4-46；Fura RedTM；FuraRedTM/Fluo-3；Fura-2；Fura-2/BCECF；Genacryl亮红B；Genacryl亮黄10GF；Genacryl粉红3G；Genacryl黄5GF；GeneBlazer(CCF2)；GFP(S65T)；GFP红移(rsGFP)；GFP野生型无UV激发(wtGFP)；GFP野生型UV激发(wtGFP)；GFPuv；GloxalicAcid；颗粒蓝；血卟啉；烟酸己可碱(Hoechst)33258；烟酸己可碱33342；烟酸己可碱34580；HPTS；羟基香豆素；羟芪巴脒(荧光金)；羟基色胺；Indo-1；吲哚二碳菁(DiD)；吲哚三碳菁(DiR)；Intrawhite Cf；JC-1；JO-JO-1；JO-PRO-1；Laurodan；LDS 751(DNA)；LDS 751(RNA)；雷可福(Leucophor)PAF；雷可福SF；雷可福WS；丽丝胺罗丹明；丽丝胺罗丹明B；钙黄绿素/溴乙啡锭二聚体；LOLO-1；LO-PRO-1；荧光黄；Lyso Tracker蓝；LysoTracker蓝-白；Lyso Tracker绿；Lyso Tracker红；LysoTracker黄；LysoSensor蓝；LysoSensor绿；LysoSensor黄/蓝；Mag绿；马格达拉红(PhloxinB)；Mag-Fura红；Mag-Fura-2；Mag-Fura-5；Mag-Indo-1；镁绿(Magnesium Green)；镁橙；孔雀绿；玛丽娜蓝(Marina Blue)；Maxilon亮黄素10GFF；Maxilon亮黄素8GFF；部花青540；甲氧基香豆素；Mitotracker Green FM；Mitotracker Orange；Mitotracker Red；光辉霉素；单溴二胺；单溴二胺(mBBr-GSH)；单氯二胺；MPS(甲基绿派洛宁均二苯代乙烯(MethylGreen Pyronine Stilbene))；NBD；NBD胺；尼罗红；Nitrobenzoxadidole；去甲肾上腺素；核坚牢红；核黄；Nylosan亮Iavin E8G；Oregon Green；Oregon Green 488-X；Oregon GreenTM；Oregon GreenTM488；Oregon GreenTM500；OregonGreenTM514；太平洋蓝(Pacific Blue)；副品红(福尔根)；PBFI；PE-Cy5；PE-Cy7；PerCP；PerCP-Cy5.5；PE-德克萨斯红[Red 613]；根皮红B(马格达拉红)；Phorwite AR；Phorwite BKL；Phorwite Rev；Phorwite RPA；膦3R；藻红蛋白B[PE]；藻红蛋白R[PE]；PKH26(Sigma)；PKH67；PMIA；Pontochrome Blue Black；POPO-1；POPO-3；PO-PRO-1；PO-PRO-3；樱草灵；普施安黄；碘化丙啶(PI)；PyMPO；芘；派洛宁；派洛宁B；Pyrozal亮黄素7GF；QSY 7；喹吖因氮芥；Red 613[PE-德克萨斯红]；试卤灵；RH 414；Rhod-2；罗丹明；罗丹明110；罗丹明123；罗丹明5GLD；罗丹明6G；罗丹明B；罗丹明B 200；碱性玫瑰精；罗丹明BB；罗丹明BG；罗丹明绿；罗丹明Phallicidine；罗丹明标记鬼笔环肽；罗丹明红；罗丹明WT；玫瑰红；R-藻蓝蛋白；R-藻红蛋白(PE)；RsGFP；S65A；S65C；S65L；S65T；Sapphire GFP；SBFI；血清素；Sevron亮红2B；Sevron亮红4G；Sevron亮红B；Sevron橙；Sevron黄L；sgBFPTM；sgBFPTM(超辉光BFP)；sgGFPTM；sgGFPTM(超辉光GFP)；SITS；SITS(樱草灵)；SITS(均二苯代乙烯异硫代磺酸(Stilbene Isothiosulphonic Acid))；SNAFL钙黄绿素；SNAFL-1；SNAFL-2；SNARF钙黄绿素；SNARF1；钠绿(Sodium Green)；SpectrumAqua；光谱绿(SpectrumGreen)；光谱桔红(SpectrumOrange)；光谱红(Spectrum Red)；SPQ(6-甲氧基-N-(3-磺丙基)喹啉)；均二苯代乙烯；磺酰罗丹明B can C；磺酰罗丹明G Extra；SYTO 11；SYTO 12；SYTO 13；SYTO14；SYTO 15；SYTO 16；SYTO 17；SYTO 18；SYTO 20；SYTO 21；SYTO22；SYTO23；SYTO 24；SYTO 25；SYTO 40；SYTO 41；SYTO 42；SYTO43；SYTO 44；SYTO 45；SYTO 59；SYTO 60；SYTO 61；SYTO 62；SYTO63；SYTO 64；SYTO 80；SYTO 81；SYTO 82；SYTO83；SYTO 84；SYTO85；SYTOX蓝；SYTOX绿；SYTOX橙；四环素；四甲基罗丹明(TRITC)；TexasRedTM；德克萨斯红-XTM缀合物；硫杂二羰花青(DiSC3)；噻嗪红R；噻唑橙；硫磺素5；硫磺素S；硫磺素TCN；Thiolyte；Thiozole橙；Tinopol CBS(钙荧光白)；TMR；TO-PRO-1；TO-PRO-3；TO-PRO-5；TOTO-1；TOTO-3；TriColor(PE-Cy5)；TRITC四甲基罗丹明异硫氰酸酯；真蓝；TruRed；Ultralite；荧光素B；Uvitex SFC；wt GFP；WW 781；X-罗丹明；XRITC；二甲苯橙；Y66F；Y66H；Y66W；黄GFP；YFP；YO-PRO-1；YO-PRO-3；YOYO-1；以及YOYO-3。如本申请中所使用，“荧光团”可以包括荧光团的盐。
如指出的，本申请中所公开的化合物(包括如上所述的取代的嘧啶和稠合的嘧啶的化合物)可以具有几个手性中心，并且预期立体异构体、差向异构体和对映异构体。对于一个或多个手性中心，化合物可以是光学纯的(例如，手性中心的一些或全部可以完全处于S构型；手性中心的一些或全部可以完全处于R构型等)。另外或可替代地，手性中心中的一个或多个可以作为构型的混合物(例如，R构型和S构型的外消旋或另一种混合物)存在。包含基本上纯化的立体异构体、差向异构体或对映异构体或它们的类似物或衍生物的组合物是本申请中所预期的(例如，包含至少约90％、95％、99％或100％纯的立体异构体、差向异构体或对映异构体的组合物)。如本申请中所使用，未明确显示在一个或多个手性中心的取向的结构式意指涵盖所有的取向和它们的混合物。
调节葡糖脑苷脂酶的活性
本申请中所公开的化合物优选调节葡糖脑苷脂酶的活性。调节可以包括抑制或降低葡糖脑苷脂酶活性。调节还可以包括活化或增加葡糖脑苷脂酶活性。可采用本领域中已知的方法和本申请中所公开的方法(包括本申请所提供的实施例中所公开的方法)评价葡糖脑苷脂酶活性。在一些实施方案中，所述的化合物相对于对照物降低或增加葡糖脑苷脂酶活性(例如，降低或增加至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或以上)。在其它实施方案中，可以测定化合物在葡糖脑苷脂酶的抑制或活化方面的AC50值或IC50值，并且优选化合物具有低于约10μM、5μM或1μM、0.5μM、0.1μM、0.05μM、0.01μM、0.005μM或0.001μM的AC50值或IC50值。
用于测量葡糖脑苷脂酶活性的方法是本领域已知的(参见，例如美国公开号2017/0001976和美国公开号2017/0002013以及Zheng等人"Design and Synthesis of PotentQuinazolines as Selectiveβ-Glucocerebrosidase Modulators,J.Med.Chem.2016Sep22；59(18):8508-8520；其全部内容通过引用并入本文)。
药物组合物以及给药方法
本申请中所公开的组合物和方法中使用的化合物可以以药物组合物的形式给药，因此，掺入所述化合物的药物组合物认为是本申请中所公开的组合物的实施方案。这样的组合物可以采取药学上可接受的任何物理形式；说明性地，它们可以是口服给药的药物组合物。这样的药物组合物含有有效量的所公开的化合物，该有效量与给药的化合物的日剂量有关。每个剂量单位可以包含日剂量的给定化合物，或者每个剂量单位可以包含日剂量的一部分，例如剂量的一半或三分之一。每个剂量单位中包含的每种化合物的量可部分取决于为疗法而选择的特定化合物的属性和其它因素，例如给予它的适应症。通过采用众所周知的方法可以配制本申请中所公开的药物组合物以便在给药于患者之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
根据本申请中所公开的方法使用的化合物可以以单一化合物或化合物的组合的形式给药。例如，调节葡糖脑苷脂酶活性的化合物可以以单一化合物的形式给药，或以与调节葡糖脑苷脂酶活性或具有不同药理学活性的另一个化合物组合的形式给药。
如上所述，化合物的药学上可接受的盐是所预期的，并且也可用于所公开的方法中。本申请中使用的术语“药学上可接受的盐”是指对活的生物体基本上无毒的化合物的盐。典型的药学上可接受的盐包括通过使本申请中所公开的化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸或有机碱或无机碱反应而制备的那些盐。这样的盐称为酸加成盐和碱加成盐。本领域技术人员将理解，本申请中所公开的化合物中的大部分或全部能够形成盐，并且通常使用药物的盐形式，通常因为它们比游离酸或碱更容易结晶和提纯。
通常用于形成酸加成盐的酸可以包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。适合的药学上可接受的盐的实例可以包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
碱加成盐包括衍生自无机碱的盐，例如铵氢氧化物或碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。用于制备这类盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。
形成本申请中所公开的化合物的任何盐的一部分的特定抗衡离子对于化合物的活性可能不是关键的，只要盐作为整体在药理学上是可接受的，并且只要抗衡离子不为整个盐贡献不期望的品质。不期望的品质可以包括不期望的溶解度或毒性。
化合物的药学上可接受的酯和酰胺也可以用于本申请中所公开的组合物和方法中。适合的酯的实例包括烷基酯、芳基酯和芳烷基酯，如甲酯、乙酯、丙酯、十二烷基酯、苄酯等。适合的酰胺的实例包括未取代的酰胺、单取代的酰胺和二取代的酰胺，如甲酰胺、二甲基酰胺、甲基乙酰胺等。
此外，本申请中所公开的方法可以使用化合物或其盐、酯和/或酰胺的溶剂合物形式来实施。溶剂合物形式可以包括乙醇溶剂合物、水合物等。
药物组合物可以用于治疗与葡糖脑苷脂酶活性有关的疾病或病症的方法中。例如，药物组合物可用于治疗患有如下疾病或病症或处于患如下疾病或病症的风险中的患者：戈谢病和神经性疾病和病症，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多***萎缩。适合的患者包括例如哺乳动物，例如人和非人灵长类动物(例如，黑猩猩)或其它哺乳动物(例如，狗、猫、马、大鼠和小鼠)。适合的人患者可以包括例如那些先前已确定患有或发生如下疾病或病症的风险中的那些：戈谢病和神经性疾病和病症，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多***萎缩.
如本申请中所使用，术语“治疗(treating)”或“以治疗(to treat)”各自意指缓解症状，临时或永久性地消除所产生的症状的原因，和/或防止或减缓所述疾病或病症的所得症状的出现或逆转所述疾病或病症的所得症状的进展或严重程度。据此，本申请中所公开的方法涵盖治疗性和预防性给药。
如本申请中所使用，术语“有效量”是指在向受试者单次或多次剂量给药时化合物的量或剂量，其在进行诊断或治疗的受试者中提供期望的效果。所公开的方法可以包括给药有效量的所公开的化合物(例如，存在于药物组合物中)用于治疗与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症。
作为本领域技术人员的主治诊断医师通过使用已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果，可容易地确定有效量。在确定所给药的化合物的有效量或剂量中，主治诊断医生可以考虑许多因素，例如：受试者的物种；其尺寸、年龄和一般健康状况；涉及程度或所涉及的疾病或病症的严重程度；个体受试者的响应；所给药的特定化合物；给药模式；所给药制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；伴随药物的应用；以及其它有关情况。
典型的日剂量可以含有约0.01mg/kg至约100mg/kg(例如，约0.05mg/kg至约50mg/kg和/或约0.1mg/kg至约25mg/kg)的本发明治疗方法中使用的每种化合物。
可以将组合物配制成单位剂型，每个剂量单独或在单个单位剂型中含有约1至约500mg的每种化合物，例如约5至约300mg、约10至约100mg和/或约25mg。术语“单位剂型”是指适合作为患者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及适合的药用载体、稀释剂或赋形剂。
口服给药是给药本申请中所公开的组合物和方法中使用的化合物的说明性途径。其它说明性的给药途径包括透皮，经皮，静脉内，肌内，鼻内，颊粘膜，鞘内，脑内或直肠内途径。给药途径可以以任何方式变化，受所使用的化合物的物理性质和受试者和护理人员的便利性的限制。
如本领域技术人员将认识到的，适合的制剂包括适用于多于一种给药途径的制剂。例如，所述的制剂可以是适用于鞘内和脑内给药的制剂。或者，适合的制剂包括仅适用于一种给药途径的制剂以及适用于一种或多种给药途径但不适合于一种或多种其它给药途径的制剂。例如，制剂可以是适用于口服、经皮、透皮、静脉内、肌内、鼻内、颊粘膜和/或鞘内给药但不适合脑内给药的制剂。
药物组合物的惰性成分和配制方式是常规的。本申请中可以使用制药科学中使用的常用制剂方法。可以使用所有常用类型的组合物，包括片剂，咀嚼片，胶囊，溶液，肠胃外溶液，鼻内喷雾剂或粉末，锭剂，栓剂，透皮贴剂和混悬剂。通常，组合物总计包含约0.5％至约50％的化合物，视期望的剂量和待使用的组合物的类型而定。然而，将化合物的量最好定义为“有效量”，即为需要这类治疗的患者提供期望剂量的化合物的量。认为用于本申请中所公开的组合物和方法中的化合物的活性在很大程度上不取决于组合物的性质，因此可以主要或仅为了方便和经济而选择和配制组合物。
通过将化合物与适合的稀释剂混合并将适量的混合物填充到胶囊中来制备胶囊剂。通常的稀释剂包括惰性粉状物质(如淀粉)，粉状纤维素(特别是结晶和微晶纤维素)，糖(如果糖，甘露糖醇和蔗糖)，谷物粉和类似的可食用粉末。
通过直接压制、湿法制粒或干法制粒制备片剂。其制剂通常掺入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂(除化合物外)。典型的稀释剂包括，例如不同类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(例如，氯化钠)和糖粉。还可以使用粉状纤维素衍生物。典型的片剂粘合剂包括这样的物质，例如淀粉、明胶和糖(例如，乳糖、果糖、葡萄糖等)。还可以使用天然和合成树胶，包括***胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以充当粘合剂。
片剂可用糖(例如，作为增味剂和密封剂)包衣。通过在制剂中使用大量可口的物质，例如甘露糖醇，也可以将化合物配制成咀嚼片。例如，也可以使用速溶片剂样制剂，以确保患者消费剂型并避免一些患者吞咽固体物体中经历的困难。
可以在片剂制剂中使用润滑剂以防止片剂和冲头粘附在模具中。润滑剂可以选自光滑的固体，例如滑石粉，硬脂酸镁和硬脂酸钙，硬脂酸和氢化植物油。
片剂还可以包含崩解剂。崩解剂是在润湿时溶胀以分散片剂并释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶。作为进一步的示例，可以使用玉米淀粉和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、海藻酸、瓜尔豆胶、柑橘果肉、月桂基硫酸钠和羧甲基纤维素。
可以将组合物配制成肠溶制剂，例如以保护活性成分不受胃中强酸内容物的影响。这种制剂可以通过用不溶于酸性环境且可溶于碱性环境的聚合物膜包衣固体剂型来制备。示例性的膜包括醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
当期望将化合物作为栓剂给药时，可使用常规的基质。说明性地，可可脂是传统的栓剂基质。可可脂可通过添加蜡来改性，以略微升高其熔点。可与水混溶的栓剂基质如各种分子量的聚乙二醇也可用于栓剂制剂中。
透皮贴剂也可用于递送化合物。透皮贴剂可以包括其中化合物将溶解或部分溶解的树脂组合物；以及保护组合物并保持树脂组合物与皮肤接触的膜。也可以使用其它更复杂的贴剂组合物，例如具有穿透多个孔的膜的药物，通过这些孔通过渗透作用泵送药物。
本领域技术人员也将理解，制剂可以用具有使制剂适合用于对人给药的性质(例如，纯度)的材料(例如，活性剂赋形剂，载体(例如，环糊精)，稀释剂等)来制备。或者，制剂可以用具有使制剂适合给药于非人受试者但不适合给药于人的纯度和/或其它性质的材料来制备。
本申请中所公开的化合物可以起葡糖脑苷脂酶的活化剂的作用。例如，本申请中所公开的化合物可以与葡糖脑苷脂酶反应以制备与化合物共价连接的活化葡糖脑苷脂酶。如此形成的活化的葡糖脑苷脂酶可以制备成药物组合物，以在本领域中已知的酶替代疗法中治疗和/或预防与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症。
说明性制剂
下面的制剂清单是举例说明性的。这些示例性的制剂可适用于制备包含所公开的化合物作为“活性成分”的药物组合物。下面的制剂清单是举例说明性的，不应被解释为以任何方式限制本申请公开的内容或权利要求：
制剂1
使用下列成分制备硬明胶胶囊：
Figure BDA0002406624730000231
混合上述成分并，且以460毫克的量将其填充入硬明胶胶囊中。
制剂2
Figure BDA0002406624730000232
掺合所述成分并且将其压制成各自重量为665毫克的片剂。
制剂3
制备包含如下成分的气雾剂溶液：
Figure BDA0002406624730000233
将活性化合物与乙醇混合，并且将该混合物加到部分喷射剂22中，冷却至-30℃，并且转移至填充装置。然后将所需的量进料至不锈钢容器中并且用其余的喷射剂稀释。然后将阀门单元与容器接合。
制剂4
如下制备各自包含60mg活性成分的片剂：
Figure BDA0002406624730000241
使活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号目筛并且充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后使其通过美国14号目筛。将由此产生的颗粒在50℃干燥并且通过美国18号目筛。然后将此前通过美国60号目筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉添加至该颗粒中，混合后，用压片机将它们压制以生成各自重量为150mg的片剂。
制剂5
如下制备各自包含80mg药剂的胶囊：
Figure BDA0002406624730000242
掺合活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁，使其通过45号筛，并且以200mg的量填入硬明胶胶囊中。
制剂6
可以如下制备各自包含225mg活性成分的栓剂：
活性成分 225mg
饱和脂肪酸甘油酯 2,000mg
总计 2,225mg
使活性成分通过美国60号目筛并且混悬于此前已使用必须最小加热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倾入标称2g容量的栓剂塑模并且使其冷却。
制剂7
如下制备各自每5毫升剂量包含50毫克药剂的混悬液：
Figure BDA0002406624730000251
使药剂通过美国45号目筛并且与羧甲基纤维素钠和糖浆混合以形成调匀的糊剂。用一些水稀释苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂并且在搅拌下添加它们。然后加入足量的水以产生所需体积。
制剂8
可以如下制备每5毫升剂量包含100毫克药剂的静脉内制剂：
Figure BDA0002406624730000252
说明性实施方案以下实施方案为说明性的，并不意在限制要求保护的本发明。
实施方案1.具有式I或II的化合物或其盐或溶剂合物：
Figure BDA0002406624730000253
其中：
A为饱和的或不饱和的环，其具有5个或6个碳原子以及任选的一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，且A任选地在一个或多个环位置上取代有烷基、烷氧基、卤素或烷基卤素；
X为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、芳基或杂芳基，其任选地在一个或多个位置上取代有卤素、卤代烷基、羟基、氨基或吡咯烷基；
Y为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、含氮基团和含氧基团、芳基或杂芳基，其任选地在一个或多个位置上取代有卤素、卤代烷基、羟基、氨基或吡咯烷基；和
Z为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、芳基或杂芳基，其任选地在一个或多个位置上取代有卤素、卤代烷基、羟基、氨基或吡咯烷基例如N-吡咯烷基。
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物，其式选自：
Figure BDA0002406624730000261
实施方案3.根据实施方案2所述的化合物，其中R1为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
实施方案4.根据实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中，Y为含氮基团或含氧基团。
实施方案5.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Y为-NH2、-NR2H、NR2R3、-N(CH2)m-O-R2-(CH2)nR3(其中m和n为0-6)、-OH或-OR2；且R2和R3任选地为相同或不同的，其选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其任选地在一个或多个位置上取代有芳基、烷氧基、烷基-烷氧基、烷基-环烷基、烷基-氧杂-环烷基、烷基-芳基、烷基-杂环烷基；烷基-氨基-芳基；烷基-苯氧基，所述烷基-苯氧基的苯基基团任选地在一个或多个位置上取代有烷基、卤素、卤代烷基、氨基、烷基-氨基、炔基、炔基-苯基、烷基-苯基、羧基、羧基-烷基酯、用N-琥珀酰亚胺基酰胺化的羧基、烷基-羧基、烷基-羧基-烷基酯、烷基-羟基、氰基、烷基-NH-C(O)-烷基-N-C(O)-O-烷基、烷基-NH-C(O)-烷基-NH2；用N-琥珀酰亚胺基任选地酰胺化的烷基羧基、烷基-吲哚、烷基-吡啶氧基；吡唑，其任选地在一个或多个位置上取代有烷基或苄基；或
R2和R3一起形成5元或6元含氮杂环，其为饱和或不饱和的且任选地包括另外的杂原子，所述杂原子选自N、O和S，所述杂环任选地在一个或多个位置上取代有烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或苯氧基。
实施方案6.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Y具有式：
Figure BDA0002406624730000271
其中m和n为0-6，优选地至少m和n之一为至少1或m和n两者均为至少1，或优选地至少m和n之一为至少2或m和n两者均为至少2。
实施方案7.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式：
Figure BDA0002406624730000281
其中R1和Y如上所定义且R4独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、氨基、酰氨基以及吡咯烷基。
实施方案8.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式：
Figure BDA0002406624730000282
其中R1和Y如上所定义且R4独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、氨基、酰氨基以及吡咯烷基。
实施方案9.药物组合物，其包含根据前述实施方案中任一项所述的化合物以及药用载体。
实施方案10.治疗有此需要的受试者的与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的方法，该方法包括向所述受试者给药根据实施方案9所述的组合物。
实施方案11.根据实施方案10所述的方法，其中所述疾病或病症为神经性疾病或病症。
实施方案12.根据实施方案11所述的方法，其中所述神经性疾病或病症为变性神经性疾病或病症。
实施方案13.根据实施方案10所述的方法，其中所述疾病或病症为戈谢病。
实施方案14.根据实施方案10所述的方法，其中所述疾病或病症为帕金森病。
实施方案15.根据实施方案1-8中任一项所述的化合物，其与荧光团缀合。
实施方案16.筛选与葡糖脑苷脂酶结合的化合物的方法，所述方法包括使葡糖脑苷脂酶与根据实施方案15所述的荧光化合物接触并观察荧光偏振。
实施方案17.根据实施方案1-8中任一项所述的化合物，其与葡糖脑苷脂酶共价结合。
实施方案18.药物组合物，其包含根据实施方案17所述的化合物以及药用载体。
实施方案19.治疗有此需要的受试者的与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的方法，该方法包括向所述受试者给药根据实施方案18所述的组合物。
实施方案20.根据实施方案19所述的方法，其中所述疾病或病症为神经性疾病或病症。
实施方案21.根据实施方案20所述的方法，其中所述疾病或病症为变性神经性疾病或病症。
实施方案22.根据实施方案21所述的方法，其中所述疾病或病症为戈谢病。
实施例
下列实施例仅仅是举例说明性的，并且不想将它们用于限制所请求保护的主题的范围。
标题：经取代的嘧啶和稠合的嘧啶化合物及其用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途
使用如下方案I制备了化合物：
方案I–对于目标化合物的一般合成路线
Figure BDA0002406624730000301
方案2.化合物9的合成路线。
Figure BDA0002406624730000311
实施例1：制备(S)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)甲基)-N-甲基-2- (吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(9)
步骤1：制备(R)-N-((R)-1-苯基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-甲酰胺 (2)。在22℃，向搅拌中的1,4-苯并二噁烷-2-羧酸(9.0g,50mmol)、HATU(19.0g,50mmol)和DIPEA(35mL)的DMF(100mL)溶液中添加(R)-1-苯基乙胺(6.4mL,50mmol)，且使得该混合物在22℃搅拌16小时。添加水(200mL)，且将该混合物在22℃搅拌10小时。倾析出水层，并将粘性残留物小心地用水洗涤，干燥，并通过快速色谱法提纯，得到(R)-N-((R)-1-苯基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-甲酰胺(2)5.3g(37％)和(S)-N-((R)-1-苯基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-甲酰胺(3)5.7g(40％)。
2：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40–7.26(m,5H),6.96–6.84(m,4H),6.79(d,J＝7.2Hz,1H),5.22–5.10(m,1H),4.64(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),4.56(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),4.17(dd,J＝11.4,7.6Hz,1H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.1,143.3,142.4,141.6,128.8,127.6,126.2,122.4,121.9,117.6,117.1,73.1,65.5,48.6,21.7。APCI-MS m/z:284(M+H)+。
3：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38–7.27(m,3H),7.26–7.21(m,2H),7.05–7.00(m,1H),6.99–6.92(m,3H),6.85(d,J＝6.7Hz,1H),5.29–5.20(m,1H),4.77(dd,J＝7.3,2.6Hz,1H),4.59(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.22(dd,J＝11.4,7.3Hz,1H),1.61(d,J＝6.9Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.2,143.3,142.5,141.5,128.7,127.4,125.8,122.5,121.9,117.7,117.1,73.2,65.4,48.4,21.9。APCI-MS m/z:284(M+H)+。
步骤2：制备(R)-N-(((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)甲基)-1-苯基乙 胺(4)。在N2气氛下，向0℃的2(566mg,2mmol)的THF(12mL)溶液中分批添加LAH(250mg,6.6mmol)。将混合物回流16小时，然后冷却至0℃。向该反应中缓慢地添加水(0.25mL)、15％NaOH溶液(0.25mL)和水(0.75mL)。在室温搅拌混合物30分钟，并通过硅藻土过滤。浓缩滤液得到420mg(78％)淡黄色油状物(4)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝4.3Hz,4H),7.25–7.19(m,1H),6.90–6.77(m,4H),4.24–4.18(m,2H),3.92(dd,J＝11.7,8.0Hz,1H),3.77(q,J＝6.5Hz,1H),2.78(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),2.61(dd,J＝12.4,4.5Hz,1H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ145.2,143.3,143.1,128.5,127.0,126.6,121.4,121.3,117.3,117.0,73.0,66.6,58.5,47.9,24.5。APCI-MS m/z:270(M+H)+。
步骤3：制备(S)-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)甲胺(5)。在N2气氛下，向4(100mg,0.372)、10％Pd/C(100mg)在MeOH(10ml)中的混合物中添加甲酸铵(117mg,1.86mmol)。将混合物回流15分钟并冷却至室温。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液得到25mg(41％)白色固体(5)。APCI-MS m/z:166(M+H)+。
步骤4：制备(S)-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (6)。向5(1.8g,11mmol)的THF(15mL)和水(15mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(2.85g,13.1mmol)和碳酸氢钠(2.75g,32.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，用EtOAc(50mLx 3)萃取。合并的有机相经盐水洗涤，干燥并蒸发，得到粗产物，其经快速色谱提纯，得到6(2.0g,69％)为无色油状物。
步骤5：制备(S)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)-N-甲基甲胺(7)。按照针对4的相同步骤，将化合物6(2.0g,7.5mmol)与LAH(0.95g,24.9mmol)在THF(45mL)中回流，得到7(1.04g,77％)为淡黄色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.91–6.77(m,4H),4.31–4.20(m,2H),4.00(dd,J＝11.6,7.9Hz,1H),2.92–2.76(m,2H),2.48(s,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.2,143.1,121.5,121.3,117.3,117.1,72.3,66.5,52.1,36.7。APCI-MS m/z:180(M+H)+。
步骤6：制备(S)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)甲基)-N-甲基-2-(吡 啶-3-基)喹唑啉-4-胺(9)。将4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(120mg,0.5mmol)、7(90mg,0.5mmol)和碳酸钾(69mg,0.5mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌16小时。添加水(20mL)，且过滤所形成的固体，用水洗涤，干燥得到130mg(68％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.72(d,J＝7.9Hz,1H),8.69–8.64(m,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.43–7.34(m,2H),6.90–6.78(m,4H),4.84–4.76(m,1H),4.40–4.27(m,2H),4.17–4.08(m,2H),3.66(s,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.0,157.1,153.1,150.8,150.0,143.1,142.6,135.5,134.1,132.5,128.9,125.5,124.7,123.2,121.8,121.5,117.4,117.2,115.0,71.8,66.0,53.0,43.1。APCI-MS m/z:385(M+H)+。
实施例2–用蓝色底物进行葡糖脑苷脂酶活性测定
将化合物的DMSO溶液0.5μL/孔转移至黑色96孔板(最终滴定度为24nM至50μM，12个浓度，2×稀释)。将33.5μL酶溶液(终浓度7.5nM)转移至各孔中。在室温温育5分钟后，通过加入33μL/孔的蓝色底物来引发酶反应。蓝色底物(4MU-Glc)的终浓度为1.5mM。在37℃温育30分钟后，通过加入33μL/孔的停止溶液(1M NaOH和1M甘氨酸的混合物，pH 10)来终止反应。然后在Biotek Synergy H1多模式读板器中，用Ex＝365nm和Em＝440nm测量荧光。
表1.目标化合物的化学结构以及活性
Figure BDA0002406624730000341
Figure BDA0002406624730000351
Figure BDA0002406624730000361
Figure BDA0002406624730000371
Figure BDA0002406624730000381
Figure BDA0002406624730000391
Figure BDA0002406624730000401
Figure BDA0002406624730000411
Figure BDA0002406624730000421
Figure BDA0002406624730000431
Figure BDA0002406624730000441
Figure BDA0002406624730000451
Figure BDA0002406624730000461
Figure BDA0002406624730000471
Figure BDA0002406624730000481
Figure BDA0002406624730000491
Figure BDA0002406624730000501
Figure BDA0002406624730000511
实施例3-其它经取代的嘧啶和稠合的嘧啶化合物的葡糖脑苷脂酶调节活性
如实施例1和实施例2中所述，合成另外的化合物并测试对葡糖脑苷脂酶的调节活性。
表2.
Figure BDA0002406624730000512
Figure BDA0002406624730000521
Figure BDA0002406624730000531
Figure BDA0002406624730000541
Figure BDA0002406624730000551
Figure BDA0002406624730000561
Figure BDA0002406624730000571
Figure BDA0002406624730000581
Figure BDA0002406624730000591
Figure BDA0002406624730000601
Figure BDA0002406624730000611
Figure BDA0002406624730000621
Figure BDA0002406624730000631
Figure BDA0002406624730000641
对于本领域技术人员明显的是，可以在不脱离本发明的范围和精神的情况下对本申请中所公开的发明做出代替和修饰的改变。可以在缺乏本申请中没有具体公开的任何要素或技术特征的存在下适宜地实施本申请中所示例描述的发明。所使用的术语和表述作为描述的词语而不是限制的词语使用，且在这类术语和表述的应用中不想排除所示和所述特征的任何等效方案或其部分，而是认为各种变型可能在本发明的范围内。因此，应当理解，尽管通过具体实施方案和任选的特征举例说明了本发明，但是本领域技术人员可以将本申请中所公开的概念的变型和/或改变再分类，并且认为这类变型和改变在本发明的范围内。本申请可引用许多专利和非专利参考文献。通过参考将所引用的参考文献整体并入本申请。在本说明书中某个术语定义与所引用的参考文献中该术语的定义之间存在不一致的情况下，应当基于本说明书中的定义解释该术语。

Claims (20)

1.具有下式的化合物或其盐或溶剂合物：
Figure FDA0002406624720000011
其中：
A为饱和的或不饱和的环，其具有5个或6个碳原子以及任选的一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，且A任选地在一个或多个环位置上取代有烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基、芳基或烷基芳基；
X为氢、卤素、烷基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且X可任选地在一个或多个位置取代有烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷基-氧代-羟基烷基、氨基、酰氨基、烷基酰氨基、吡咯烷基或苄基氧基；
m和n为相同或不同并选自0-6，任选地m和n的至少一个为至少1或m和n两者均为至少1，或任选地m和n的至少一个为至少2或m和n两者均为至少2；
R2和R3为相同或不同并选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氧基环烷基、芳基、氧基芳基、杂芳基、羧基、烷基-羧基酯、琥珀酰亚胺基-羧基-酯、芳基氨基、酰胺基、烷基-酰胺基和烷基-烷酰胺基，且R2和R3可任选地在一个或多个位置取代有取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、氧基-芳基、卤素-取代的氧基-芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、氨基烷基、羧基、羧基-烷基-酯、烷基-羧基-烷基-酯、烷基-羧基-琥珀酰亚胺基-酯、羧基-琥珀酰亚胺基-酯、羟基烷基、氧基-羟基烷基、氰基、-烷基-NH-C(O)-烷基-N-C(O)-O-烷基、-烷基-NH-C(O)-烷基-NH2、-NH-C(O)-(CH2)p-NH-C(O)-(CH2CH2O)q-CH2-CH2-NH-C(O)-，其中p和q独立地选自1-18、1-12或1-6，酰胺基、烷基-酰胺基、烷基-烷酰胺基、芳基-烷酰胺基、氨基-烷基-烷酰胺基和烷基-N-C(O)-烷基-NH-C(O)-O-烷基；
或R2和R3一起形成4元、5元或6元含氮杂环或两个稠合的含氮杂环，其可为饱和的或不饱和的，且任选地包括另外的杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其中所述含氮杂环或两个稠合的含氮杂环在一个或多个位置上任选地取代有烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷基-氧代-羟基烷基、氰基、氨基烷基氧基-芳基、卤素-取代的氧基-芳基和N-苯基甲酰胺基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的式：
Figure FDA0002406624720000021
其中各个R为相同或不同且选自氢、烷基、烯基、炔基；烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且R1任选地取代有烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氨基、羟基或氰基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的式：
Figure FDA0002406624720000022
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y具有式：
Figure FDA0002406624720000023
其中各个R4为相同或不同且独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷基-氧代-羟基烷基、氨基、酰氨基、烷基酰氨基、吡咯烷基和苄基氧基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式：
Figure FDA0002406624720000031
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式：
Figure FDA0002406624720000032
7.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物以及药用载体。
8.治疗有此需要的受试者的与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的方法，该方法包括向所述受试者给药根据权利要求7所述的组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病或病症为神经性疾病或病症。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述神经性疾病或病症为变性神经性疾病或病症。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病或病症为戈谢病。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病或病症为帕金森病。
13.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其与葡糖脑苷脂酶共价连接。
14.药物组合物，其包含根据权利要求13所述的化合物以及药用载体。
15.治疗有此需要的受试者的与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的方法，该方法包括向所述受试者给药根据权利要求18所述的组合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病或病症为神经性疾病或病症。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病或病症为变性神经性疾病或病症。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病症为戈谢病。
19.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其与荧光团缀合。
20.筛选与葡糖脑苷脂酶结合的化合物的方法，所述方法包括使葡糖脑苷脂酶与权利要求19所述的荧光化合物接触并观察荧光偏振。
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