CN111378576B - 一种肠道模拟芯片及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肠道模拟芯片及其应用。所述肠道模拟芯片包括：培养层，包含培养腔室，用以对待培养的细胞进行培养，所述培养腔室一侧内壁上设置有绒毛结构；弹性膜层，包括具有透气性的弹性膜；气动层，包含气体腔室和与所述气体腔室连通的气动控制管道，所述弹性膜覆设于所述气体腔室上，所述气动层至少用以驱使所述弹性膜的局部区域产生趋向所述培养腔室的形变和/或位移，进而使所述培养腔室设置有绒毛结构的内壁产生相应的形变和/或位移。本发明的肠道模拟芯片可以在同一个装置上实现对肠道绒毛结构的模拟，对肠蠕动的模拟，以及对肠道溶氧环境的模拟。

Description

一种肠道模拟芯片及其应用
技术领域
本发明涉及一种肠道模拟芯片，尤其涉及一种能够进行肠绒毛、肠道蠕动以及肠道溶氧环境模拟的肠道模拟芯片及其应用，属于微流控技术在器官芯片的应用领域。
背景技术
近几年器官芯片的研究得到了巨大的发展，在新药研发、干细胞研究、组织器官发育和毒理学预测等领域具有重要应用前景，被2016年达沃斯论坛列为“十大新兴技术”之一。研究人员已经在微流控芯片上实现了众多人体器官的构建，如芯片肝、芯片肺、芯片肠、芯片肾、芯片血管、芯片心脏以及多器官芯片等。荷兰生物技术公司Mimetas研发了一种芯片肾，并与几家制药公司达成了应用合作协议将其用于药物筛选；另外，强生公司也计划利用哈佛大学wyss生物工程研究所隶属Emulate公司的人体血栓仿真芯片***进行药物试验，并利用肝芯片测试药物的肝毒性。肠道菌群的研究也是近几年科研的热点，2016年，三大期刊Nature、Science和Cell纷纷发表肠道微生物组方面的重磅研究文章，这些文章从不同的角度揭示了肠道微生物组在人类健康和疾病中发挥着至关重要的作用。爱丁堡大学MRC炎症研究中心的科学家们在science上发表论文揭示出了，免疫***阻止我们肠道中的细菌渗入血液中引起败血症一类全身性炎症的机制；由欧洲-中国团队开展的被称作MetaHit的突破性研究发现特定的肠道细菌不平衡能够导致胰岛素耐受性，从而导致2型糖尿病等健康问题的风险增加，相关研究结果于2016年7月13日在线发表在Nature期刊上。结合当今国内外科研界的研究热点，肠芯片的发展已经成为趋势。肠是消化管中最长的一段，也是消化功能最重要的一段。大部分药物都是通过口服进入人体，口服药物须经过小肠进入血液循环，因此研究药物经肠道细胞的吸收成为了药物筛选的重要步骤。小肠壁上的绒毛使得小肠拥有巨大的表面积，从而达到快速吸收营养物质的作用，所以芯片上小肠绒毛形态学的建立对研究肠功能具有重要的意义。
活体动物模型可用于研究许多肠道疾病和现象，包括炎症基因组学、过敏性肠综合症、短肠综合症、胃肠炎等，然而，使用体内肠道模型难以控制许多肠道过程，特别是关于上皮细胞响应特定环境线索的行为。合成的体外肠道模型可以以良好控制的方式改善肠功能的研究，特别是对细胞生长和增殖，药物吸收和宿主-微生物相互作用的研究。
2012-2015年，Donald E.Ingber et.al设计了一个由两个微流体管道组成的仿生“人体肠道芯片”微型设备，微流体通道由涂有细胞外基质(ECM)的多孔柔性膜隔开，并由人肠上皮(Caco-2)细胞排列，模拟活肠的复杂结构，并以低速流动流体在微通道上产生低剪切应力，通过施加模拟生理蠕动运动的循环应变(10％，0.15Hz)来重建肠道微环境，在这些条件下，柱状上皮发展迅速极化，自发生长成褶皱，重现肠绒毛的结构，并形成一个高完整性屏障小分子，该芯片是一体化芯片，培养层和气动层是一体化的不可以拆分，组装过程相对复杂，样品量少，反应的生物现象的说服力较为不够，并且虽然该芯片能模拟生理蠕动，但是再这种条件下产生的绒毛不仅是高度还是半径与实际的肠绒毛有很大区别。
2014年John C.March et.al开发了具有绒毛特征的多孔合成3D组织支架，使用激光雕刻在聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)模板上创建500μm深、200um直径、高纵横比的模板阵洞，用PDMS倒入PMMA模板上通过翻模得到绒毛的结构，再将琼脂倒入PDMS模板中通过翻模得到模具，最后将高PLGA/低致孔剂倒入琼脂模具中最终形成初始绒毛结构用以模拟肠道环境。该芯片虽然在结构上模拟了肠道绒毛，但是制作工艺相对复杂，价格相对较高，并且只是在芯片中静置培养，不能很好的模拟肠道动态变化的生理环境。
2017年John C.March et.al在2014年的基础上加入了3D打印的生物反应器，使用3D打印和聚合物构建了一个小肠生物反应器，用以组装小肠生物反应器，将原先的PLGA材料换成了PEVA，并且在小肠生物反应器中加入了两个流体连接器。该芯片虽然模拟了肠道流体力学及其绒毛的结构，但不能模拟小肠的生理蠕动，而且组装相对麻烦，制作工艺相对更加复杂，而且培养必须在这个生物反应器中，操作相对不易。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种肠道模拟芯片及其应用，以克服现有技术的不足。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了一种肠道模拟芯片，其包括
培养层，包含培养腔室，用以对待培养的细胞进行培养，所述培养腔室一侧内壁上设置有绒毛结构；
弹性膜层，包括具有透气性的弹性膜；
气动层，包含气体腔室和与所述气体腔室连通的气动控制管道，所述弹性膜覆设于所述气体腔室上，所述气动层至少用以驱使所述弹性膜的局部区域产生趋向所述培养腔室的形变和/或位移，进而使所述培养腔室设置有绒毛结构的内壁产生相应的形变和/或位移。
在一实施方案之中，所述培养层还包括与所述培养腔室配合的限位层，所述限位层用于使所述培养腔室设置有绒毛结构的内壁的形变/位移量固定在选定高度。
进一步地，所述限位层包括复数个与所述绒毛结构相对设置的限位结构。
本发明实施例还提供了一种肠道模拟方法，其包括：
提供前述的肠道模拟芯片；
向所述肠道模拟芯片的培养腔室中注入待培养的细胞，进行细胞培养；
向所述气体腔室中通入气源，以驱使弹性膜的局部区域产生趋向所述培养腔室的形变和/或位移，进而使所述培养腔室设置有绒毛结构的内壁产生相应的形变和/或位移，从而模拟肠道蠕动。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1)本发明提供的肠道模拟芯片可以在同一个装置上实现对肠道绒毛结构的模拟，对肠蠕动的模拟，以及对肠道溶氧环境的模拟；
2)本发明提供的肠道模拟芯片中的绒毛结构是本来就存在的不因外力而改变并且在高度和直径上更加贴近人体肠绒毛，还加入了肠蠕动的模拟，并且还加入了对培养腔室氧气浓度的控制；
3)本发明的肠道模拟芯片整个装置是可以拆分的，在前期培养细胞的时候不用组装芯片，操作更加容易；
4)本发明的肠道模拟芯片也可用于观察细胞在有绒毛芯片中的生长状态，并且因为装置可拆卸操作简单方便；
5)本发明的肠道模拟芯片装置整体是透明的，在培养过程中可以随时监测细胞的生长状态，确保实验的进展情况。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图进行简单的介绍，显而易见地，下面描述的附图仅仅作为本文发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他附图。
图1是本发明一典型实施例中肠道模拟芯片的三维视图。
图2a-图2c分别是本发明一典型实施例中培养层的三维视图。
图3是本发明一典型实施例中气动层的三维视图。
图4是图1中肠道模拟芯片沿A-A面的剖面图。
附图标记说明：110-固定层，1101-螺丝，120-培养层，1201-限位柱，1202-培养腔室，1203-绒毛结构，1204-进液口，1205-出液口，130-气动层，1301-气体腔室，1302-气动控制管道，140-限位层，150-弹性膜层。
具体实施方式
如前所述，鉴于现有技术的缺陷，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
作为本发明技术方案的一个方面，其所涉及的系一种肠道模拟芯片，其包括
培养层，包含培养腔室，用以对待培养的细胞进行培养，所述培养腔室一侧内壁上设置有绒毛结构；
弹性膜层，包括具有透气性的弹性膜；
气动层，包含气体腔室和与所述气体腔室连通的气动控制管道，所述弹性膜覆设于所述气体腔室上，所述气动层至少用以驱使所述弹性膜的局部区域产生趋向所述培养腔室的形变和/或位移，进而使所述培养腔室设置有绒毛结构的内壁产生相应的形变和/或位移。
在一实施方案之中，所述培养层还包括与所述培养腔室配合的限位层，所述限位层用于使所述培养腔室设置有绒毛结构的内壁的形变/位移量固定在选定高度。
当然，在不设置限位层的情况下，也可以通过设置培养腔室最大深度来实现限制最大形变量。或者，通过设置限位结构也可以实现类似功能(即绒毛结构和限位结构同侧)。
进一步地，所述限位层包括复数个与所述绒毛结构相对设置的限位结构。
进一步地，所述限位结构包括可以限位的限位柱，使其培养腔室设置有绒毛结构的内壁的形变量可以固定在一定高度上，更好的模拟肠道蠕动产生的形变量。
进一步地，所述培养腔室的截面形状包括圆形、正方形、长方形、扇形或S形，但不限于此。
更进一步地，所述培养腔室的深度为0.025～20mm，直径为0.02～50mm。
更进一步地，所述限位柱的高度为0.01～19.08mm，直径为0.01～49mm。
在一实施方案之中，所述绒毛结构的高度为0.01～10mm，直径为0.01～3mm。本发明中的绒毛结构是本来就存在的不因外力而改变，并且在高度和直径上更加贴近人体肠绒毛。
进一步地，所述培养层上还分别开设有进液口和出液口。
进一步地，所述培养层和弹性膜的材质可以是任意具有透气性以及弹性的聚合物，比如PDMS等，但不限于此。
进一步地，所述培养层和气动层翻模之前的模具可以是任意可以与3D打印材料分离的材料，比如琼脂等，但不限于此。
进一步地，所述气动控制管道与气源连通。
在一实施方案之中，通入所述气体腔室中的气源选自含氧的气体、氮气、二氧化碳，或者也可通入含氧的液体、产氧性的化学试剂或去氧性的化学试剂等，更好的模拟肠道的低氧或厌氧环境，对研究肠道菌群更加合理。
在一实施方案之中，所述肠道模拟芯片还包括固定层，所述固定层设置于所述培养层顶部和/或所述气动层底部。
进一步地，所述固定层的材质包括PMMA板，所述PMMA板也可以换成任意有一定硬度的其他材料，比如玻璃等，但不限于此。
进一步地，上下两层固定层通过螺丝固定。
在一实施方案之中，所述肠道模拟芯片整体是透明的，在培养过程中可以随时监测细胞的生长状态，确保实验的进展情况。
进一步地，所述肠道模拟芯片也可用于观察细胞在有绒毛芯片中的生长状态，并且因为装置可拆卸操作简单方便。
进一步地，所述肠道模拟芯片的各组成部件为活动连接，整个装置是可以拆分的，在前期培养细胞的时候不用组装芯片，操作更加容易。
本发明的肠道模拟芯片整个装置是可以拆卸的，可以先用培养层在培养箱中培养细胞，待细胞铺满之后再将气动层组装在一起，用一定的压强和频率向气体腔室充气，使其上层弹性模产生形变进而带动上层的培养层产生形变，用以模拟蠕动，并且通过培养腔室的限位柱固定培养层最大的形变量，通过更改气体的氧气含量模拟肠道低氧的环境。
作为本发明技术方案的另一个方面，其所涉及的系前述肠道模拟芯片的应用。
例如，作为本发明技术方案的另一个方面，其所涉及的系一种肠道模拟方法，其包括：
提供前述的肠道模拟芯片；
向所述肠道模拟芯片的培养腔室中注入待培养的细胞，进行细胞培养；
向所述气体腔室中通入气源，以驱使弹性膜的局部区域产生趋向所述培养腔室的形变和/或位移，进而使所述培养腔室设置有绒毛结构的内壁产生相应的形变和/或位移，从而模拟肠道蠕动。
本发明芯片的运行原理为先将含有细胞的培养基注入到培养腔室，等到细胞铺满培养腔室底面包括绒毛上，使培养腔与外界联通，让其中的培养基可以不停地更换，再启用气动层，向气体腔室中注入气体，使其可以让气体腔室的上层弹性膜发生形变，进而带动培养腔室有绒毛结构的底层也被鼓起，从而达到模拟肠道蠕动的行为，并且材料本身具有透气性，更换不同的气体可以改变培养腔室的溶氧情况从而模拟肠道的微环境。
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行详细的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1-图4所示，本发明一典型实施例的肠道模拟芯片由以下个结构层组成，最上面和最下面的是固定层110，上下两层固定层110通过螺丝1101固定。第二层为培养层120，每个培养层中包括上层的限位层140，具体可以选用限位柱1201，每个限位柱的高度为1.3mm，直径为0.6mm，下层的绒毛结构1203，每个绒毛结构的高度为0.6mm，直径为0.2mm，以及中间的培养腔室1202；第三层为弹性膜层150，即弹性膜，其覆设于所述气体腔室1301上。第四层为气动层130，包括气体腔室1301，培养腔室1202和气体腔室1301有管道与芯片外联通。所述气体腔室1301与气动控制管道1302相互连通。
所述培养层上还设置有进液口1204和出液口1205。
本发明的肠道模拟芯片的运行原理及动作关系说明如下：
该芯片运行原理为先将含有细胞的培养基注入到培养腔室1202，等到细胞铺满培养腔室1202底面包括绒毛结构1203上，使培养腔室与外界联通，让其中的培养基可以不停地更换，再启用气动层130，向气体腔室1301中注入气体，使其可以让气体腔室1301的上层弹性膜层150发生形变，进而带动培养腔室有绒毛结构的底层也被鼓起，从而达到模拟肠道蠕动的行为，并且材料本身具有透气性，更换不同的气体可以改变培养腔室的溶氧情况从而模拟肠道的微环境。
整个芯片装置是可以拆卸的，可以先用培养层120在培养箱中培养细胞，待细胞铺满之后再将气动层组装在一起，用一定的压强和频率向气体腔室充气，使其上层弹性模产生形变进而带动上层的培养层产生形变，用以模拟蠕动，并且通过培养腔室的限位柱1201固定培养层最大的形变量，通过更改气体的氧气含量模拟肠道低氧的环境。
综上所述，藉由本发明的上述技术方案，本发明的肠道模拟芯片可以在同一个装置上实现对肠道绒毛结构的模拟，还可以模拟肠道蠕动的生理状态，并且可以控制培养芯片中的氧气浓度，实现对肠道溶氧环境的模拟。
需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
应当理解，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种肠道模拟芯片，其特征在于包括：沿选定方向依次叠设的培养层、弹性膜层和气动层；
所述培养层包含沿所述选定方向依次设置的包含培养腔室和与所述培养腔室配合的限位层，所述培养腔室用以对待培养的细胞进行培养，所述培养腔室一侧内壁上设置有绒毛结构，所述限位层和所述绒毛结构沿所述选定方向相对设置，所述限位层包括复数个与所述绒毛结构相对设置的限位结构，所述限位层用于使所述培养腔室设置有绒毛结构的内壁的形变/位移量固定在选定高度；
所述弹性膜层包括具有透气性的弹性膜；
所述气动层包含气体腔室和与所述气体腔室连通的气动控制管道，所述弹性膜覆设于所述气体腔室上，所述气动层至少用以驱使所述弹性膜的局部区域产生沿所述选定方向趋向所述培养腔室的形变和/或位移，进而使所述培养腔室设置有绒毛结构的内壁产生相应的形变和/或位移。
2.根据权利要求1所述的肠道模拟芯片，其特征在于：所述限位结构包括限位柱。
3.根据权利要求1所述的肠道模拟芯片，其特征在于：所述培养腔室的截面形状包括圆形、正方形、长方形、扇形或S形。
4.根据权利要求3所述的肠道模拟芯片，其特征在于：所述培养腔室的深度为0.025~20mm，直径为0.02~50mm。
5.根据权利要求3所述的肠道模拟芯片，其特征在于：所述限位柱的高度为0.01~19.08mm，直径为0.01~49mm。
6.根据权利要求1所述的肠道模拟芯片，其特征在于：所述绒毛结构的高度为0.01~10mm，直径为0.01~3mm。
7.根据权利要求1所述的肠道模拟芯片，其特征在于：所述培养层上还开设有进液口和出液口。
8.根据权利要求1所述的肠道模拟芯片，其特征在于：所述培养层和弹性膜的材质包括具有透气性以及弹性的聚合物；优选为PDMS。
9.根据权利要求1所述的肠道模拟芯片，其特征在于：所述气动控制管道与气源连通。
10.根据权利要求9所述的肠道模拟芯片，其特征在于：所述气源包括含氧的气体、氮气、二氧化碳、含氧的液体、产氧性化学试剂或去氧性化学试剂。
11.根据权利要求1所述的肠道模拟芯片，其特征在于还包括固定层，所述固定层设置于所述培养层顶部和/或所述气动层底部。
12.根据权利要求11所述的肠道模拟芯片，其特征在于：所述固定层的材质包括PMMA板或玻璃。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的肠道模拟芯片，其特征在于：所述肠道模拟芯片是透明的。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的肠道模拟芯片，其特征在于：所述肠道模拟芯片的各组成部件为活动连接。
15.一种肠道模拟方法，其特征在于包括：
提供权利要求1-14中任一项所述的肠道模拟芯片；
向所述肠道模拟芯片的培养腔室中注入待培养的细胞，进行细胞培养；
向所述气体腔室中通入气源，以驱使弹性膜的局部区域产生趋向所述培养腔室的形变和/或位移，进而使所述培养腔室设置有绒毛结构的内壁产生相应的形变和/或位移，从而模拟肠道蠕动。
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