CN111358766A - 一种包载他扎罗汀的plga纳米粒及其制备方法、用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包载他扎罗汀的PLGA纳米粒及其制备方法、用途,包载他扎罗汀的PLGA纳米粒中包括他扎罗汀和PLGA,以他扎罗汀作为主药,以PLGA为载体,他扎罗汀与PLGA的质量比为1:10,本发明提供的包载他扎罗汀的PLGA纳米颗粒,纳米粒平均粒径为149.2±4.9nm。本发明方法中,可制得平均粒径较小的包载他扎罗汀的PLGA纳米颗粒,长期稳定性好,有利于其在生物体内的稳定释放,具有良好的细胞相容性和组织相容性,并且在靶向治疗深部组织压力性损伤中相对于裸药他扎罗汀具有更好的疗效。
Description
技术领域
本发明属于生物医学工程领域,涉及疏水性小分子药物亲水性改良和应用。
背景技术
深部组织压力性损伤(DTPI)是一种严重的压力性损伤,它通常发生于卧床不起,长时间使用轮椅和脊髓损伤的病人。临床上,由于损伤初始阶段的皮肤往往是完整的,DTPI通常容易被忽视。但是如果不治疗,DTPI会产生严重的并发症,如败血症,肾衰竭和高死亡率。出现DTPI的原因是缺血再灌注(I/R)增加了血管内皮细胞的凋亡以及不可逆的组织损伤,引起伤口部位微环境的蛋白水解,从而导致局部微循环障碍,毛细血管密度减少并进一步延迟创面愈合的进程。
他扎罗汀是一种受体选择性芳香维甲酸类药物,它具有确定的促新生血管形成和组织修复的功能。值得注意的是,在耳朵创面愈合模型中,伴随着功能性部分例如毛囊,成熟的胶原蛋白纤维的再生,他扎罗汀能够促进皮肤组织创面愈合。根据以往对他扎罗汀的研究,推测他扎罗汀是治疗DTPI的合适药物,特别是许多未愈合的创面缺乏血管生成发展这种关键事件。但是他扎罗汀的水溶解度很低,经皮肤吸收率低,代谢速度快,这些特点严重影响了其临床使用。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是分子量为8000~15000的长链聚乳酸-聚乙醇酸的共聚物,主要因为它具有生物降解性、生物相容性、持续药物释放和最小毒性的特点成为广泛研究的伤口治疗中药物传输***的一部分。到目前为止,PLGA纳米粒子已被用于封装各种药物,为一系列的创面愈合研究提供了巨大的潜在益处。
发明内容
为了解决他扎罗汀的水溶解度很低,经皮肤吸收率低,代谢速度快的问题,在本研究中,我们采用乳化溶剂蒸发法制备了新型的负载他扎罗汀的纳米粒,用于改善药物的释放、水溶解度及高效促进DTPI创面的愈合。本发明的目的是提供上述方法制备的包载他扎罗汀的PLGA纳米粒,这种包药的PLGA纳米粒的粒径均一,长期稳定性好,有利于其在生物体内稳定释放,有利于提高疗效。
本发明的另一个目的是提供包载他扎罗汀的PLGA纳米粒的制备方法,该方法工艺简单,产品易得,成本低。
本发明的另一个目的是提供上述包载他扎罗汀的PLGA纳米粒在制备用于治疗深部组织压力性损伤的药物中的用途。经实验验证就有很好的疗效。
为达到以上目的,本发明采用的技术方案是:一种包载他扎罗汀的PLGA纳米粒,所述包载他扎罗汀的PLGA纳米粒中包括他扎罗汀和PLGA,包以他扎罗汀作为主药,以PLGA为载体。
进一步地,包载他扎罗汀的PLGA中,他扎罗汀和PLGA的质量比为1:10。
本发明提供一种包载他扎罗汀的PLGA纳米粒的制备方法包括以下步骤:
(1)将他扎罗汀和PLGA溶解于有机溶剂二氯甲烷中,得到含他扎罗汀的PLGA有机溶液;
(2)将聚乙烯醇溶液即PVA溶液倒入上述制备的有机溶液中,将混合物搅拌蒸发有机溶剂得到纳米悬浮液;
(3)用去离子水洗涤纳米粒悬浮液,离心处理后,用真空冷冻干燥器冷冻干燥即得。
进一步地,所述包载他扎罗汀的PLGA纳米粒的制备方法,包括以下步骤:
(1)将10mg他扎罗汀和100mgPLGA分别溶于1mL二氯甲烷中,得到含他扎罗汀的PLGA有机溶液;
(2)将1%(w/v)PVA溶液30mL倒入步骤(1)制备的有机溶液中,将混合溶液置于磁力搅拌器中以150rpm的速度搅拌蒸发有机溶剂12-24小时得到纳米悬浮液;
(3)用去离子水洗涤纳米粒悬浮液3次,并在2000rpm的速度下离心20分钟。用真空冷冻干燥器冷冻干燥制得包载他扎罗汀的PLGA纳米粒。
本发明提供一种包载他扎罗汀的PLGA纳米粒在制备用于治疗深部组织压力性损伤的药物中的用途。
本发明提供的包载他扎罗汀的PLGA纳米颗粒,纳米粒平均粒径为149.2±4.9nm。本发明方法中,可制得平均粒径较小的包载他扎罗汀的PLGA纳米颗粒,长期稳定性好,有利于其在生物体内的稳定释放,具有良好的细胞相容性和组织相容性,并且在靶向治疗深部组织压力性损伤中相对于裸药他扎罗汀具有更好的疗效。
说明书附图
图1为本发明Ta/PLGA NPs粒径检测折线图;
图2为本发明Ta/PLGA NPsZeta电位图;
图3为透射电子显微镜观察的Ta/PLGA NPs的形态图;
图4为本发明Ta/PLGA NPs释放他扎罗汀曲线图;
图5为培养24h TA/PLGA NPs生物相容性试验450nm处的吸光度图;
图6为培养48h TA/PLGA NPs生物相容性试验450nm处的吸光度图;
图7H&E染色分析主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)的病理结构图;
图8为DTPI小鼠模型图;
图9为Ta/PLGA NPs治疗DIPI功能效果评价图;
图10为Ta/PLGA NPs治疗DIPI功能效果评价柱图;
图11H&E染色分析损伤皮肤的病理变化图;
图12为皮肤附属器的再生程度柱图;
图13为表皮化程度柱图
图14为新生毛细血管密度柱图;
具体实施方式
实施例1他扎罗汀纳米粒的制备
采用乳化-溶剂挥发法,使用PLGA作为载体来制备他扎罗汀纳米粒(缩写:Ta/PLGANPs)。有机溶剂的组成:将10mg他扎罗汀和100mg PLGA(质量比1:10)分别溶于1mL二氯甲烷(缩写DCM)中。将1%(w/v)PVA溶液30ml倒入上述制备的有机溶液中,将混合物置于磁力搅拌器中以150rpm的速度搅拌蒸发有机溶剂12-24小时得到纳米悬浮液。用去离子水洗涤纳米粒悬浮液3次,并在2000rpm的速度下离心20分钟。用真空冷冻干燥器制得载药纳米粒冻干粉,并将其储存在4℃下。根据上述方法制备了他扎罗汀纳米粒,即Ta/PLGA NPs。
纳米粒特性:通过透射电子显微镜(缩写:TEM)观察纳米颗粒的形态,如图3所示。用蒸馏水分别稀释适当量的Ta/PLGA NPs和PLGA,并用Zeta-Sizer ZS90纳米粒度仪进行测量以确定纳米颗粒的粒度分布和电势电位,如图1和图2所示。通过测量第0、5、10、15、2天Ta/PLGA NPs的粒径和聚分散性指数(PDI),来评价4℃下贮存的Ta/PLGA NPs的稳定性。
制备的的Ta/PLGA NPs纳米粒平均粒径为149.2±4.9nm,TA/PLGA NPs的Zeta电位值为-2.014±0.02mV。用TEM观察测量,水分散体中Ta/PLGA NPs的形态显示为尺寸从182nm到217nm变化的多面体至球形颗粒。在冷藏条件下储存20天,观察到TA/PLGA NPs粒径分布无显著变化(P<0.05),可确认其长期稳定性(表1)。
表1 Ta/PLGA NPs在PBS中的物理稳定性。
实施例2,TA/PLGA NPs体外药物释放试验:
将4mgTa/PLGA NPs冻干粉溶解在1mL酸盐缓冲液(PBS)中并加到分子量约为3500Da的透析膜中。将透析膜置于37℃下40ml二甲基硫氧化物(DMSO)中培养,并以100rpm的速度振荡搅拌。在1、4、12、24、48、72、96、120、144、168和192小时,取上清液0.2mL,测定其吸光度。将上清液替换为0.2ml新鲜DMSO。分析三份样品,DMSO为空白对照。制备不同浓度的标准他扎罗汀溶液,并用UV分光光度计测量353nm的波长下的吸光度。每种标准溶液测量3次吸光度,并进行平均以获得通用校准曲线。
在192h的测量过程中,绘制出分离的Ta/PLGA NPs释放他扎罗汀曲线(图4所示),在这个过程中84.28±0.21%的他扎罗汀已经被释放。
实施例3 TA/PLGA NPs生物相容性:
将小鼠胚胎成纤维细胞株(NIH3T3)细胞接种于密度为1×104细胞/孔的96孔板中,孵育一晚以允许细胞粘附。将培养板分成四个实验治疗组:(i)控制组(生理盐水),(ii)裸药治疗组,(iii)Ta/PLGA NPs治疗组,(iv)空白NPs组。每组6个完全相同的细胞孔板。将他扎罗汀裸药和他扎罗汀纳米粒子(含与裸药治疗组等量的他扎罗汀)加入到细胞中分别培养24h和48h。配制浓度分别是2.5μg/ml、5μg/ml、7.5μg/ml。培养完后,换掉原来的培养基,每孔中加入100μL鲜培养基和10μLCCK-8溶液,再孵育1h。使用吸光度多孔板读取器测定450nm处的吸光度。如图5和图6所示。
给10只雄性C57BL/6J小鼠腹腔注射Ta/PLGA NPs(1mg/mL),以评价Ta/PLGA NPs在组织水平的安全性。14天后,用4%多聚甲醛固定小鼠的主要组织器官(包括心脏、肝脏、肺、肾脏和脾脏)并进行组织病理学检查。
CCK-8含量测定及H&E染色分析结果证实纳米粒子的浓度对细胞和组织没有影响。在2.5μg/mL~7.5μg/mL浓度范围内使用Ta/PLGA NPs对NIH3T3细胞的存活率无明显影响。用H&E染色分析了主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)的病理结构。图7结果表明以上所有器官均无明显病理学改变。综上,制备的Ta/PLGA NPs具有良好的细胞相容性和组织相容性。
实施例4 Ta/PLGA NPs功能效果评价
为评价研制的Ta/PLGA NPs是否能够促进受DTPI折磨的动物皮肤创面的愈合,为治疗性评价建立DIPI小鼠模型(如图8所示)。随着治疗时间的延长,各组创面面积均逐渐减少,但是Ta/PLGA NPs组的创面面积减少最为明显。如图9所示,治疗15天后,Ta组和Ta/PLGANPs组创面大小分别为35.65±0.25%和24.22±0.36%,(P<0.05)。对照组和PLGA组的平均创面愈合率分别为87.42±0.41%和88.02±0.31%。治疗21d后,对照组创面大小为64.18±0.34%,PLGA组为61.34±0.29%,表明单独使用PLGA NPs对伤口愈合没有显著影响(图10)。
用H&E染色分析损伤皮肤的病理变化(图11)。注射药物后第7天,据观察,每组均有炎症细胞浸润到真皮层。然而Ta/PLGA NPs组炎症细胞浸润相对较轻,表皮和真皮层皮肤附属器的再生也可以在此时间点上观察到。如图12-图14所示,与第7天相比,Ta/PLGA组炎症细胞明显减少,新生毛细血管密度增加。在第21天,TA/PLGA NPs组中表皮和真皮之间的连接致密,上皮化程度与正常未受伤的皮肤相匹配,伴随着新生毛细血管密度增加和炎性细胞数量减少,真皮中许多皮肤附属器同时再生。
以上所述仅是本发明的最优实施例,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,做出的若干改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种包载他扎罗汀的PLGA纳米粒,其特征在于:所述包载他扎罗汀的PLGA纳米粒中包括他扎罗汀和PLGA,以他扎罗汀作为主药,以PLGA为载体。
2.根据权利要求1所述包载他扎罗汀的PLGA纳米粒,他扎罗汀与PLGA的质量比为1:10。
3.一种包载他扎罗汀的PLGA纳米粒的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)将他扎罗汀和PLGA溶解于有机溶剂二氯甲烷中,得到含他扎罗汀的PLGA有机溶液;
(2)将PVA溶液倒入步骤(1)制备的有机溶液中,将混合物搅拌蒸发有机溶剂得到纳米悬浮液;
(3)用去离子水洗涤纳米粒悬浮液,离心处理后收集纳米粒,真空冷冻干燥器冷冻干燥即得。
4.根据权利要求3所述的包载他扎罗汀的PLGA纳米粒的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)将10mg他扎罗汀和100mgPLGA分别溶于1mL二氯甲烷中,得到含他扎罗汀的PLGA有机溶液;
(2)将1%(w/v)PVA溶液30mL倒入步骤(1)制备的有机溶液中,将混合物置于磁力搅拌器中以150rpm的速度搅拌蒸发有机溶剂12-24小时得到纳米悬浮液;
(3)用去离子水洗涤纳米粒悬浮液3次,并在2000rpm的速度下离心20分钟。用真空冷冻干燥器冷冻干燥制得包载他扎罗汀的PLGA纳米粒。
5.权利要求1-4任一项所述的一种包载他扎罗汀的PLGA纳米粒在制备用于治疗深部组织压力性损伤的药物中的用途。
6.根据权利要求5的用途,其特征在于,所述药物的给药途径为口服或注射。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200538163A (en) * | 2004-04-30 | 2005-12-01 | Allergan Inc | Retinoid-containing sustained release intraocular drug delivery systems and related methods |
CN102099016A (zh) * | 2008-06-16 | 2011-06-15 | 佰恩德生物科学股份有限公司 | 载药的聚合物纳米微粒及其制备和使用方法 |
CN103732218A (zh) * | 2011-06-03 | 2014-04-16 | 阿勒根公司 | 类维生素a化合物至皮脂腺的靶向递送 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200538163A (en) * | 2004-04-30 | 2005-12-01 | Allergan Inc | Retinoid-containing sustained release intraocular drug delivery systems and related methods |
CN102099016A (zh) * | 2008-06-16 | 2011-06-15 | 佰恩德生物科学股份有限公司 | 载药的聚合物纳米微粒及其制备和使用方法 |
CN103732218A (zh) * | 2011-06-03 | 2014-04-16 | 阿勒根公司 | 类维生素a化合物至皮脂腺的靶向递送 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
LIU, PANPAN: "Tazarotene-loaded PLGA nanoparticles potentiate deep tissue pressure injury healing via VEGF-Notch signaling", 《MATERIALS SCIENCE & ENGINEERING C-MATERIALS FOR BIOLOGICAL APPLICATIONS》 * |
刘盼盼: "他扎罗汀凝胶对小鼠深部组织损伤的改善作用", 《现代药物与临床》 * |
杨明,李小芳主编: "《中国医药科技出版社》", 31 August 2014, 中国医药科技出版社 * |
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