CN1113433A - 含阿维菌素的抗寄生虫药 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用大环内酯抗生素制备抗寄生虫药
领域。用经过脱色等工艺处理含有8组分的阿维菌
素油状混合物为主要活性成分制备的粉剂、片剂、软膏剂、乳膏剂和糊剂,可比B1制剂显著降低成本,降低B1推荐使用剂量,大大减少B1损失,安全性高,驱虫效果与B1制剂相同。在五种剂型配方中加入咪唑药物更可兼杀绦虫、吸虫等寄生虫五种剂型均具有价格低和使用方便的特点。
Description
本发明涉及用微生物合成的十六元大环内酯类抗生素制备动物驱虫药领域。
阿维菌素(Avermectins)是链霉菌Streptomyces Avermitilis的代谢产物,具有广谱、高效的抗虫活性,76年发现该物质,八十年代美国Merok公司先后开发成功杀虫剂、抗寄虫药物投放市场。阿维菌素(Avermectins)是由八个结构十分相似的同系物组成的混合物,即Avermeotin A1a,A1b,A2a,A2b,B1a,B1b,B2a和B2b,阿维菌素结构式如下:
Avermectin R5R20C22-X-C23
A1aCH3C2H5-CH=CH-
A1bCH3CH3-CH=CH-
B1aH C2H5-CH=CH-
B1bH CH3-CH=CH-
B2aH C2H5
阿维菌素的八个组分又习惯地被分为a、b两组或A1,A2,B1,B2四对;其中a组是大量组分,占85%以上,b组是小量组分,占15%以下;8个组分均具有不同的杀虫活性,B1a组分是其中杀虫活性高、杀虫谱最广的一个组分(①吴莲芬等,一族新型抗生素Avermectin及其衍生物Ivermectin《国外医药抗生素分册》,13(3)-191,1992:②Richard,W.Burg,et al.Avermectins,New Family of Potent Anthelmintic Agents:Produing Organism and Fermentation《Antimicrob.Agents Chemother.》15(3)361-367,1979;③Egerton,T.R.et al.Avermectin,New Family Poten Anthelmintic Agents:Efficacy of the Bla Component《Antimicrob.Agents Chemother.》15(3)372-378,1979)但因B1a和B1b在工业化生产中很难有效地分离,所以现在被广泛利用的是B1a和B1b各占一定比例(B1a占80%以上,B1b占20%以下)的混合物B1及B1的加氢还原产物伊维菌素H2B1(Ivermectin),B1和H2B1已被广泛地用于农业生产中的植物保护和畜牧业中动物的寄生虫疾病的预防治疗。阿维菌素各组分的化学改造现已成为该抗生素深度开发的重点之一。有关该抗生素的专利多达数百件,但大多数为Merck & Co.Inc.拥有。用B1和H2B1制备的针剂是目前最为常见的剂型,也有用菌丝体直接制备片剂和粉剂的方案。
现有技术具有以下不足之处:第一,用B1或H2B1,制备注射液,因提取工艺较复杂大大增加了成本和价格,使其推广和应用受到限制,尤其是在发展中国家;其二,不仅在提取中B1存在较多的损失(一般为50%左右),而且A1,A2,B2等具有杀虫活性的成分不能被有效利用,造成浪费。用菌丝体制成的片剂和粉剂价格虽低,但菌丝体中具有较大副作用的成份(多烯类物质和寡酶素等)也一并被带入制剂中,给服用动物造成不同程度的毒副作用。
研制一种可以克服上述纯B1制剂和菌丝体制剂不足的新配方是本发明的目的之所在。
上述发明目的是通过用含有阿维菌素A1、A2、B1、B2四对组分的油状混合物作为主要有效成分加上辅料制成不同剂型的驱虫药物来实现的,以下是有关本发明的详细描述。
一、阿维菌素油状混合物(以下简称AVM油状物)
阿维菌素油状混合物(以下简称AVM油状物)由浸提液经脱色等工艺处理而得,是主要驱虫成分,该混合物的组成为A13~10%、A28-15%、B16-15%、B23~10%、14-18碳脂肪酸:35-40%、水:10-15%。其制备工艺如下:
生产菌株经10-11天发酵→过滤→菌丝体用丙酮或乙酸乙酯浸提→过滤(或离心)→浸提液脱色→浓缩→AVM油状物。
经过脱色等工艺可以将绝大多数副作用成份去除。
二、剂型配方及工艺
本发明包括用AVM油状物制备粉剂、片剂、膏剂、乳膏剂、糊剂五种剂型的配方及其生产工艺。
1.粉剂:
(1)配方(w/w)
AVM油状物1-10%+CaCO330-49%+淀粉50-60%(淀粉可用等量麸皮、玉米粉或玉米芯替代)。
(2)工艺
a.根据制备粉剂的浓度及各批次AVM油状物中B1的含量和单批产量计算各种原料用量;
b.称取AVM油状物、CaCO3和淀粉,先将AVM油状物与CaCO3于预混设备中混匀,再将淀粉(麸皮、玉米粉、玉米芯)加入充分混匀、烘干、过筛,检验,按设计规格包装即可。
(3)用途、用法:主要用于驱杀寄生于猪、牛、羊、鸡、兔等动物的线虫、螨、蜱、虱、蝇蛆等体内外生寄生虫。用法:加水灌服或拌于饲料中均可。
2.片剂:
(1)配方(w/w)
AVM油状物10-20%+CaCO320-50%+淀粉50~60%+硬脂酸镁2%+糊精15%
(2)工艺
a.根据片剂规格及AVM油状物中B1含量计算各种成份用量;
b.先将AVM油状物与CaCO3混匀;
c.再将淀粉加入,充分混匀,制成软料;
d.用12目筛湿法制粒,将湿粒置烘房(80℃左右)通风干燥;
e.加硬脂酸镁、糊精混匀、用压片机压片即为片剂。
片剂的规格大小及含量等可依据治疗对象等具体情况酌定,AVM油状物的加入量以B1含量计算。
(3)用途、用法:可预防治疗猪、牛、羊、鸡、兔等的线虫、螨、蜱、虱、蝇蛆等体内外生寄生虫。直接口服或溶于水拌入饲料或饮水中投服均可。
3.软膏剂:
(1)配方(w/w)
AVM油状物2~20%+十六醇、十八醇混合物30-60%+白凡士林30-60%+羊毛脂1-10%
(2)工艺
将AVM油状物、羊毛脂、白凡士林加热至80℃溶解,并将它们在不断搅拌下混合均匀,然后再加及十六、十八醇混合物,混匀,检验,灌装即可。
(3)用途、用法:
涂于牛、羊口内粘膜上,主要用于驱杀寄生于牛、羊体内外的线虫、螨、蜱、虱、蝇蛆等。按B1含量计算,一次用量为0.1~0.3mg/kg.b.w.即可达到95%以上的驱虫效果。
4.乳膏剂:
(1)配方(w/w)
AVM油状物2-20%+二甲聚硅40-80%+硬脂醇5-10%+平平加201-2%+柔软剂SG2-4%+尼泊金乙酯0.5-1%+蒸馏水10-30%
(2)工艺:
分别取油相成分-AVM油状物、二甲聚硅、硬脂醇和水相成分-平平加20、柔软剂SG、甘油、泥泊金乙酯和水加热到80℃溶解后,分水相和油相分别混匀;再将混匀的油相物加入到水相物中,混匀、冷却,取样检验,按规格包装即可。
(3)用法、用途:
用法同软膏剂,将乳膏剂涂抹于牛、羊、马的口内粘膜上即可。主要用于驱杀动物体内外的线虫、螨、蜱、虱、蝇蛆等寄生虫。按B1量计算0.1~0.3mg/kg.b.w剂量可以达到95%以上的防效。
5.糊剂:
(1)配方(w/w)
AVM油状物10%+淀粉10~20%+甘油60%+蒸馏水10~20%+平平加201%+柔软剂SG1%+苯甲酸钠0.5%(淀粉可以用纤维素衍生物或海藻酸钠代替)。
(2)工艺
a.首先用水将淀粉调成糊状;
b.将AVM油状物加热到80℃溶解化;
c.将甘油、平平加20、柔软剂SG加热混合。
d.将上述溶解的AVM油状物与甘油等的混合物先混合,之后糊状淀粉混匀即为糊剂。
(3)用法、用途
将糊剂涂于马、牛、羊的口内粘膜上即可。主要用于驱杀寄生于动物体内外的线虫、螨、蜱、虱、蝇蛆等寄生虫。
以上五种剂型配方中均可加入B130-60倍量的咪唑类药物,如丙硫咪唑,苯硫咪唑,以利同时兼杀绦虫和吸虫等阿维菌素不驱杀的少数几类寄生虫。
上述各种剂型经在新疆等地的临床应用表明,对防治谱内的多数寄生虫,其驱杀效果达95%以上。
本发明与现有技术相比具有如下积极效果
1.与B1结晶品制剂相比具有相同疗效,更少的B1损失,更低的成本,成本可以降低50%-70%,且工艺简单,操作简便,在毒性等副作用方面与B1精品制剂相当。
2.与菌丝体制剂相比,具有价格相近,对动物安全性更高的特点,安全指数大于药品规定的10倍以上。
3.因其四对组分均具杀虫活性,在杀虫谱上具有互补作用,因此在B1浓度相同的情况下,由于其它组分的作用,驱虫效果更佳。
以下描述的是五种剂型制备的几个实例:
各实施例均是取自同一罐次浸提液加工获得的AVM油状物(批号为:940309)。此批油状物中A1、B1、A2、B2的构成比例如下:
A110% A214% 水11%
B115% B211% 14~18碳脂肪酸 39%
实施例1:粉剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)100克,CaCO3300克,淀粉600克。
b.先将AVM油状物与CaCO3充分混匀,再将淀粉加入充分混匀、烘干、过筛,检验,即可得B1含量为1.5%的粉剂1000克。
实施例2:粉剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)100克,CaCO3300克,麸皮600克。
b.先将AVM油状物与CaCO3充分混匀,再将淀粉加入充分混匀、烘干、过筛,检验,即可得B1含量为1.5%的粉剂1000克。
实施例3:粉剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)100克,CaCO3300克,玉米粉600克。
b.先将AVM油状物与CaCO3充分混匀,再将淀粉加入充分混匀、烘干、过筛,检验,即可得B1含量为1.5%的粉剂1000克。
实施例4:粉剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)100克,CaCO3300克,玉米芯600克。
b.先将AVM油状物与CaCO3充分混匀,再将淀粉加入充分混匀、烘干、过筛,检验,即可得B1含量为1.5%的粉剂1000克。
实施例5.片剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)100克,CaCO3200克,淀粉530克,硬脂酸镁20克,糊精150克。
b.先将AVM油状物与CaCO3混匀;
c.再将淀粉加入,充分混匀,制成软料;
d.用12目筛湿法制粒,将湿粒置烘房(80℃左右)通风干燥;
e.加硬脂酸镁、糊精混匀、用压片机压片(100mg/片)即可得到B1含量为1.5%的片剂1000克。
实施例6.软膏剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)100克,十六醇、十八醇混合物400克,白凡士林450克,羊毛脂50克。
b.将AVM油状物、羊毛脂、白凡士林加热至80℃溶解,并将它们在不断搅拌下混合均匀,然后再加及十六、十八醇混合物,混匀,检验,即可得B1含量为1.5%的软膏剂1000克。
实施例7.乳膏剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)100克,二甲聚硅600克,硬脂醇60克,平平加2012克,柔软剂SG25克,尼泊金乙酯3克,蒸馏水200克。
b.分别取油相成分-AVM油状物、二甲聚硅、硬脂醇和水相成分-平平加20、柔软剂SG、甘油、泥泊金乙酯和水加热到80℃溶解后,分水相和油相分别混匀:再将混匀的油相物加入到水相物中,混匀、冷却,取样检验,即可获得B1含量为1.5%的乳膏剂1000克。
实施例8.糊剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)100克,淀粉180克,甘油550克,蒸馏水145克,平平加2010克,柔软剂SG10克,苯甲酸钠5克。
b.先用水将淀粉调成糊状;
c.将AVM油状物加热到80℃溶化;
d.将甘油、平平加20、柔软剂SG加热混合。
e.将上述溶解的AVM油状物与甘油等的混合物先混合,之后加糊状淀粉混匀即可获得B1含量为1.5%的糊剂1000克。
实施例9.糊剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)100克,缩甲基纤维素190克,甘油550克,蒸馏水135克,平平加2010克,柔软剂SG10克,苯甲酸钠5克。
b.先用水将缩甲基纤维菌素调成糊状;
c.将AVM油状物加热到80℃溶解化;
d.将甘油、平平加20、柔软剂SG加热混合。
e.将上述溶解的AVM油状物与甘油等的混合物先混合,之后加糊状淀粉混匀即可获得B1含量为1.5%的糊剂1000克。
实施例10.糊剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)100克,海藻酸钠180克,甘油550克,蒸馏水145克,平平加2010克,柔软剂SG10克,苯甲酸钠5克。
b.先用水将海藻酸钠调成糊状;
c.将AVM油状物加热到80℃溶解化;
d.将甘油、平平加20、柔软剂SG加热混合。
e.将上述溶解的AVM油状物与甘油等的混合物先混合,之后加糊状淀粉混匀即可获得B1含量为1.5%的糊剂1000克。
实施例8:含咪唑类药物的粉剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)50克,CaCO3300克,淀粉500克,丙硫咪唑150克。
b.先将AVM油状物、丙硫咪唑与CaCO3充分混匀,再将淀粉加入充分混匀、烘干、过筛,检验,即可得B1含量为0.75%的粉剂1000克。
实施例11.含咪唑类药物的片剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)50克,丙硫咪唑180克,CaCO3200克,淀粉400克,硬脂酸镁20克,糊精150克。
b.先将AVM油状物与CaCO3混匀;
c.再将淀粉加入,充分混匀,制成软料;
d.用12目筛湿法制粒,将湿粒置烘房(80℃左右)通风干燥;
e.加硬脂酸镁、糊精混匀、用压片机压片(100mg/片)即可得到B1含量为0.75%的片剂1000克。
实施例12.含咪唑类药物的软膏剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)100克,丙硫咪唑500克,十六醇、十八醇混合物400克,白凡士林450克,羊毛脂50克。
b.将AVM油状物、羊毛脂、白凡士林加热至80℃溶化,并将它们在不断搅拌下混合均匀,然后再加及十六、十八醇混合物,混匀,检验,即可得B1含量为1%的软膏剂1500克。
实施例13.含咪唑类药物的乳膏剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)100克,苯硫咪唑500克,二甲聚硅600克,硬脂醇60克,平平加2012克,柔软剂SG25克,尼泊金乙酯3克,蒸馏水200克。
b.分别取油相成分-AVM油状物、二甲聚硅、硬脂醇和水相成分-平平加2020、柔软剂SG、甘油、泥泊金乙酯和水加热到80℃溶解后,分水相和油相分别混匀;再将混匀的油相物加入到水相物中,混匀、冷却,取样检验,即可获得B1含量为1%的乳膏剂1500克。
实施例14.含咪唑类药物的糊剂:
a.分别称取AVM油状物(批号:940309)100克,丙硫咪唑450克、淀粉143克,甘油600克,蒸馏水170克,平平加202015克,柔软剂SG15克,苯甲酸钠7克。
b.先用水将淀粉调成糊状;
c.将AVM油状物加热到80℃溶化;
d.将甘油、平平加20、柔软剂SG加热混合。
e.将上述溶解的AVM油状物与甘油等的混合物先混合,之后加糊状淀粉混匀即可获得B1含量为1%的糊剂1500克。
实施例15.治疗试验:
在新疆、内蒙的临床试验表明,用AVM油状物配制的上述五种剂型对羊体内外寄生虫的驱虫效果均达到95%以上。
Claims (4)
1、一种含有阿维菌素的广谱抗寄生虫药物,包括粉剂、片剂、膏剂、乳膏剂、糊剂五种剂型,其特征在于:阿维菌素为含有一定比例的Avermectin A1、A2、B1、B2四对八个组分的油状混合物(简称AVM油状物),AVM油状物是经由微生物发酵、提取、脱色等工艺制备而成。
2、按权利要求1.所述的抗寄生虫药物,其特征在于,AVM油状物的百分比构成为:A13-10%、A2:8~15%、B16~15%、B2:3-10%、14-18碳脂肪酸35-40%、水10-15%。
3、按权利要求1所述的抗寄虫药物,其特征在于五种剂型的配方如下:
(1)粉剂配方:AVM油状物1-10%+CaCO339-49%+淀粉50-60%(淀粉可用等量麸皮、玉米粉、玉米芯替代);
(2)片剂配方:AVM油状物10-20%+CaCO320-50%+淀粉50-60%+硬脂酸镁2%糊精15%;
(3)软膏剂配方:AVM油状物2-20%+十六醇、十八醇混合物30-60%+白凡士林30-60%+羊毛脂1-10%;
(4)乳膏剂配方:AVM油状物2-20%+二甲聚硅30-60%+硬脂醇5-10%+平平加201-2%+柔软剂SG2-4%+尼泊金乙酯0.5-1%+蒸馏水10-30%;
(5)糊剂配方:AVM油状物10%+淀粉10~20%+甘油60%+蒸馏水10~20%+平平加201%+柔软剂SG1%+苯甲酸钠0.5%(淀粉可用等量纤维素衍生物或海藻酸钠替代)。
4、根据权利要求3所述的抗寄生虫药,其特征在于五种剂型配方中均可按B1量的30-60倍加入咪唑类药物,制备成含咪唑药物的相应剂型。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 95101027 CN1113433A (zh) | 1995-01-06 | 1995-01-06 | 含阿维菌素的抗寄生虫药 |
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ID=5073743
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-
1995
- 1995-01-06 CN CN 95101027 patent/CN1113433A/zh active Pending
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |