CN111329840B - 盐酸咪达普利片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸咪达普利片剂及其制备方法。该盐酸咪达普利片剂，其原料包括下述质量份的物质：盐酸咪达普利10份、乳糖70‑74份、聚乙二醇6000 7‑8份、硬脂酸镁0.4‑0.5份。所述盐酸咪达普利的粒径D90≤30μm；所述乳糖是型号为200目的乳糖与乳糖T80按照质量比4:1‑2的混合物。制备方法如下：将质量40‑50％的乳糖、盐酸咪达普利、剩余量的乳糖，依次倒入湿法混合制粒机中混匀；加入聚乙二醇6000的水溶液制软材；制粒；使用流化床进行颗粒干燥、整粒；将硬脂酸镁与干燥颗粒共置于三维运动混合机中混合均匀，压片。本发明制备的盐酸咪达普利片剂与传统制片方法制得的片剂相比，药品含量均匀度显著提高，溶出效果更好，产品质量更高。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸咪达普利片剂及其制备方法。
背景技术
(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，又称盐酸咪达普利，商品名达爽，其结构式如式I所示：
盐酸咪达普利的活性代谢产物咪达普利可较高选择性的用于体内的肾素-血管紧张素(RA)***，抑制血管紧张素II的生成，抑制交感神经递质和醛固酮的分泌，从而降低外周压力，达到降压的目的。
盐酸咪达普利片剂最早由日本田边制药株式会社(现田边三菱制药株式会社)于1983年开始研发，1993年10月在日本获得厚生省批准上市，商品名为TANATRIL Tablets，规格分别为2.5mg、5mg和10mg；1999年在中国批准上市，规格为5mg，2003年在中国批准上市，规格为10mg，中国上市两个规格商品名均为达爽。盐酸咪达普利片剂在降血压方面发挥了重要的作用。目前主要采用干法直接压片制备，存在含量分布不均匀的问题，因此需要对现有片剂配方及制备工艺进行改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸咪达普利片剂及其制备方法。
本发明所提供的盐酸咪达普利片剂，其原料包括下述质量份的物质：盐酸咪达普利10份、乳糖70-74份、粘合剂7-8份、润滑剂0.4-0.5份；
其中，所述粘合剂为聚乙二醇6000，所述润滑剂为硬脂酸镁。
进一步的，所述盐酸咪达普利的粒径D90≤30μm；所述乳糖是200目的乳糖
与乳糖T80
按照质量比4:1-2的混合物(优选按照质量比4:1的混合物)，所述200目的乳糖具体可为德国美剂乐200目乳糖，型号为
所述硬脂酸镁的粒径80目通过率100％。
具体的，所述盐酸咪达普利片剂由下述质量份的原料组成：盐酸咪达普利10份、乳糖72.35份、粘合剂7.2份、润滑剂0.45份。
具体的，所述盐酸咪达普利片剂由下述质量份的原料组成：盐酸咪达普利10份、200目的乳糖57.88份、乳糖T80 14.47份、粘合剂7.2份、润滑剂0.45份。
具体的，所述盐酸咪达普利片剂由下述质量份的原料组成：盐酸咪达普利10份、200目的乳糖48.24份、乳糖T80 24.12份、粘合剂7.2份、润滑剂0.45份。
本发明所提供的盐酸咪达普利片剂的制备方法，包括下述步骤：
1)原辅料预处理：取原料盐酸咪达普利，控制粒径D90≤30μm；硬脂酸镁过80目筛，备用；将所述质量份的聚乙二醇6000，缓慢加入到不断搅拌的水中直至完全溶解，配制成质量浓度为45％-55％的聚乙二醇6000的水溶液(优选配置成质量浓度为50％的聚乙二醇6000的水溶液)；
2)依次将所述乳糖的质量40-50％的乳糖、所述盐酸咪达普利、剩余量的乳糖，加入湿法混合制粒机中，并混合均匀，得到预混物料；
3)向所述湿法混合制粒机中加入步骤1)所述的聚乙二醇6000的水溶液制软材；
4)使用摇摆颗粒机将步骤4)得到的软材进行制粒；
5)使用流化床进行颗粒干燥，将干燥后颗粒使用摇摆颗粒机整粒；
7)将所述质量份的硬脂酸镁与步骤6)得到的干燥颗粒共置于三维运动混合机中混合均匀；
8)压片，即得盐酸咪达普利片剂。
上述方法步骤2)中，所述湿法混合制粒机具体为多功能湿法混合制粒机，型号为：HLSG50A，生产厂家：中航工业北京航空制造工程研究所。
所述湿法混合制粒机的工艺参数为：搅拌速度250-300rpm，切割速度800-850rpm，混合4.5min-5.5min；优选的工艺参数：搅拌速度300rpm，切割速度800rpm，混合5min。
所述步骤2)中的乳糖是先将型号为200目的乳糖与乳糖T80
按照质量比4:1-2的混合得到混合物后，在分批加入湿法混合制粒机中。
上述方法步骤3)中，所述湿法混合制粒机的工艺参数为：搅拌速度200-250rpm，切割速度1100-1200rpm，用时1-1.5min，然后继续搅拌1.5-2min；优选的工艺参数为：搅拌速度200rpm，切割速度1200rpm，用时1min，然后继续搅拌2min。
上述方法步骤4)中，所述制粒具体是使用摇摆颗粒机将物料过20目筛网制粒。
上述方法步骤5)中，所述干燥过程中控制物料温度在40℃～45℃范围内，并使干燥后的颗粒水分含量低于5％；
所述整粒具体是将干燥后颗粒使用摇摆颗粒机过20目筛网整粒。
上述方法步骤6)中，所述三维运动混合机具体可采用江阴市吉瑞机械制造有限公司生产的，型号为SYH-50的三维运动混合机。
所述三维运动混合机的工艺参数为：频率30HZ，混合4min。
所述步骤6)之后步骤7)之前，所述方法还包括取样检测颗粒外观、含量和水分的步骤。
上述方法步骤7)中所述压片在旋转压片机中进行，采用6.5mm圆形浅凹冲冲头，硬度30～50N，脆碎度≤1.0％。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明所述盐酸咪达普利片剂，采用湿法进行制粒，通过对主药粒径、乳糖种类及配比以及粘合剂聚乙二醇6000用量及使用浓度的考察，以及对制备过程中工艺参数的优化，获得了最佳的制备方法，从而得到了质量优异的盐酸咪达普利片剂。与目前主要采用干法直接压片制备的片剂相比，克服了含量分布不均匀的问题。使得本发明制备的盐酸咪达普利片剂与传统制片方法制得的片剂相比，药品含量均匀度显著提高，溶出效果更加稳定，产品质量更高。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的化合物盐酸密达普利按照CN201610466134.1中的方法制备得到，纯度达到99.8％以上。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
下述实施例中所使用的乳糖T80为德国美剂乐公司，产品型号为
乳糖200目购自德国美剂乐，产品型号为
下述实施例中所述湿法混合制粒机具体为多功能湿法混合制粒机，型号为：HLSG50A，生产厂家：中航工业北京航空制造工程研究所。
下述实施例中所述三维运动混合机具体可采用江阴市吉瑞机械制造有限公司生产的，型号为SYH-50的三维运动混合机。
下述实施例中的标准溶出测试按照中国药典2015版第四部通则0931溶出度与释放度检查法。使用搅拌速度为50rpm的桨法(装置2)，溶出介质为900mL，温度为37±0.5℃的pH1.2盐酸溶液、pH4.0McIlvaine缓冲液、pH6.8磷酸盐溶液、水四种溶出介质在5、10、15、20、30、45min六个时间点分别取样测累积溶出度。测试溶出数据结果为来自12个片剂的平均值。
实施例1、盐酸咪达普利片剂的制备
10mg规格盐酸咪达普利片剂的处方如表1所示(批量10万片)。
表1
纯化水在粘合剂的配制中被使用，并在颗粒干燥中被去除。
盐酸咪达普利片剂的制备方法包括下述步骤：
1.原辅料预处理：取原料盐酸咪达普利，控制粒径D90＜30μm；硬脂酸镁过80目，备用。
2.取处方量的聚乙二醇，缓慢加入到不断搅拌的水中直至完全溶解，配制成浓度50％(w/w)的水溶液。
3.先将型号为200目的乳糖与乳糖T80
按照质量比4:1的混合均匀得到混合乳糖。然后称取约一半混合乳糖、盐酸咪达普利、剩余乳糖，依次倒入湿法混合制粒机中，搅拌速度300rpm，切割速度800rpm，混合5min使物料均匀。
4.向预混物料中加入聚乙二醇水溶液制软材，搅拌速度200rpm，切割速度1200rpm，用时1min，继续搅拌2min，总共用时3min，出料；
5.使用摇摆颗粒机将物料过20目筛网制粒；
6.使用流化床进行颗粒干燥，控制物料温度40℃～45℃范围内，颗粒水分低于5％，干燥后颗粒使用摇摆颗粒机过20目筛网整粒。
7.称取按处方量折算的外加硬脂酸镁，与干燥颗粒共置于三维混合机中，频率30HZ，混合4min；取样检测颗粒外观、含量和水分；
8.压片：根据半成品含量折算片重并压片，6.5mm圆形浅凹冲冲头，硬度30～50N，脆碎度≤1.0％。
所得片剂外观为白色光滑片剂；重量差异限度±5％。
实施例2、盐酸咪达普利片剂的制备
10mg规格盐酸咪达普利片剂的处方如表1所示(批量10万片)。
表2
纯化水在粘合剂的配制中被使用，并在颗粒干燥中被去除。
盐酸咪达普利片剂的制备方法包括下述步骤：
1、原辅料预处理：取原料盐酸咪达普利，控制粒径D90＜30μm；硬脂酸镁过80目，备用。
2、取处方量的聚乙二醇，缓慢加入到不断搅拌的水中直至完全溶解，配制成浓度50％(w/w)的水溶液。
3、先将型号为200目的乳糖与乳糖T80
按照质量比4:2的混合均匀得到混合乳糖。然后称取约一半混合乳糖、盐酸咪达普利、剩余乳糖，依次倒入湿法混合制粒机中，搅拌速度300rpm，切割速度800rpm，混合5min使物料均匀；
4、向预混物料中加入聚乙二醇水溶液制软材，搅拌速度200rpm，切割速度1200rpm，用时1min，继续搅拌2min，总共用时3min，出料；
5、使用摇摆颗粒机将物料过20目筛网制粒；
6、使用流化床进行颗粒干燥，控制物料温度40℃～45℃范围内，颗粒水分低于5％，干燥后颗粒使用摇摆颗粒机过20目筛网整粒。
7、称取按处方量折算的外加硬脂酸镁，与干燥颗粒共置于三维混合机中，频率30HZ，混合4min；取样检测颗粒外观、含量和水分；
8、压片：根据半成品含量折算片重并压片，6.5mm圆形浅凹冲冲头，硬度30～50N，脆碎度≤1.0％。
所得片剂外观为白色光滑片剂；重量差异限度±5％。
实施例3、盐酸咪达普利片剂的制备
10mg规格盐酸咪达普利片剂的处方如表1所示(批量10万片)。
表3
纯化水在粘合剂的配制中被使用，并在颗粒干燥中被去除。
盐酸咪达普利片剂的制备方法包括下述步骤：
1、原辅料预处理：取原料盐酸咪达普利，控制粒径D90＜30μm；硬脂酸镁过80目，备用。
2、取处方量的聚乙二醇，缓慢加入到不断搅拌的水中直至完全溶解，配制成浓度45％(w/w)的水溶液。
3、先将型号为200目的乳糖与乳糖T80
按照质量比4:1.5的混合均匀得到混合乳糖。然后称取约一半混合乳糖、盐酸咪达普利、剩余乳糖，依次倒入湿法混合制粒机中，搅拌速度300rpm，切割速度800rpm，混合5min使物料均匀；
4、向预混物料中加入聚乙二醇水溶液制软材，搅拌速度200rpm，切割速度1200rpm，用时1min，继续搅拌2min，总共用时3min，出料；
5、使用摇摆颗粒机将物料过20目筛网制粒；
6、使用流化床进行颗粒干燥，控制物料温度40℃～45℃范围内，颗粒水分低于5％，干燥后颗粒使用摇摆颗粒机过20目筛网整粒。
7、称取按处方量折算的外加硬脂酸镁，与干燥颗粒共置于三维混合机中，频率30HZ，混合4min；取样检测颗粒外观、含量和水分；
8、压片：根据半成品含量折算片重并压片，6.5mm圆形浅凹冲冲头，硬度30～50N，脆碎度≤1.0％。
所得片剂外观为白色光滑片剂；重量差异限度±5％。
对比例1、盐酸咪达普利片剂的制备
10mg规格盐酸咪达普利片剂的处方如表1所示(批量10万片)。
表4
纯化水在粘合剂的配制中被使用，并在颗粒干燥中被去除。
制备方法参照实施例1。
对实施例1-3以及对比例1制备的盐酸咪达普利片剂进行含量测定，结果下表5所示，下述含量均为质量百分含量：
表5实施例1-3制备的盐酸咪达普利片剂含量均匀度测定结果
对实施例1-3以及对比例1制备的盐酸咪达普利片剂进行溶出度测定，结果下表6-9所示。
表6 pH1.2盐酸溶液中的溶出度
表7 pH4.0McIlvaine缓冲液中的溶出度
表8 pH6.8磷酸盐溶液中的溶出度
表9水中的溶出度
实施例4、考察预混工序中不同加料顺序对混合均匀度的影响
处方组成同实施例1。
制备方法步骤1)-2)同实施例1。
步骤3)的预混工序考察下述三种预混方式的混合均匀度：
a、将型号为200目的乳糖与乳糖T80
按照质量比4:1的混合均匀得到混合乳糖。然后称取约一半混合乳糖、盐酸咪达普利、剩余乳糖，依次倒入湿法混合制粒机中，搅拌速度300rpm，切割速度800rpm，混合5min使物料均匀；
b、将型号为200目的乳糖与乳糖T80
按照质量比4:1的混合均匀得到混合乳糖。然后称取与盐酸咪达普利等量的混合乳糖、盐酸咪达普利、剩余乳糖，依次倒入湿法混合制粒机中，搅拌速度300rpm，切割速度800rpm，混合5min使物料均匀；
c、将乳糖T80
盐酸咪达普利、型号为200目的乳糖，依次倒入湿法混合制粒机中，搅拌速度300rpm，切割速度800rpm，混合5min使物料均匀；
每组预混6份，按照高效液相色谱法测定。
表9原辅料预混含量(％)结果
从以上考察结果可知：预混工序a的混合方式RSD％最小，预混效果最优。
实施例5、考察预混工序中预混时间对混合均匀度的影响
处方组成同实施例1。
制备方法基本同实施例1。
区别在于：步骤3)的预混工序中考察预混时间分别为3min、5min、8min的工艺。
每组预混6份，按照高效液相色谱法测定含量。
表10不同预混时间含量均匀度数据
结论：随着混合时间延长，RSD值有变小的趋势，3min时RSD值最大，5min、8min时RSD值基本一致，确定预混时间为5min。
实施例6、考察总混时间对溶出曲线的影响。
处方组成同实施例1。
制备方法基本同实施例1。
区别在于：步骤4)的总混工序中考察总混时间分别为3min、5min、8min的工艺。
分别对比不同总混时间下pH4.0McIlvaine介质中的溶出结果。
表11、不同总混时间pH4.0McIlvaine介质溶出曲线
结论：不同总混时间，在pH4.0McIlvaine介质中溶出趋势基本一致，确定总混时间为5min即可。
实施例7、考察流化床干燥温度对有关物质的影响。
处方组成同实施例1。
制备方法基本同实施例1。
区别在于：步骤5)的干燥温度分别设定为40℃、60℃。
表12、不同干燥温度有关物质对比
结论：不同干燥温度下，有关物质结果基本一致，说明有关物质对温度不敏感，确定干燥温度为40～60℃。
实施例8、考察黏合剂PEG6000的溶液浓度对制粒效果的影响
分别考察用质量浓度为25％、50％、75％的PEG6000水溶液做黏合剂时对制粒效果的影响。处方组成及片剂的制备方法同实施例1。
质量浓度50％的PEG6000水溶液做粘合剂成粒效果好，一次性成粒可达90％以上，且颗粒粒度为正态分布。
质量浓度25％的PEG6000水溶液做粘合剂成粒效果差，一次性成粒仅为50％，且大颗粒较多，而且制备的软材团块粘手。
质量浓度75％的PEG6000水溶液做粘合剂成粒效果差，一次性成粒为70％，但是且大、中、小颗粒分布无明显区别，而且制出的颗粒细分过多。
综上，本发明选择质量浓度50％的PEG6000水溶液做粘合剂。
实施例9、考察处方中不同聚乙二醇6000含量对片剂溶出的影响
处方组成及片剂的制备方法基本同实施例1。区别在于调整了聚乙二醇6000的用量。
表13聚乙二醇6000含量不同的处方组成
表14、聚乙二醇6000含量8％的片剂的溶出度
结论：随着聚乙二醇用量的降低，溶出结果变快，确定8％左右的用量最合适。
Claims (6)
1.一种盐酸咪达普利片剂，由下述质量份的原料组成：盐酸咪达普利10份、乳糖72.35份、粘合剂7.2份、润滑剂0.45份；
其中，所述粘合剂为聚乙二醇6000，所述润滑剂为硬脂酸镁；
所述盐酸咪达普利的粒径D90≤30μm；所述乳糖是型号为200目的乳糖与乳糖T80按照质量比4:1的混合物；所述硬脂酸镁的粒径80目通过率100%；
所述盐酸咪达普利片剂通过以下步骤制得：
1）原辅料预处理：取原料盐酸咪达普利，控制粒径D90≤30μm；硬脂酸镁过80目筛，备用；将所述质量份的聚乙二醇6000，加入到不断搅拌的水中直至完全溶解，配制成质量浓度为45%-55%的聚乙二醇6000的水溶液；
2）将所述乳糖的质量40-50%的乳糖、所述盐酸咪达普利、剩余量的乳糖，依次倒入湿法混合制粒机中，并混合均匀，得到预混物料；
3）向所述湿法混合制粒机中加入步骤1）所述的聚乙二醇6000的水溶液制软材；
4）使用摇摆颗粒机将步骤3）得到的软材进行制粒；
5）使用流化床进行颗粒干燥，将干燥后颗粒使用摇摆颗粒机整粒；
6）将所述质量份的硬脂酸镁与步骤5）得到的干燥颗粒共置于三维运动混合机中混合均匀；
7）压片，即得盐酸咪达普利片剂；
所述步骤2）中，所述湿法混合制粒机的工艺参数为：搅拌速度250-300rpm，切割速度800-850rpm，混合4.5min-5.5min ；
所述步骤3）中，所述湿法混合制粒机的工艺参数为：搅拌速度200-250rpm，切割速度1100-1200rpm，用时1-1.5min，然后继续搅拌1.5-2min。
2.权利要求1所述盐酸咪达普利片剂的制备方法，包括下述步骤：
1）原辅料预处理：取原料盐酸咪达普利，控制粒径D90≤30μm；硬脂酸镁过80目筛，备用；将所述质量份的聚乙二醇6000，加入到不断搅拌的水中直至完全溶解，配制成质量浓度为45%-55%的聚乙二醇6000的水溶液；
2）将所述乳糖的质量40-50%的乳糖、所述盐酸咪达普利、剩余量的乳糖，依次倒入湿法混合制粒机中，并混合均匀，得到预混物料；
3）向所述湿法混合制粒机中加入步骤1）所述的聚乙二醇6000的水溶液制软材；
4）使用摇摆颗粒机将步骤3）得到的软材进行制粒；
5）使用流化床进行颗粒干燥，将干燥后颗粒使用摇摆颗粒机整粒；
6）将所述质量份的硬脂酸镁与步骤5）得到的干燥颗粒共置于三维运动混合机中混合均匀；
7）压片，即得盐酸咪达普利片剂；
所述步骤2）中，所述湿法混合制粒机的工艺参数为：搅拌速度250-300rpm，切割速度800-850rpm，混合4.5min-5.5min ；
所述步骤3）中，所述湿法混合制粒机的工艺参数为：搅拌速度200-250rpm，切割速度1100-1200rpm，用时1-1.5min，然后继续搅拌1.5-2min。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤4）中，所述制粒具体是使用摇摆颗粒机将物料过20目筛网制粒。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤5）中，所述干燥过程中控制物料温度在40℃~45℃范围内，并使干燥后的颗粒水分含量低于5%；
所述整粒具体是将干燥后颗粒使用摇摆颗粒机过20目筛网整粒。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤6）中，所述三维运动混合机的工艺参数为：频率30HZ，混合4min；
所述步骤6）之后步骤7）之前，所述方法还包括取样检测颗粒外观、含量和水分的步骤。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤7）中所述压片在旋转压片机中进行，采用6.5mm圆形浅凹冲冲头，硬度30~50N，脆碎度≤1.0%。
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