CN111320582A - 一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法。本发明提供了一种如式Ⅵ所示化合物及其中间体的制备方法，利用该方法可高效、便捷、安全的制备得到式Ⅵ所示化合物，显著提高终产品式Ⅵ所示化合物的纯度，
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法。
背景技术
精神***症是所有精神疾病中最严重，危害最大的一种疾病，全球发病率约为1～2％。精神***症患者终生患病率为0.7～0.8％，与性别，种族，或社会界限没有明显相关性，同时死亡率比一般人群高出2～3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首，超过了心脑血管、呼吸***及恶性肿瘤等疾患。
专利WO2017084627A公开一种作用于多巴胺D2、5-HT1A和5-HT2A受体的化合物及其制备方法，具有良好的抗神经类疾病活性的作用，其化合物结构如下所示：
但是，该专利公开的制备方法存在反应物料毒性较大，反应时间过长，杂质含量高，纯度较低，工业化规模生产难度大，环境污染严重等诸多缺陷，为此本发明提供一种新的合成思路和路线，整个工艺大大减少了反应时长，避免苛刻反应条件，工艺可操作性强，有利于工业生产需要，降低环保压力；另外，因反应条件改变，能够减少杂质产生，减轻终产品的纯化难度和成本。
发明内容
本发明提供了一种制备式Ⅵ所示化合物及其关键中间体(式Ⅲ、式Ⅳ及式Ⅴ所示化合物)的制备方法，
其中，
X1选自氟或氯，n选自1～3之间的任意整数。
本发明提供一种如式Ⅴ所示化合物的制备方法，具体为式Ⅳ所示化合物在催化剂、碱性物质和有机溶剂存在的条件下，与式(1)所示化合物反应得到式Ⅴ所示化合物的步骤：
其中，
n选自1～3之间的任意整数；
所述催化剂选自翁盐类相转移催化剂；所述碱性物质选自碳酸盐。
本发明优选的实施例方案中，所述n优选为1或2。
本发明优选的实施例方案中，所述翁盐类相转移催化剂选自四丁基溴化铵(TBAB)、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、三辛基氯化铵(TCMAC)或十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)，优选TEBA。
本发明优选的实施例方案中，所述碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾，优选碳酸钾。
本发明优选的实施例方案中，所述有机溶剂选自腈类或酮类。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述腈类优选乙腈，所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮，优选丙酮。
本发明优选的实施例方案中，为了达到充分反应的目的，且能达到较好的收率，所述式Ⅳ所示化合物与式(2)所示化合物的摩尔比选自1:1～1:4，优选1:2或1:3；所述式Ⅳ所示化合物与碳酸钾的摩尔比选自1:1～1:5，优选1:2或1:3；所述式Ⅳ所示化合物与催化剂的摩尔比选自50:1～20:1，优选35:1～25:1，进一步的，所述催化剂选自TEBA。
本发明进一步优选的实施例方案中，为了使反应能够彻底进行，上述由式Ⅳ所示化合物与式(1)所示化合物制备得到式Ⅴ所示化合物的反应时间选自4～7个小时，优选6个小时；反应温度选自50～80℃，优选50～70℃。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述式(1)所示化合物优选为：
当本发明优选式(1)所示化合物为1-溴-3-氯丙烷时，惊奇的发现，能显著减少终产物中杂质的含量，终产物的纯度得到显著提高。
本发明进一步提供一种如式Ⅵ所示化合物的制备方法，包括通过如式Ⅴ所示化合物在催化剂、碳酸盐和有机溶剂存在的条件下，与式(2)所示化合物制备得到式Ⅵ所示化合物的步骤：
其中，
X1选自氟或氯，优选为氟；n为1或2，优选为1；式(2)所示化合物还可选自与酸形成的盐，如盐酸盐。
本发明优选的实施例方案中，所述催化剂选自碘单质、碘化钾或碘化钠，优选碘化钠；所述碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾。
本发明优选的实施例方案中，所述有机溶剂选自腈类或酮类。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述腈类优选乙腈，所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮，优选丙酮。
本发明进一步优选的实施例方案中，为了达到充分反应的目的，且能达到较好的收率，所述式Ⅴ所示化合物与式(2)所示化合物的摩尔比选自1:1～1:2，优选1:1；所述式Ⅴ所示化合物与碳酸钾的摩尔比选自1:1～1:5，优选1:2或1:3；所述式Ⅳ所示化合物与催化剂的摩尔比选自60:1～30:1，优选50:1～30:1，进一步的，所述催化剂选自NaI或KI。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述式Ⅵ所示化合物优选为：
本发明进一步提供一种如式Ⅳ所示化合物的制备方法，包括通过如式Ⅲ所示化合物在路易斯酸和有机溶剂存在条件下制备得到式Ⅲ所示化合物的步骤：
本发明优选的实施例方案中，所述路易斯酸(Lewis acid)选自分子型路易斯酸；所述分子型路易斯酸选自三氟化硼、三氯化铁、三氯化铝、三氧化硫、二氯卡宾或五氯化铌，优选三氯化铝或三氯化铁。
本发明优选的实施例方案中，所述有机溶剂选自四氢呋喃(THF)、己醇、甲醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，优选甲苯。
本发明进一步优选的实施例方案中，为了达到充分反应的目的，且能达到较好的收率，所述式Ⅲ所示化合物与路易斯酸的摩尔比选自1:1～1:4，优选1:2或1:3。
本发明进一步优选的实施例方案中，为了使反应能够彻底进行，上述由式Ⅲ所示化合物与路易斯酸制备得到式Ⅳ所示化合物的反应时间选自3～6个小时，优选4个小时；反应温度选自100～130℃，优选110～120℃。
本发明进一步提供一种如式Ⅲ所示化合物的制备方法，包括通过如下步骤进行制备：
步骤1：在缚酸剂和有机溶剂存在条件下反应，制备得到式Ⅰ所示化合物；
步骤2：在P2O5和甲基磺酸存在条件下反应，制备得到式Ⅱ所示化合物；
步骤3：在强碱和有机溶剂存在条件下与碘甲烷反应，制备得到式Ⅲ所示化合物；
其中，
所述缚酸剂选自吡啶或三乙胺，优选三乙胺；所述强碱选自NaH或KH，优选NaH；所述步骤1中的有机溶剂选自二氯甲烷；所述步骤3中的有机溶剂选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
本发明进一步优选的实施例方案中，步骤1为了达到充分反应的目的，且能达到较好的收率，所述4-甲氧基苯乙胺与缚酸剂的摩尔比选自1:1～1:2，优选1:1.5；所述4-甲氧基苯乙胺与氯甲酸乙酯的的摩尔比选自1:1～1:3，优选1:1～1:1.5。
本发明进一步优选的实施例方案中，步骤2为了达到充分反应的目的，且能达到较好的收率，所述式Ⅰ所示化合物与P2O5的摩尔比选自1:1～2:1，优选1:1～1.5:1。
本发明进一步优选的实施例方案中，步骤3为了达到充分反应的目的，且能达到较好的收率，所述式Ⅱ所示化合物与强碱的摩尔比选自1:1～1:2，优选1:1～1:1.5；式Ⅱ所示化合物与碘甲烷的摩尔比选自1:1～1:2，优选1:1～1:1.5。
本发明进一步提供一种式Ⅵ所示化合物的合成路线，具体为：
其中，X1为氟；n为1或2，优选1。
本发明进一步如式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示的化合物在制备式Ⅵ所示化合物的用途，
其中，n为1或2，优选1；X1为氟或氯，优选氟。
本发明进一步提供式Ⅴ所示的化合物在制备式Ⅵ所示化合物的用途，所述制备得到的式Ⅵ所示化合物的纯度在99％以上，
其中，n为1或2，优选1；X1为氟或氯，优选氟。
本发明进一步提供式Ⅵ所示的化合物的纯化精制方法，具体为
①、将式Ⅵ所示的化合物粗品溶于有机溶液中；
②、加入活性炭搅拌，并过滤；
③、室温冷却搅拌，并抽滤得到固体；
④、有机溶剂洗涤固体，并干燥5～10小时，得到白色粉末状固体精制式Ⅴ所示的化合物。
本发明优选的实施例方案中，所述有机溶剂选自酮类、C1-3的醇类一种或多种。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述酮类选自丙酮或丁酮；所述C1-3的醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述有机溶剂选自丙酮与甲醇的混合溶剂，丙酮与甲醇的体积比优选5:1～10:1，优选10:1。
本发明进一步优选的实施例方案中，步骤①还包括加热过程，加热温度选自60～70℃。
本发明进一步优选的实施例方案中，步骤③搅拌时间选自5～10小时，优选5～7小时。
本发明进一步优选的实施例方案中，步骤④的干燥温度选自50～70℃，优选50～60℃。
发明的有益效果
本发明所提供的新的式Ⅵ所示化合物及其关键中间体(式Ⅲ、式Ⅳ及式Ⅴ所示化合物)的制备方法，与现有技术中公开的制备方法相比，能够显著提高终产品的纯度，与现有技术相比，纯度达到99.8％以上，符合人用药用级原料药标准；此外，新制备方法中采用AlCl3脱甲基制备得到中间体式Ⅳ所示化合物，劳动防护要求低，可操作性强，更适于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用仪器的测试条件：
1、高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)
仪器型号：Agilent 1260(DAD)二元泵液相色谱
色谱柱：SHIMADZU VP-ODS C18柱(4.6×250mm，5μm)
流动相：
A：0.01mol/L磷酸二氢钾，0.1％三乙胺(用磷酸调pH至2.5)-甲醇(90:10)
B：0.01mol/L磷酸二氢钾，0.1％三乙胺(用磷酸调pH至2.5)-甲醇(20:80)
流速：1.0ml/min 柱温：35℃
波长：210nm 进样体积：15μL
梯度条件(体积比)：
实施例1、乙基(4-甲氧基苯乙基)氨基甲酸酯(中间体Ⅰ)的制备
将275.0g(2.55mol)氯甲酸乙酯(工业纯，购买自上海贝合化工有限公司)和2500mL二氯甲烷加入到5L反应瓶中，搅拌，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加用1000mL二氯甲烷溶解的350g(2.32mol)4-甲氧基苯乙胺(工业纯，购自上海迈瑞尔化学技术有限公司)，控制体系温度0～5℃；滴加完毕，缓慢滴加351g(3.48mol)三乙胺，控制体系温度5～10℃；滴加完毕，在室温(25±5℃)下搅拌1小时。
反应完毕，向反应液中加入1000mL水淬灭反应，搅拌5分钟；静置分液，得到有机层，用600mL 1mol/L盐酸溶液洗有机相；有机相用600mL饱和氯化钠溶液洗涤，用150g无水硫酸钠干燥1小时，过滤；滤液浓缩干，得浅黄色油状物，置于室温中冷却1h，得浅黄色固体508g，收率98.3％，MS(ESI)m/z 223.3([M+H]+)。
实施例2、7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备(中间体Ⅱ)
将510.0g(1.80mol)五氧化二磷和2000mL甲磺酸加入至5L反应瓶中，搅拌，油浴加热125～130℃，至五氧化二磷完全溶解；置于室温中搅拌降温，至体系温度降至70℃，加入1000g(2.24mol)中间体I。油浴加热125℃，反应2小时。
反应完毕，降温，加入500g冰块淬灭反应，向体系中加入5000mL水，用二氯甲烷萃取6次(1200mL/次)，合并有机相，加入500g无水碳酸钾搅拌0.5小时，抽滤，溶液用500g无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，滤液浓缩干得到棕色油状物，置于0℃下冷却5小时，抽滤，并用300mL乙酸乙酯洗滤饼，滤饼于50±5℃干燥8小时，得到类白色固体436.5g，收率55.1％，MS(ESI)m/z 177.1([M+H]+)。
实施例3、7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备(中间体Ⅲ)
将54.2g(1.36mol)60％氢化钠和1000ml N,N-二甲基甲酰胺加入到3L反应瓶中，搅拌，冰盐浴冷却至0～5℃，缓慢滴加用500mL N,N-二甲基甲酰胺溶解的200g(1.13mol)中间体II，控制体系温度5～10℃；滴加完毕，缓慢滴加176.5g(1.24mol)碘甲烷，控制体系温度10～15℃；滴加完毕，在室温(25±5℃)下搅拌1小时。
将500mL水滴加入反应液中淬灭反应；再加入4L水与反应液混合，加入1630g氯化钠至饱和，用乙酸乙酯萃取6次(800mL/次)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗3次(500mL/次)，用300g无水硫酸钠干燥1小时；过滤，滤液浓缩干，得棕黄色油状物258g，收率超100％，MS(ESI)m/z 191.1([M+H]+)。
实施例4、7-羟基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备(中间体Ⅳ)
将257.6g(1.94mol)无水氯化铝和1500mL甲苯加入到3L反应瓶中，常温(25±5℃)搅拌，缓慢滴加用300mL甲苯溶解的185.0g(0.97mol)中间体III；滴加完毕，油浴加热至回流(约114～115℃)，氮气保护，计时反应4小时。
反应完毕，室温冷却至70℃，将甲苯溶液倒出，向瓶中倒入4mol/L盐酸溶液2000mL，加入冰块降温，室温搅动1小时，过滤，滤饼用500mL水洗至中性；用1000mL 2mol/L氢氧化钠溶液将滤饼溶解，依次用500mL甲苯和500mL二氯甲烷洗涤；用36％的盐酸溶液调节水层pH至3～4，冰浴冷却，搅拌0.5小时，过滤，滤饼用500mL水洗至中性，滤饼于50±5℃干燥12小时，得到类白色固体162.1g，收率94.7％，MS(ESI)m/z 177.2([M+H]+)。
实施例5、7-(3-氯丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(中间体Ⅴ)
将156.0g(0.88mol)中间体IV、277.6g(1.76mol)式(1)所示化合物、364.9g(2.64mol)无水碳酸钾、6.0g(0.03mol)苄基三乙基氯化铵和1600mL丙酮加入到3L反应瓶中，油浴加热至回流(约60～65℃)，搅拌6小时。
反应完毕，过滤，滤液减压浓缩干溶剂，得黄色油状物；加入500mL丙酮溶解，室温搅动，加入3000mL正己烷，冰浴冷却搅动1小时，过滤，滤饼于50±5℃干燥6小时，得类白色固体213.2g，收率95.8％，MS(ESI)m/z 254.1([M+H]+)。
实施例6、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑呤-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(式Ⅵ所示化合物，粗产品)
将210.0g(0.83mol)中间体V、223.6g(0.87mol)式(2)所示化合物的盐酸盐、344.3g(2.64mol)无水碳酸钾、3.7g(0.02mol)碘化钠和2100mL乙腈加入到5L反应瓶中，油浴加热至回流(约80～85℃)，搅拌24小时。
反应完毕，过滤，滤液置于冰浴中搅拌3小时，过滤，滤饼于50±5℃干燥3小时，得黄色固体264.6g，即式Ⅵ所示化合物粗品，收率82.6％。
实施例7、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑呤-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(式Ⅵ所示化合物，纯化精制)
将260.0g式Ⅵ所示化合物粗品、800mL丙酮和80ml甲醇加入至2000mL反应瓶中，水浴加热至回流(约60～65℃)，搅拌至全溶，加入8.0g活性炭，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液转入2000mL反应瓶中，置于室温(25±5℃)中冷却，搅拌4小时；抽滤，用200mL丙酮洗涤，滤饼于50±5℃干燥6小时，得类白色粉末180.3g，即CY150112成品，收率79.3％。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ2.02-2.19(m，8H)，2.60(t，2H，J＝12Hz)，2.96(t，2H，J＝12Hz),3.09-3.11(m,3H),3.18(s,3H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.98-7.00(m,1H),7.06-7.10(m,2H),7.24-7.26(m,1H),7.64(d,1H,J＝6Hz)，7.74-7.76(m,1H)·MS(ESI)m/z 438.2([M+H]+)。
实施例8、不同制备方法得到的式Ⅵ所示化合物(终产物)纯度比较
对比样品
合成路线：
制备方法：参照WO2017084627A实施例1和实施例5的方法制备。
纯化方法：参照本发明实施例7所述方法纯化精制。
供试样品
合成路线：按实施例1～6所述路线制备。
制备方法：按实施例1～6所述方法制备。
纯化方法：参照实施例7所述方法纯化精制。
对比样品和供试样品经HPLC测定，根据面积归一化法计算式Ⅵ所示化合物在对比样品和供试样品中的质量百分比，具体检测结果见表1。
表1对比样品与供试样品的HPLC纯度
| 样品名称 | 保留时间(min) | 高度 | 面积 | HPLC含量(％) |
| 对比样品 | 31.820 | 90921937 | 2717110 | 92.38 |
| 供试样品 | 31.219 | 98195298 | 2934467 | 99.77 |
试验结果：在本发明所述的新的制备工艺中，尤其是当第4步采用AlCl3替代HBr以及第5步采用1-溴3-氯丙烷替代1,3-二溴丙烷，可显著提高式Ⅵ所示化合物(终产品)的纯度，可达到99％以上，原料药质量合格，符合人用原料药级别，同时杂质较少，大大减轻了后续杂质鉴定工作。而对比样品的制备工艺的LC纯度仅为92.38％，所含未知杂质较多，原料药质量不合格，达不到人用原料药级别。
Claims (10)
1.一种如式Ⅴ所示化合物的制备方法，包括通过如式Ⅳ所示化合物在催化剂、碱性物质和有机溶剂存在的条件下，与式(1)所示化合物反应制备得到式Ⅴ所示化合物的步骤：
其中，n选自1～3之间的任意整数；所述催化剂选自翁盐类相转移催化剂；所述碱性物质选自碳酸盐。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述n优选为1或2；所述翁盐类相转移催化剂选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵；所述碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅴ所示化合物在催化剂、碳酸盐和有机溶剂存在的条件下，与式(2)所示化合物反应，制备得到式Ⅵ所示化合物：
其中，
X1选自氟或氯；n为1或2；
所述催化剂选自碘单质、碘化钾或碘化钠；所述碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅵ所示化合物优选为：
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自腈类，酮类；所述腈类选自乙腈，所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅳ所示化合物通过式Ⅲ所示化合物在路易斯酸和有机溶剂存在条件下制备得到：
其中，所述路易斯酸选自三氟化硼、三氯化铁、三氯化铝、三氧化硫、二氯卡宾或五氯化铌，优选三氯化铝。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、己醇、甲醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，优选甲苯。
8.如权利要求6-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ所示化合物通过如下步骤进行制备：
步骤1：在缚酸剂和有机溶剂存在条件下反应，制备得到式Ⅰ所示化合物；
步骤2：在P2O5和甲基磺酸存在条件下反应，制备得到式Ⅱ所示化合物；
步骤3：在强碱和有机溶剂存在条件下与碘甲烷反应，制备得到式Ⅲ所示化合物；
其中，
所述缚酸剂选自吡啶或三乙胺；所述强碱选自NaH或KH；所述步骤1中的有机溶剂选自二氯甲烷；所述步骤3中的有机溶剂选自4-二甲氨基吡啶或N,N-二甲基甲酰胺。
9.如权利要求3-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅵ所示化合物通过包括如下方法进行纯化精制：
①、将式Ⅵ所示的化合物粗品溶于有机溶液中；
②、加入活性炭搅拌，过滤；
③、室温冷却搅拌，抽滤得到固体；
④、有机溶剂洗涤固体，干燥5～10小时，得到精制的式Ⅵ所示的化合物；
其中，
所述有机溶剂选自酮类、C1-3的醇类的一种或多种；所述酮类选自丙酮或丁酮；所述C1-3的醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
10.如式Ⅴ所示的化合物在制备式Ⅵ所示化合物的用途，其特征在于，制备得到的式Ⅵ所示化合物的纯度在99％以上，
其中，n为1或2，优选1；X1为氟或氯，优选氟。
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