一种聚合物微针的制备方法和聚合物微针
技术领域
本申请涉及生物医用材料领域,特别是涉及一种聚合物微针的制备方法和聚合物微针。
背景技术
透皮给药是指药物经皮肤传递到真皮层或血液体循环***中,从而发挥皮肤局部或全身治疗的作用。透皮给药具有诸多优点,例如避免首关效应、降低血药浓度波动、局部治疗靶向性高、患者顺应性好。但是,透皮给药最大的障碍是皮肤角质层,这是大部分药物都难以通透的天然屏障。为了解决该问题,生物医药领域研发了一种新型的微创给药技术,即微针给药技术。皮肤角质层的厚度通常为100μm-200μm,微针给药技术是采用高度一般为50μm-1000μm的微针刺穿人体角质层,形成有利于药物输送的通道,从而促进药物的透皮吸收;微针能够穿透皮肤角质层,但尚未达到神经末梢分布丰富的皮肤深层,因此不会产生痛觉;特别适用于微量活性物质、药物、基因、蛋白质或疫苗等制剂的透皮给药。微针给药具有无痛、安全、易操作等优点,不仅适用于生物医药领域,也同样适用于保健、化妆品领域,能够提高保健品、化妆品等功效成分的透皮吸收,使其直接输送到深层肌肤,提高功效。
微针给药技术使用的微针按照其材料可分为玻璃微针、金属微针和聚合物微针。其中,聚合物微针是采用人体生物相容,且不会产生人体危害性废物的聚合物材料制备。聚合物微针的生物相容性和可降解性,解决了玻璃微针和金属微针断裂在皮肤中难以处理的难题。并且,聚合物微针载药量高,可以用于封装药物,并通过高分子聚合物的降解释放药物;因此,目前使用微针进行给药,基本采用的都是聚合物微针。
现有的聚合物微针的制作方法普遍采用抽真空的方法,即在模具的底端开孔,利用真空减压的方式让聚合物溶液尽量地到达每个微坑的底端,这种生产方式的模具精度要求很高,成本高,难以制作,具有一定的局限。另有使用特定透气性的模具放置于抽真空设备中,使粘稠的聚合物能够进入腔体内的方法,例如专利申请201910028233.5,这种方法需要特殊的设备,且由于制备聚合物微针的溶液粘稠,使聚合物到达微坑底端的时间较长,有可能会在抽真空的过程中加速聚合,因此在成型前会造成其物理化学性质的影响。
发明内容
本申请的目的是提供一种新的聚合物微针制备方法,及其制备的聚合物微针。
本申请采用了以下技术方案:
本申请的一方面公开了一种聚合物微针的制备方法,包括以下步骤,
(1)聚合物溶液制备步骤,包括在对聚合物溶液进行搅拌分散处理时,进行真空减压处理,将聚合物溶液中的气泡去除;
(2)聚合物阵列微针模具处理步骤,包括对聚合物阵列微针模具进行等离子体处理,等离子体处理条件为功率10-200W,处理5s-90s;
(3)聚合物微针制备步骤,包括将步骤(1)制备的聚合物溶液倒入步骤(2)的等离子体处理的聚合物阵列微针模具中,静置3-10min,使聚合物溶液充分流入聚合物阵列微针模具的腔体底部,然后去除多余的聚合物溶液,固化成型,脱模,即获得本申请的聚合物微针。
需要说明的是,本申请的聚合物微针制备方法,其关键在于,第一,在搅拌分散时进行真空减压去除气泡;第二,预先对聚合物阵列微针模具进行等离子体处理。对于聚合物溶液中的气泡,现有的制备方法是在将聚合物溶液加入到聚合物阵列微针模具之后再进行真空脱气泡处理;但是,聚合物溶液制备完成后,并非立即全部加入到模具中进行微针制备,特别是批量化生产过程中,通常都是预先制备大量的聚合物溶液,然后进行大规模的批量化生产,这个过程中聚合物溶液会放置较长的时间;以至于气泡在聚合物溶液中存在的时间相对较长,这个过程中,气泡的存在会导致聚合物溶液存在不同程度的固化,影响聚合物微针的质量;因此,本申请创造性的提出,在聚合物溶液的制备过程中就进行真空减压将气泡去除,避免了气泡长期存在导致的聚合物溶液固化问题。在确保聚合物溶液质量的情况下,本申请进一步创造性的对聚合物阵列微针模具进行等离子体处理,使得聚合物阵列微针模具对聚合物具有更好的亲和力,从而可以在不使用真空或负压的情况下,使聚合物溶液自动流入聚合物阵列微针模具的腔体底部,提高了聚合物微针的质量。可以理解,本申请的制备方法,其关键在于以上两个步骤的改进,至于后续的聚合物微针制备,例如固化成型、脱模等都可以参考现有的制备工艺。
还需要说明的是,本申请的制备方法中,等离子体处理的时间为5s-90s,其中,处理时间太短,亲和力改善效果较弱,聚合物溶液自动填充聚合物阵列微针模具腔体底部的效果较差;处理时间太长,会导致聚合物微针脱模困难。因此,本申请优选的等离子体处理的时间为5s-90s,更优选的处理时间为5s-30s,在该处理时间范围内使得亲和力改善的效果既能便于聚合物溶液自动填充到模具底部,又能够方便脱模。
优选的,聚合物溶液中采用的聚合物材料为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、壳聚糖、右旋糖苷、纤维素、肝素、透明质酸、藻酸酯、菊糖、淀粉、糖原、聚酯、聚羟基烷酸酯、聚α-羟基酸、聚β-羟基酸、3-羟基丁酸酯-3-羟基戊酸酯共聚物、聚3-羟基丙酸酯、聚3-羟基己酸酯、聚4-羟基酸、聚磷酸肌酸、聚羟基烷酸酯-聚乙二醇共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚4-羟基丁酸酯、聚4-羟基戊酸酯、聚4-羟基己酸酯、聚酯酰胺、聚已内酯、聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚醚酯、聚酐、乙醇酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯基醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏二卤乙烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚氟代烯、聚全氟烯、聚丙烯腈、聚乙烯基酮、聚乙烯基芳香族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、聚酰胺、醇酸树脂、聚氧化亚甲基、聚酰亚胺、聚醚、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯中的至少一种。
需要说明的是,以上聚合物材料是现有的常规用于制备聚合物微针的材料,在此基础上,聚合物溶液中还可以包括一些需要通过透皮给药的药物或其它活性成份,在此不作具体限定。可以理解,本申请的关键在于制备方法的改进,原则上,现有的聚合物微针材料和药物都可以采用本申请的制备方法进行聚合物微针的制备。
优选的,搅拌分散处理的转速为25-1000rpm/min。
优选的,真空减压处理的真空度为0.001MPa-0.1MPa。
需要说明的是,本申请的真空减压处理目的是去除聚合物溶液中的气泡,因此,0.001MPa-0.1MPa足够有效去除气泡,当然不排除根据不同的使用需求,可以采用更高的真空度。
优选的,聚合物阵列微针模具采用聚二甲基硅氧烷(PDMS)制备。
需要说明的是,聚二甲基硅氧烷制备的聚合物阵列微针模具在经过等离子体处理后,能够提高其与聚合物之间的亲和力,使聚合物和PDMS很好的粘附,从而自动流动填充到聚合物阵列微针模具的微坑底部。
优选的,固化成型的方式为冷冻干燥、真空干燥、风干、恒温干燥和引发剂紫外交联聚合中的至少一种。
优选的,脱模包括,在固化成型后,采用皮肤生物相容性好、透气的支撑基板与聚合物阵列微针模具中的聚合物微针粘连,通过支撑基板的粘连进行脱模。
优选的,支撑基板采用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚羟基乙酸、涤纶、丙纶、甲壳素、纤维、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚二恶烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯-丙烯腈共聚物、聚酰胺、聚乙烯、聚酯纤维、聚丙烯腈、特氟龙、聚氯乙烯、聚氨酯、磺胺类树脂、环氧树脂、陶瓷和半导体材料中的至少一种制备。
优选的,本申请的制备方法还包括裁剪和包装步骤,即将粘连有聚合物微针的支撑基板裁剪成产品规格大小,灭菌后进行包装,制成聚合物微针产品。
本申请的另一面公开了本申请的制备方法制备的聚合物微针。
需要说明的是,本申请的聚合物微针,由于采用本申请的制备方法,第一,聚合物溶液不会因长期放置而出现因气泡导致的部分溶液固化的问题,以及由此导致的聚合物微针质量问题;第二,减小了因聚合物溶液不能有效到达聚合物阵列微针模具微坑底部导致的次品或产品质量问题;第三,在聚合物溶液添加到聚合物阵列微针模具中后,聚合物溶液是自动填充到微坑底部,无需使用真空减压,降低了生产成本。总的来说,本申请的制备方法制备的聚合物微针,质量高、次品率低、成本低,尤其适用于大规模批量工业化生产。
本申请的有益效果在于:
本申请的聚合物微针制备方法,在聚合物溶液的制备过程中进行气泡去除,避免了气泡对聚合物溶液质量的影响,从而避免了由此导致的聚合物微针质量问题;并且,通过对聚合物阵列微针模具进行等离子体处理,使得聚合物溶液能够自动填充到腔体底部,保障了聚合物微针的质量。
附图说明
图1是本申请实施例中制备聚合物溶液的反应釜的结构示意图;
图2是本申请实施例中聚合物微针的制备示意图。
具体实施方式
现有的制备方法中,聚合物溶液在添加到聚合物阵列微针模具的过程中,在进行固化之前,会出现部分聚合物溶液有一定的固化,这极大的影响了聚合物微针的均匀性和质量稳定性。本申请研究发现,出现以上问题的原因是聚合物溶液中存在的气泡,虽然在将聚合物溶液添加到聚合物阵列微针模具后有进行气泡去除,在制备的聚合物微针中不会有气泡,但是,气泡问题导致的前述聚合物溶液质量问题直接影响聚合物微针的质量。
基于以上研究和认识,本申请创造性的提出,在聚合物溶液搅拌分散处理时,进行真空减压去除聚合物溶液中的气泡,避免气泡对聚合物溶液和聚合物微针质量的影响。
进一步的,本申请研究发现,现有的制备方法中,在将聚合物溶液添加到聚合物阵列微针模具后,之所以需要进行抽真空通过负压将聚合物溶液挤压到聚合物阵列微针模具的微坑底部,一方面是因为聚合物溶液本身的粘稠度较高,另一方面,更重要的是,聚合物溶液中的聚合物与模具的亲和力较差,使得聚合物溶液不容易流动到聚合物阵列微针模具的微坑底部。基于该研究和认识,本申请创造性的对聚合物阵列微针模具进行等离子体处理,提高聚合物与模具的亲和力,从而使得聚合物溶液能够自动流动填充到聚合物阵列微针模具的微坑底部,例如本申请的一种实现方式中,直接将聚合物溶液添加到聚合物阵列微针模具后,静置3-10min,聚合物溶液就能够充分流入聚合物阵列微针模具的腔体底部,从而确保了聚合物微针的质量。
下面通过具体实施例对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明,不应理解为对本申请的限制。
实施例
一、制备聚合物溶液的反应釜
本例研发并提供了一种结构改进的聚合物溶液反应釜,如图1所示,本例的聚合物溶液反应釜100包括一个反应腔体,反应腔体的上部开设有投料口102,并设置有伸入反应腔体的温度计101,用于监控反应釜内部的温度;反应釜的外壁上设置有恒温循环***,用于确保反应釜内部的温度,恒温循环***的水或油由进水口104进入,然后围绕反应釜外壁一圈后,由出水口103流出,整个恒温循环***由恒温水油泵107提供动力;反应釜内部设置有搅拌器105,用于搅拌分散聚合物溶液;反应釜的侧壁上开设有真空泵连接孔,通过真空泵108对反应釜内部进行抽真空,实现真空减压去除聚合物溶液中的气泡;反应釜的底部设置有下料口106,用于将制备好的聚合物溶液释放出来。
本例的反应釜使用方法如下:
1)通过投料口102投入聚合物粉末、药物,并加入溶剂;
2)开启恒温水油泵107,调节温度,一般来说,根据需求可以调节温度为0℃-100℃,通过进水口104向反应釜输入恒温水,通过出水口103回流实现恒温循环,通过温度计101实时监测反应体系的实际温度;
3)开启搅拌器105,转速范围为25-1000rpm/min,加速聚合物和药物在溶剂中的分散和溶解;
4)同时开启真空泵108,调节真空度范围为0.001MPa-0.1MPa,快速地去除气泡;
5)待聚合物溶液分散均匀后,关闭恒温水油泵107和真空泵108,室温冷却后,打开下料口106阀门下料,获得制备好的聚合物溶液。
其中,聚合物溶液中采用的聚合物材料为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、壳聚糖、右旋糖苷、纤维素、肝素、透明质酸、藻酸酯、菊糖、淀粉、糖原、聚酯、聚羟基烷酸酯、聚α-羟基酸、聚β-羟基酸、3-羟基丁酸酯-3-羟基戊酸酯共聚物、聚3-羟基丙酸酯、聚3-羟基己酸酯、聚4-羟基酸、聚磷酸肌酸、聚羟基烷酸酯-聚乙二醇共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚4-羟基丁酸酯、聚4-羟基戊酸酯、聚4-羟基己酸酯、聚酯酰胺、聚已内酯、聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚醚酯、聚酐、乙醇酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯基醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏二卤乙烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚氟代烯、聚全氟烯、聚丙烯腈、聚乙烯基酮、聚乙烯基芳香族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、聚酰胺、醇酸树脂、聚氧化亚甲基、聚酰亚胺、聚醚、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯中的至少一种。
二、聚合物阵列微针模具处理
为了使粘稠的聚合物溶液能够快速的进入聚合物阵列微针模具的每一个微槽的底部,如图2所示,本例对聚合物阵列微针模具201进行了等离子体处理,使得聚合物阵列微针模具具有亲水性表面202,增强聚合物阵列微针模具对聚合物溶液的亲和力。本例的聚合物阵列微针模具采用聚二甲基硅氧烷(PDMS)制备。
本例的等离子体处理可以为腔体式等离子体清洗仪,例如电晕机、喷头式等离子体等原理一致的仪器。功率和时间的调节可根据不同的仪器进行优化;一般的,功率为10-200W,时间为5s-90s。聚合物阵列微针模具处理前后如图2的a图和b图所示。
三、聚合物微针制备
在等离子体处理后的聚合物阵列微针模具中加入本例制备的聚合物溶液,并用刮板把多余的聚合物溶液刮掉,重新回收,如图2的c图所示,使聚合物溶液在每个微槽中形成阵列的微针结构203。
将聚合物溶液固化成型,此方式有很多种,可根据聚合物溶液和溶剂的物理化学性质进行选择,如冷冻干燥法、真空干燥法、风干法、和恒温干燥、加入引发剂紫外交联聚合等。经过处理得到固化成型后的聚合物204,如图2的d图所示,粘连一层支撑基板205,该支撑基板205的功能为使阵列微针容易剥离,且能够方便使用者轻易拿取和放置。本例的支撑基板的材料可为生物降解和非降解聚合物,要求是对皮肤的生物相容性好、透气,不会对皮肤造成过敏等刺激反应。
本例的支撑基板材料可以为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚羟基乙酸、涤纶、丙纶、甲壳素、纤维、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚二恶烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯-丙烯腈共聚物、聚酰胺、聚乙烯、聚酯纤维、聚丙烯腈、特氟龙、聚氯乙烯、聚氨酯、磺胺类树脂、环氧树脂、陶瓷或半导体材料等。
将聚合物微针与模具进行分离,得到最终成品206,如图2的e图所示,如有多个聚合物阵列微针排列同时进行,则用大面积的支撑基板粘连,与模具分离后,再进行切割、灭菌和包装。
试验1:制备丝素蛋白-聚乙烯吡咯烷酮阵列微针
一、含有丝素蛋白的聚乙烯吡咯烷酮高分子聚合物溶液的制备
本试验所使用的高分子聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP),分子量130万,缩写PVP-K90,聚合物浓度为300mg/mL,其中,含有丝素蛋白的质量分数为1%,其功能为保湿、抗皱、抗炎,在美容、护肤方面有广泛的应用。
含丝素蛋白的PVP-K90制备方法为:
1)通过投料口102投入PVP-K90150g、丝素蛋白粉末5g、超纯水500mL;
2)开启恒温水油泵107,调节温度,设置温度为30℃,通过进水口104向反应釜输入恒温水,通过出水口103回流实现恒温水循环,通过温度计101实时监测反应体系的实际温度;
3)开启搅拌器105,转速范围为500rpm/min,加速聚合物和药物在溶剂中的分散和溶解;
4)同时开启真空泵108,调节真空度范围为0.03MPa;
5)约30min后,含药的PVP溶液分散均匀,且无任何气泡,此时关闭恒温水油泵107和真空泵108,室温冷却后,打开下料口106阀门下料,即获得本试验的含有丝素蛋白的聚乙烯吡咯烷酮高分子聚合物溶液。
二、丝素蛋白-聚乙烯吡咯烷酮阵列微针的制备
将制备的含有丝素蛋白的聚乙烯吡咯烷酮高分子聚合物溶液用于制备聚合物微针。本试验采用的聚合物阵列微针模具由新加坡Micropoint Technologies Pte.Ltd.提供,每个微针的尺寸是1000μm高、300μm宽度,整体1cm2,模具可制备15×15根针;先对模具进行等离子体处理,然后再进行聚合物微针制备,具体如下:
1.利用电晕机对聚合物阵列微针模具进行表面改性,50w功率下处理60s;
2.向电晕机等离子体处理后的聚合物阵列微针模具中,加入制备的含有丝素蛋白的聚乙烯吡咯烷酮高分子聚合物溶液,静置5min让高分子聚合物溶液充分地进入腔体底部,用刮板把多余的高分子聚合物溶液刮掉,重新回收,高分子聚合物溶液在每个微槽中形成阵列的微针结构;
3.对高分子聚合物溶液进行干燥固化,本试验具体采用恒温鼓风干燥箱进行处理,温度设置为50℃,时间为8h;经过处理得到固化成型后的聚合物,粘连一整张支撑基板,本试验具体采用的是质量分数10%的聚乙烯醇薄膜。
4.将阵列微针与模具分离,即得到最终的聚合物微针成品。
试验2:大批量的透明质酸钠阵列微针的生产
本例利用100个聚合物微针的模具短时间同时生产100个透明质酸阵列微针,透明质酸钠的功能为保湿、抗皱、消炎等作用,既能作为阵列微针成型的聚合物,又能作为美容护肤的材料,且生物相容性非常好,是美容、护肤类最常用的聚合物之一。
本试验所使用的透明质酸钠分为两种,一种为大分子透明质酸钠,帮助聚合物成型,且保湿效果好,可促进胶原再生,其分子量为100-200万,浓度为30mg/mL;第二种为小分子透明质酸钠,具有较好的消炎功能,其分子量为20-30万,浓度为50mg/mL。
具体制备方法如下:
1.透明质酸高分子聚合物溶液的制备
1)通过投料口投入大分子透明质酸钠3g,小分子透明质酸钠5g,超纯水100mL;
2)开启恒温水油泵,调节温度,设置温度为50℃,通过进水口向反应釜输入恒温水,通过出水口回流实现恒温水循环,通过温度计实时监测反应体系的实际温度;
3)开启搅拌装置,转速范围为200rpm/min,加速聚合物在溶剂中的分散和溶解;
4)同时开启真空泵,调节真空度范围为0.07MPa;
5)约30min后,透明质酸钠溶液分散均匀,且无任何气泡产生,此时关闭恒温水油泵和真空泵,室温冷却后,打开下料口阀门下料,即获得本试验的透明质酸高分子聚合物溶液。
2.透明质酸钠阵列微针的制备
将100个聚合物阵列微针模具无间隙地摆放整齐,置于托盘上,同时放入腔体式等离子体清洗仪,100W功率下处理30s。本试验采用的聚合物阵列微针模具与试验1相同。
将等离子体清洗仪处理后的聚合物阵列微针模具托盘取出,同时加入本试验制备的透明质酸高分子聚合物溶液,静置5min让透明质酸高分子聚合物溶液充分地进入腔体底部,用刮板把多余的高分子聚合物溶液刮掉,重新回收,使高分子聚合物溶液在每个微槽中形成阵列的微针结构。
对高分子聚合物溶液进行干燥固化,本试验采用室温真空干燥的方法,真空度为20000Pa,时间为10h。经过处理得到固化成型后的聚合物,粘连一整张支撑基板,本试验使用透气的涤纶做成高柔性无纺布作为支撑基板。
将含有100个单元的一整张聚合物阵列微针与模具分离,然后,按照所需形状和大小进行切割、灭菌和包装,即得到最终的聚合物微针成品。
采用显微镜对试验1和试验2制备的聚合物微针进行观察,结果显示,两个试验制备的聚合物微针中都没有气泡导致的微针缺陷,微针高度均匀,没有因聚合物溶液无法达到模具微孔底部导致的断针缺陷。
运用万能试验机检测每根微针能承受的机械性能:利用万能试验机对试验1和试验2的微针所能承受的机械性能进行测试,测检测方法为压缩测试,设定面积为1cm2,速度为300μm/min。检测结果显示,每根针的强度都能达到0.1N以上,表明微针能刺穿皮肤,满足使用需求。
以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明,不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本申请构思的前提下,还可以做出若干简单推演或替换。