CN111278827B - 突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂、组合物及其方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗癌症或相关疾病或病症的新型化合物、药物组合物及其制备方法和应用。
Description
优先权和相关专利申请
本申请要求于2017年7月24日提交的美国临时申请案62/536,371的优先权,并通过引用将其全部内容并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及某些疾病和病症的治疗方法。具体地,本发明提供了用于治疗癌症的新型化合物、其药物组合物,及其制备和使用方法。
发明背景
异柠檬酸脱氢酶(IDH)是一种催化异柠檬酸氧化脱羧的酶,生成α-酮戊二酸盐(α-ketoglutarate)和CO2。IDH在人类中以三种异构体存在:IDH3催化柠檬酸循环的第三步,将线粒体中的NAD+转化为NADH。异构体IDH1和IDH2在柠檬酸循环外催化相同的反应,并使用NADP+作为辅因子,而不是NAD+。IDHs定位于胞质溶胶、线粒体以及过氧化物酶体中。
正常的野生型IDH酶有助于分解营养物质并为细胞产生能量。当突变时,IDH创造一种改变细胞遗传程序的分子,细胞保持原始状态并快速增殖,而非成熟。非突变型IDH 1/2催化异柠檬酸氧化脱羧生成为-酮戊二酸(-KG),从而将NAD+(NADP+)还原为NADP(NADP),例如正向反应中。
IDH1和IDH2在多种血液和恶性实心肿瘤中发生突变。某些癌细胞中存在的IDH 1/2突变可使该酶具有催化-酮戊二酸NAPH依赖性还原为R(-)-2-羟戊二酸(2HG)的新能力,而不是野生型IDH 1/2形成的。人类IDH2基因编码一种具有452个氨基酸的蛋白质。(基因库条目NM_002168.2和NP_002159.2;mgC项目小组2004,基因组研究.14:2121-2127)。人类IDH1基因编码一种具有414个氨基酸的蛋白质(基因库条目NM_005896.2和NP_005887.2;Nekrutenko等人,1998Mol.Biol.Evol.15:1674-1684;Geisbrecht等人,1999,杂志《生物化学》.274:30527-30533;Wiemann等人,2001基因组研究.11:422-435;mgC项目小组2004基因组研究.14:2121-2127;Sjoeblom等人.2006科学314:268-274.)2HG的产生能助长癌症的形成和发展。(Dang等人.2009《自然》462:739-44.)
人们迫切需要改进癌症治疗方法,例如有效抑制突变IDH 1/2及其α羟基新活性。
发明内容
本发明提供了新型、口服、选择性、有效的突变型IDH 1和/或IDH 2蛋白抑制剂。本文公开的化合物与突变IDH 1和/或IDH 2蛋白可逆地结合或形成不可逆共价键,并有效抑制它们各自的α羟基活性。
一方面,本发明总体上涉及一种具有结构式(I)的化合物:
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
Z是5-7元脂肪环或芳香环,可选地,具有被N或O取代的1-2个环碳原子,并且所述5-7元脂肪环或芳香环可选地被C1-C3烷基、C1、F、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NH(Me)2,、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团取代;和
Y是–(CH2)n-Q,其中Q是芳基,可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、C1、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺)取代,其中n是0、1或2,
或其药学上可接受的形式。
另一方面,本发明总体上涉及一种具有结构式(II)的化合物:
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
R3和R4各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、Cl、F、CN(氰基)、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NH(Me)2、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团,或者R3和R4共同形成4-6元环;和
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺),或者R5和R6共同形成5-7元环,或其药学上可接受的形式。
另一方面,本发明总体上涉及一种药物组合物,其包含具有结构式(I)的化合物:
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
Z是5-7元脂肪环或芳香环,可选地,具有被N或O取代的1-2个环碳原子,并且所述5-7元脂肪环或芳香环可选地被C1-C3烷基、C1、F、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NH(Me)2,、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团取代;和
Y是–(CH2)n-Q,其中Q是芳基,可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、C1、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺)取代,其中n是0、1或2,
或其药学上可接受的形式,能有效治疗、预防或减少哺乳动物(包括人类)的一种或多种癌症,或其相关疾病或病症,以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
另一方面,本发明总体上涉及一种药物组合物,其包含具有结构式(II)的化合物:
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
R3和R4各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、氯、氟、CN(氰基)、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NH(Me)2、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)和NHCH2CH2N(Me)2基团,或者R3和R4共同形成4-6元环;和
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺),或者R5和R6共同形成5-7元环,或其药学上可接受的形式,能有效治疗、预防或减少哺乳动物(包括人类)的一种或多种癌症,或其相关疾病或病症,以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在又一方面,本发明总体上涉及一种单位剂型,包含本发明公开的药物组合物。
在又一方面,本发明总体上涉及一种治疗、减少或预防癌症或相关疾病或障碍的方法,包括向有需要的受试者施用一种药物组合物,所述药物组合物含有具有结构式(I)的化合物:
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
Z是5-7元脂肪环或芳香环,可选地,具有被N或O取代的1-2个环碳原子,并且所述5-7元脂肪环或芳香环可选地被C1-C3烷基、C1、F、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NH(Me)2,、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团取代;和
Y是–(CH2)n-Q,其中Q是芳基,可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、C1、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺)取代,其中n是0、1或2,或其药学上可接受的形式,能有效治疗、预防或减少哺乳动物(包括人类)的一种或多种癌症,或其相关疾病或病症,以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
另一方面,本发明总体上涉及一种治疗、减少或预防癌症或相关疾病或障碍的方法,包括向有需要的受试者施用一种药物组合物,所述药物组合物含有具有结构式(II)的化合物:
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
R3和R4各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、氯、氟、CN(氰基)、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NH(Me)2、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)和NHCH2CH2N(Me)2基团,或者R3和R4共同形成4-6元环;和
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺),或者R5和R6共同形成5-7元环,或其药学上可接受的形式,能有效治疗、预防或减少哺乳动物(包括人类)的一种或多种癌症,或其相关疾病或病症,以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
定义
除非另有定义,这里所使用的技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。《有机化学》托马斯·索雷尔,大学科学书籍,索萨利托:2006,描述了有机化学的一般原理,以及特定的功能基元和反应。
本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明所设想的这些化合物,包括顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)-同分异构体、(l)-同分异构体、其外消旋混合物和其他混合物,都落在本发明的范围内。附加的不对称碳原子可以存在于取代基中,例如烷基。所有这些异构体及其混合物都包括在本发明中。
含有任何多种异构体比例的异构体混合物可按照本发明进行使用。例如,在仅结合两种异构体的情况下,本发明考虑了包括50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0异构体比例的混合物。本领域普通技术人员将容易理解,对于更复杂的异构体混合物,可以设想类似的比列。
例如,如果需要本发明化合物的特定对映体,可以通过不对称合成或使用手性助剂衍生物来制备,所得非对映体混合物被分离,助剂基团裂解以提供纯对映体。或者,当分子含有碱性官能团如氨基,或酸性官能团如羧基时,非对映异构体盐与合适的光学活性酸或碱形成,随后通过本领域熟知的分步结晶或色谱法对形成的非对映异构体进行拆分,进而复原纯对映异构体。
本文所用的公开化合物的“施用”包括,使用本文所述的任何合适的制剂或给药途径,将本文所述的化合物或其前药或其它药学上可接受的衍生物给受试者服用。
如本文所用,术语“亲电基团”或“亲电体”是指被吸引并能够接受一对电子形成新共价键的基团或基序。示例性亲电基团包括丙烯酰胺基团。
如本文所用,用语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的足以实现预期应用的化合物或药物组合物的量,包括但不限于疾病治疗,如下所示。在某些实施例中,所述量对于可检测的杀死或抑制癌细胞的生长或扩散,肿瘤的大小或数量是有效的;或其他指标如癌症级别、阶段、发展或严重程度。治疗有效量可以根据预定的应用或受试者和所治疗的疾病状况而变化,例如,所需的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药方式以及患者的体重和年龄,可以由本领域普通技术人员容易地确定。该用语也适用能诱发靶细胞的特定应答的剂量,例如减少细胞迁移。具体剂量将根据具体情况而变化,例如,所选择的特定化合物、受试者群体以及年龄/目前健康状况或健康风险、需遵循的给药方案、疾病的严重程度、是否与其他药物联合使用、给药时间、给药组织以及携带药物的物理给药***。
如本文所用,用语“治疗”或“处理”疾病或病症是指在疾病或病症发生之前或之后减轻、延缓或改善这种状况的方法。治疗可以针对疾病和/或潜在病理的一种或多种影响或症状。治疗旨在获得有益或期望的结果,包括但不限于治疗和/或预防的益处。治疗的益处是指根除或改善所治疗的潜在疾病。此外,治疗的益处也可通过根除或改善与潜在疾病相关的一种或多种生理症状来实现,从而在患者中观察到好转,虽然患者仍然可能患有潜在疾病。至于预防的益处,药物化合物和/或组合物可以施用于有患病风险的患者,或报告疾病的一种或多种生理症状的患者,虽然可能该疾病还未被诊断。治疗可以减轻、并且可以但不限于完全消除疾病或症状。与同等的未进行治疗的对照组相比,这种减轻或预防程度至少为5%、10%、20%、40%、50%、60%、80%、90%、95%或100%(通过任何标准技术测量)。
如本文所用,用语“治疗效果”指本文所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延缓或消除疾病或病症的出现,延缓或消除疾病或病症的发作,减缓、停止或逆转疾病或病症的发展,或其任意组合。
如本文所用,术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯,包括那些在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的酯。这种酯可以作为本文定义的“前药”。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基酯,包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、亚磺酸、磺酸和硼酸。酯的示例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。所述酯可以由母体化合物的羟基或羧酸基团形成。
如本文所用,术语“药学上可接受的烯醇醚”包括但不限于–C=C(OR)的衍生物,其中R可以选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。所述药学上可接受的烯醇酯包括但不限于–C=C(OC(O)R)的衍生物,其中R可选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。
本文所用的公开化合物的“药学上可接受的形式”包括但不限于公开化合物的药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在一个实施例中,“药学上可接受的形式”包括但不限于所公开化合物的药学上可接受的盐、酯、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在某些实施例中,“药学上可接受的形式”包括但不限于所公开化合物的药学上可接受的盐、酯、立体异构体、前药和同位素标记的衍生物。
在某些实施例中,药学上可接受的形式是药学上可接受的盐。如本文所用,术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内,适合与受试者的组织接触而没有产生过度毒性、刺激、过敏反应等的盐,与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如,Berge等人,在《药物科学》(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自适当的无机和有机酸和碱的盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为,由无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸或有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基盐,或通过使用本领域的其它方法,如离子交换形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐,油酸盐,草酸盐,棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸酯、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。在某些实施例中,可衍生出盐的有机酸包括,例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
盐可以在分离和纯化所公开的化合物的过程中原位制备,或者单独制备,例如通过母体化合物的游离碱或游离酸分别与合适的碱或酸反应。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4alkyl)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。其它药学上可接受的盐包括,无毒铵、季铵和伯胺阳离子,其由抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成。可衍生出盐的有机碱包括,例如伯胺、仲胺和叔胺,取代胺,包括天然存在的取代胺、环胺、碱性离子交换树脂等,例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在某些实施例中,药学上可接受的碱加成盐可以选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
在某些实施例中,药学上可接受的形式是“溶剂化物”(例如水合物)。如本文所用,术语“溶剂化物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的化合物。溶剂化物可以是公开的化合物或其药学上可接受的盐。当溶剂是水时,溶剂化物是“水合物”。药学上可接受的溶剂化物和水合物是复合物,其可包括,例如约1至100、1至10、1至2、3或4的溶剂或水分子。应当理解,本文使用的术语“化合物”包括化合物和化合物的溶剂化物,以及它们的混合物。
在某些实施例中,药学上可接受的形式是前药。如本文所用,术语“前药”(或“前体药物”)是指在体内转化产生本文公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式的化合物。前药在施用给受试者时是无活性的,但可在体内通过水解(例如血液中的水解)转化为活性化合物。在某些情况下,前药比母体化合物具有更好的物理和/或输送性能。给药于受试者时,前药可增加所述化合物的生物药效率(例如,通过口服给药增强血液的吸收),相对于母体化合物,其提高了到目的生物间室(例如脑或淋巴***)的输送效率。相对于母体化合物,示例性前药包括具有较强水溶性或跨肠膜主动转运的所公开化合物的衍生物。
前药化合物在哺乳动物有机体中通常具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见,Bundgard,H,《前药设计》(1985年),第7-9、21-24页(埃尔塞维尔,阿姆斯特丹)。关于前药,Higuchi,T等人《前药--新型给药***》,A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14,和药物设计中的生物可逆转载体,Edward B.Roche,美国医药协会和培格曼出版社,1987年,均提供了讨论,两者均被充分引用并入本文。前体药物的示例性优点,包括但不限于其物理性质,例如与母体化合物相比,其在生理pH下肠胃外给药的水溶性增强,或其可以增强消化道的吸收,或其可以增强药物长期储存的稳定性。
如本文所用,术语“药学上可接受的”赋形剂、载体或稀释剂是指药学上可接受的材料、组合物或运载体,例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料,参与将所述受试药物从身体的一个器官或部分运送或转运到身体的另一个器官或部分。每种载体必须是“可接受的”,即与制剂的其他成分相容,并且对患者无害。可用作药学上可接受的载体的材料的示例包括:糖,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;粉状黄芪胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,如可可脂和栓剂蜡;油,例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;乙二醇,如丙二醇;多元醇,如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;酯,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,例如氢氧化镁和氢氧化铝;藻酸;无热原水;等渗盐水;林格氏液;乙醇;磷酸盐缓冲溶液;和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。湿润剂、乳化剂和润滑剂,例如月桂醇硫酸酯钠盐、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物,以及着色剂、离型剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
如本文所用,用语“受试者”指任何动物(例如哺乳动物),包括但不限于人类、非人灵长类动物、啮齿类动物等待接受特定治疗的群体。通常,用语“受试者”和“患者”在此可互换地用于人类受试者。
制备好本发明所述的化合物后,优选地分离和纯化,以获得含量等于或大于95%(“基本纯净”)的组合物,然后用于本文所述的配制。在某些实施例中,本发明的化合物纯度超过99%。
本文也设想了本发明化合物的溶剂化物和多晶型物。本发明化合物的溶剂化物包括,例如水合物。
具体官能团和化学用语的定义将在下面更详细地描述。所列出的范围值旨在包含该范围内的每个值和子范围。例如,“C1-6烷基”表示包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、和C5-6烷基。
如本文所用,术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链基团,不含不饱和键,具有1至10个碳原子(例如,C1-10烷基)。本文中,诸如数字“1到10”指给定范围内的每个整数;例如,
“1至10个碳原子”意味着烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、达到并包括10个碳原子,本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”。在某些实施例中,“烷基”可以是C1-6烷基。在某些实施例中,烷基具有1至10个、1至8个、1至6个或1至3个碳原子。代表性的饱和直链烷基包括但不限于,-甲基,-乙基,-正丙基,-正丁基,-正戊基和-正己基;而饱和支链烷基包括但不限于,-异丙基,-仲丁基,-异丁基,-叔丁基,-异戊基,2-甲基丁基,3-甲基丁基,2-甲基戊基,3-甲基戊基,4-甲基戊基,2-甲基己基,3-甲基己基,4-甲基己基,5-甲基己基,2,3-二甲基丁基等。烷基通过单键与母体分子相连。除非说明书中另有说明,否则烷基可可选地被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地包括:酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸盐、氨基甲酸盐、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫代、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧代、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、增效砜、磺酸盐、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、-P(=O)(Ra)(Ra),或者-O-P(=O)(ORa)2,其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,并且如本文所定义的,这些部分均可以可选地被取代。在非限制性实施例中,取代的烷基可选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、苄基和苯乙基。
如本文所用,术语“烷氧基”指的是通过氧连接到母体分子结构上的直链、支链、饱和环状构型的-O-烷基基团,包括1-10个碳原子(C1-10)及其组合。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”是指含有1至6个碳的烷氧基。在一些实施方案中,C1-3烷氧基是指包含1至3个碳原子的直链和支链烷基的烷氧基。除非说明书中另有说明,否则烷氧基可可选地被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地包括:酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸盐、氨基甲酸盐、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫代、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧代、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、增效砜、磺酸盐、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、-P(=O)(Ra)(Ra),或者-O-P(=O)(ORa)2,其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,并且如本文所定义的,这些部分均可以可选地被取代。
如本文所用,术语“芳族”或“芳基”指具有6至14个环原子的原子团(例如,C6-14芳族或C6-14芳基),其具有至少一个环,该环具有碳环共轭π电子***(例如,苯基、芴基和萘基)。在某些实施例中,芳基指的是C6-10芳基。例如,由取代苯衍生物形成并在环原子上具有自由价的二价基团被称为取代亚苯基。在其它实施例中,衍生自单价多环烃基(通过从具有自由价的碳原子上除去一个氢原子来命名,以“-基”结尾)的二价基团通过在相应的单价基团的名称中添加“-亚基”来命名,例如,具有两个连接点的萘基称为亚二氢萘基。在本文出现时,数字范围如“6至14个芳基”指给定范围内的每个整数;例如,“6至14个环原子”是指芳基可以由6个环原子、7个环原子等组成,最多包括14个环原子。该用语包括单环或稠环多环(即共用相邻原子对的环)基团。多环芳基包括双环、三环、四环等。在多环基团中,只需一个环是芳族的,因此芳基定义包括茚满基等基团。芳基的非限制性实例包括苯基、丙烯合萘基、萘基、四氢萘基、菲基、蒽基、芴基、吲哚基、茚满基等。除非说明书中另有说明,否则芳基部分可可选地被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地包括:酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸盐、氨基甲酸盐、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫代、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧代、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、增效砜、磺酸盐、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、-P(=O)(Ra)(Ra),或者-O-P(=O)(ORa)2,其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,并且如本文所定义的,这些部分均可以可选地被取代。
如本文所用,术语“环烷基”和“碳环基”各自指仅含有碳和氢的单环或多环基团,并且可以是饱和的或部分不饱和的。如果碳环含有至少一个双键,部分不饱和环烷基可称为“环烯基”,如果碳环含有至少一个三键,则称为“环炔基”。环烷基包括具有3至13个环原子的基团(即C3-13环烷基)。在本文出现时,数字范围如“3至10”指给定范围内的每个整数;例如,“3至13个碳原子””是指环烷基可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等组成,最多包括13个碳原子。术语“环烷基”还包括不含杂原子的桥连和螺-稠环结构。该用语还包括单环或稠环多环(即共用相邻原子对的环)基团。多环芳基包括双环、三环、四环等。在某些实施例中,“环烷基”可以是C3-8烷基。在某些实施例中,“环烷基”可以是C3-5烷基。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分:C3-6碳环基包括但不限于环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。C3-7碳环基的示例包括降冰片烯(C7)。C3-8碳环基的示例包括上述C3-7碳环基以及环庚基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基等。C3-13碳环基的示例包括上述C3-8碳环基以及八氢-1H茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基等。除非说明书中另有说明,否则环烷基可可选地被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地包括:酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸盐、氨基甲酸盐、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫代、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧代、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、增效砜、磺酸盐、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、-P(=O)(Ra)(Ra),或者-O-P(=O)(ORa)2,其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,并且如本文所定义的,这些部分均可以可选地被取代。术语“环烯基”和“环炔基”对应上面关于“环烷基”的描述,其中“基”分别被“烯基”或“炔基”取代,术语“烯基”或“炔基”如本文所述。例如,环烯基可以含有3至13个环原子,例如5至8个环原子。在某些实施例中,环炔基可以含有5至13个环原子。
如本文所用,术语“卤化物”、“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤素基团或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如,术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基,其中卤素是氟,例如但不限于三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。烷基、烯基、炔基和烷氧基均如本文所定义,并且如本文所定义的,可以可选地进一步被取代。
如本文所用,术语“杂烷基”是指烷基,其具有一个或多个选自碳以外的原子的骨架链原子,例如氧、氮、硫、磷或其组合。给定的数值范围,例如C1-4杂烷基指总的链长,在这个例子中是4个原子长。例如,一个-CH2OCH2CH3基团被称为“C4”杂烷基,其在原子链长度描述中包括杂原子中心。可以通过杂原子或杂烷基链中的碳与母体分子结构连接。例如,含氮杂烷基部分指至少有一个骨架原子是氮原子的基团。杂烷基中的一个或多个杂原子可以可选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子,也可以可选地被季铵化。例如,杂烷基还包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的骨架链。示例性杂烷基包括但不限于醚类,例如甲氧基乙基(-CH2CH2OCH3)、乙氧基甲基(-CH2OCH2CH3)、(甲氧基甲氧基)乙烷基(-CH2CH2OCH2OCH3)、(甲氧基甲氧基)甲烷基(-CH2OCH2OCH3)和(甲氧基乙氧基)甲烷基(-CH2OCH2CH2OCH3)等;胺类如(-CH2CH2NHCH3,-CH2CH2N(CH3)2,-CH2NHCH2CH3,-CH2N(CH2CH3)(CH3))等。
如本文所用,术语“杂芳基”或“杂芳族”是指在芳环***中提供的具有环碳原子和1-6个环杂原子的5-18元单环或多环(例如双环、三环、四环等)芳环***(例如,在环阵列中共享6、10或14个π电子)的基团,其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-18元杂芳基”)。杂芳基多环体系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。在本文出现时,数字范围如“5至18”指给定范围内的每个整数;例如,“5至18个环原子”是指杂芳基可以由5个环原子、6个环原子等组成,最多包括18个环原子。在某些实施例中,杂芳基可以含有5至14个环原子。在某些实施例中,衍生自单价杂芳基(通过从具有自由价的碳原子上除去一个氢原子来命名,以“-基”结尾)的二价基团通过在相应的单价基团的名称中添加“吡啶”来命名,例如,具有两个连接点的吡啶基团是吡啶基。
例如,含氮的“杂芳族”或“杂芳基”部分指其中该环的至少一个骨架原子是氮原子的芳族基团。杂芳基中的一个或多个杂原子可以可选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子,也可以可选地被季铵化。杂芳基还包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的环体系,例如吡啶基氮氧化物。杂芳基通过环的任何原子连接到母体分子结构上。
“杂芳基”还包括环体系,其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合,其中与母体分子结构的连接点在芳基或杂芳基环上,或者其中如上定义的杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合,其中与母体分子结构的连接点在杂芳基环上。对于其中一个环不含杂原子(例如,吲哚基、喹啉基、咔唑基等)的多环杂芳基,与母体分子结构的连接点可以在任何一个环上,即带有杂原子的环(例如,2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如,5-吲哚基)。在某些实施例中,杂芳基是具有环碳原子和在芳环体系中提供的1-4个环杂原子的5-10元芳环体系,其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-10元杂芳基”)。在某些实施例中,杂芳基是具有环碳原子和在芳环体系中提供的1-4个环杂原子的5-8元芳环体系,其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂芳基”)。在某些实施例中,杂芳基是具有环碳原子和在芳环体系中提供的1-4个环杂原子的5-6元芳环体系,其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-6元杂芳基”)。在某些实施例中,5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在某些实施例中,5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在某些实施例中,5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。
杂芳基的实例包括但不限于氮杂环庚烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、苯并
[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己基、苯并噁唑基、苯并哌喃基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并呋咱、苯并噻唑基、苯噻嗯基(苯并噻吩基)、苯甲硫代[3,2-d]吡啶、苯并***基、苯并[4,6]咪唑[1,2-a]吡啶基、咔唑基、辛尼林基、环戊烷[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊烷[4,5]噻吩诺[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]辛尼林基、6,7-二氢-5H苯并[6,7]环庚基[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基,呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氯环己烷[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氯环己烷[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氯环己烷[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶基、噁二唑基、2-氧氮杂吡啶基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶呤基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡戈洛[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉、5,6,7,8-四氢喹唑啉、5,6,7,8-四氢苯***[4.5]噻吩并[2,3-d]嘧啶醇、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、***基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和苯硫基(即噻吩基)。除非说明书中另有说明,否则杂芳基部分可可选地被或多个取代基取代,所述取代基独立地包括:酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸盐、氨基甲酸盐、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫代、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧代、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、增效砜、磺酸盐、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、-P(=O)(Ra)(Ra),或者-O-P(=O)(ORa)2,其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,并且如本文所定义的,这些部分均可以可选地被取代。
发明详述
本发明基于新型、口服、选择性、有效的突变型IDH 1和/或IDH 2蛋白抑制剂的意外发现。本文公开的化合物与突变IDH 1和/或IDH 2蛋白可逆结合或形成不可逆共价键,并有效抑制它们各自的α羟基新活性。
目前正在研究的几种IDH抑制剂,包括GSK321和AG-221。据报道,这些化合物以可逆的方式与IDH1或IDH2,或者同时与IDH1和IDH2结合。
报道的可逆抑制剂表现出较低的最佳效力、选择度和暴露时间。
相比之下,本发明提供了可逆或不可逆的抑制方法,可提供显著提高的效力、选择度和暴露时间,这可能与共价键结合和持久的药效有关。
本文公开的新型化合物中,一些带有亲电基团,该亲电基团适于与IDH1、IDH2或IDH1和IDH2一起反应形成不可逆共价键。对于本发明的可逆抑制剂,所述化合物以非共价方式与IDH1、IDH2,或同时与IDH1和IDH2结合。
本文公开的方法的优势包括持续的靶抑制,这可以仅通过将靶短暂暴露于抑制剂来实现。这种方法减少了须实现体内持续性药物水平的药理学特性的要求。
一方面,本发明总体上涉及一种具有结构式(I)的化合物:
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
Z是5-7元脂肪环或芳香环,可选地,具有被N或O取代的1-2个环碳原子,并且所述5-7元脂肪环或芳香环可选地被C1-C3烷基、C1、F、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NH(Me)2,、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团取代;和
Y是–(CH2)n-Q,其中Q是芳基,可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、C1、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺)取代,其中n是0、1或2,或其药学上可接受的形式。
在某些实施例中,所述化合物具有结构式(I-A):
其中
X是CH、N或者O,其中当X为O时,没有R3;
R3选自氢基、C1-C3烷基、C1、F、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NH(Me)2、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团;和
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺),或者R5和R6共同形成5-7元环。
在某些实施例中,所述化合物具有结构式(I-B):
其中
R8和R9各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺),或者R8和R9共同形成5-7元环。
在某些实施例中,所述化合物具有结构式(I-C):
其中
R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺)。
在某些实施例中,所述化合物具有结构式(I-D):
其中
X是CH、N或者O,其中当X为O时,没有R3;
R3选自氢基、C1-C3烷基、C1、F、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NH(Me)2、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团;和
R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺)。
另一方面,本发明总体上涉及一种具有结构式(II)的化合物:
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
R3和R4各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、Cl、F、CN(氰基)、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NH(Me)2、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团,或者R3和R4共同形成4-6元环;和
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺),或者R5和R6共同形成5-7元环,或其药学上可接受的形式。
在某些实施例中,所述化合物具有结构式(II-A):
在某些实施例中,所述化合物具有结构式(II-B):
在某些实施例中,所述化合物具有结构式(II-C):
在某些实施例中,R1=R2=H。
在某些实施例中,R1和R2一个是H,另一个是CH3。
在某些实施例中,R1=R2=CH3。
在某些实施例中,R1和R2中有一个是OH、Cl或F。
在某些实施例中,R1和R2中有一个是氨基、酰胺基或烷氧基。
在某些实施例中,R3和R4一个是C1-C3烷基,另一个是H。
在某些实施例中,R3和R4中的有一个是CH3。
在某些实施例中,R3和R4中的有一个是CH2(OH)CH3。
在某些实施例中,R3和R4一个是C1-C3烷氧基,另一个是H。
在某些实施例中,R3和R4中有一个是OCH3。
在某些实施例中,R3和R4中有一个是NH-(C=O)-R8,其中R8是饱和或不饱和烃基,另一个是H。
在某些实施例中,R3和R4中有一个是NH-(C=O)-R8,其中R8是饱和或不饱和烃基,另一个是CH3。
在某些实施例中,R8是C1-C3亚烷基。
在某些实施例中,R8是C1-C3烷基。
在某些实施例中,R7选自CH3、F、NHCOCH=CH2和NHCOCH3。
在某些实施例中,所述化合物选自:
另一方面,本发明总体上涉及一种药物组合物,其包含具有结构式(I)的化合物:
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
Z是5-7元脂肪环或芳香环,可选地,具有被N或O取代的1-2个环碳原子,并且所述5-7元脂肪环或芳香环可选地被C1-C3烷基、C1、F、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NH(Me)2,、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团取代;和
Y是–(CH2)n-Q,其中Q是芳基,可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、C1、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺)取代,其中n是0、1或2,或其药学上可接受的形式,能有效治疗、预防或减少哺乳动物(包括人类)的一种或多种癌症,或其相关疾病或病症,以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
另一方面,本发明总体上涉及一种药物组合物,其包含具有结构式(II)的化合物:
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
R3和R4各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、Cl、F、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NH(Me)2、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团,或者R3和R4共同形成4-6元环;和
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺),或者R5和R6共同形成5-7元环,或其药学上可接受的形式,能有效治疗、预防或减少哺乳动物(包括人类)的一种或多种癌症,或其相关疾病或病症,以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在某些实施例中,所述药物组合物包含本发明公开的化合物。
在又一方面,本发明总体上涉及一种单位剂型,包含本发明公开的药物组合物。
在又一方面,本发明总体上涉及一种治疗、减少或预防癌症或相关疾病或障碍的方法,包括向有需要的受试者施用一种药物组合物,所述药物组合物含有具有结构式(I)的化合物:
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
Z是5-7元脂肪环或芳香环,可选地,具有被N或O取代的1-2个环碳原子,并且所述5-7元脂肪环或芳香环可选地被C1-C3烷基、C1、F、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NH(Me)2,、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团取代;和
Y是–(CH2)n-Q,其中Q是芳基,可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、C1、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺)取代,其中n是0、1或2,或其药学上可接受的形式,能有效治疗、预防或减少哺乳动物(包括人类)的一种或多种癌症,或其相关疾病或病症,以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
另一方面,本发明总体上涉及一种治疗、减少或预防癌症或相关疾病或障碍的方法,包括向有需要的受试者施用一种药物组合物,所述药物组合物含有具有结构式(II)的化合物:
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
R3和R4各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、Cl、F、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NH(Me)2、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团,或者R3和R4共同形成4-6元环;和
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺),或者R5和R6共同形成5-7元环,或其药学上可接受的形式,能有效治疗、预防或减少哺乳动物(包括人类)的一种或多种癌症,或其相关疾病或病症,以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在某些实施例中,所述一种或多种癌症选自B-急性淋巴细胞白血病、慢性髓单核细胞白血病、急性髓细胞白血病、淋巴瘤、脊髓发育不良综合征、骨髓增生性肿瘤。
在某些实施例中,一种或多种癌症包括血癌或血液恶性肿瘤。在某些实施例中,所述一种或多种癌症选自B-急性淋巴细胞白血病、慢性髓单核细胞白血病、急性髓细胞白血病、淋巴瘤、脊髓发育不良综合征、骨髓增生性肿瘤。
可以采用任何合适的给药途径,例如肠胃外、静脉内、皮下、肌内、脑室内、体内、腹膜内、直肠或口服给药。对患者最合适的给药方式将取决于所治疗的疾病或病症的性质和严重程度,或所用疗法和活性化合物的性质。.
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中,本文所述的化合物或其衍生物与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)混合,所述惰性常规赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙或(I)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸,(ii)粘合剂如羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶,(iii)湿润剂如甘油,(iv)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸,某些复合硅酸盐和碳酸钠,(v)溶液缓凝剂,例如石蜡,(vi)吸收促进剂,例如季铵化合物,(vii)润湿剂,例如十六醇和单硬脂酸甘油酯,(viii)吸附剂,例如高岭土和膨润土,和(ix)润滑剂,例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂醇硫酸钠或它们的混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言,剂型也可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂,使用诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖锭、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以被制备成带有包衣和壳,如肠溶包衣和本领域已知的其它剂型。
口服液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外,液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类,特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯,或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂之外,该组合物还可以包括附加的试剂,例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂或芳香剂。
本文公开的材料、组合物和组分可用于、可结合、可用于制备为所公开的方法和组合物的产品,或为所公开的方法和组合物的产品。应当理解,当组合、子集、相互作用、集合等。虽然没有明确公开这些化合物的各种单独和集体组合以及排列的具体参考,但是本文具体考虑和描述了它们中的每一种。例如,如果公开和讨论了一种方法,并且讨论了可以对包括在该方法中的许多分子进行的多种修改,则该方法的每一种组合和排列以及可能的修改都是具体地可构想到的,除非特别指出相反的情况。同样,这些的任何子集或组合也是特别预期和公开的。这个概念适用于本公开的所有方面,包括但不限于使用所公开的组合物的方法中的步骤。因此,如果有多种附加步骤可以执行,应当理解,这些附加步骤中的每一个可以用任何特定的方法步骤或所公开的方法的方法步骤的组合来执行,并且每个这样的组合或组合的子集是特别预期的,并且应当被认为是公开的。
本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明所设想的这些化合物,包括顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)-同分异构体、(l)-同分异构体、其外消旋混合物和其他混合物,都落在本发明的范围内。附加的不对称碳原子可以存在于取代基中,例如烷基。
所有这些异构体及其混合物都包括在本发明中。
含有任何多种异构体比例的异构体混合物可按照本发明进行使用。例如,在仅结合两种异构体的情况下,本发明考虑了包括50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0异构体比例的混合物。本领域普通技术人员将容易理解,对于更复杂的异构体混合物,可以设想类似的比列。
例如,如果需要本发明化合物的特定对映体,可以通过不对称合成或使用手性助剂衍生物来制备,所得非对映体混合物被分离,助剂基团裂解以提供纯对映体。或者,当分子含有碱性官能团如氨基,或酸性官能团如羧基时,非对映异构体盐与合适的光学活性酸或碱形成,随后通过本领域熟知的分步结晶或色谱法对形成的非对映异构体进行拆分,进而复原纯对映异构体。
实施例
5-1的合成反应路线:
5-(二乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(3)。在-20℃下,向30-35%KH(20g)的无水二甘醇二甲醚(40mL)悬浮液加入二乙氧基乙腈(15.5g,0.12mol)和异氰基乙酸甲酯(17g,0.17mol)的无水二甘醇二甲醚(25mL)溶液。将所得混合物加热至80℃并搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温,并用饱和NH4Cl溶液淬灭。该溶液用二氯甲烷(1L)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥,过滤并减压浓缩,得到棕色油。向残留物中加入冷***,所得的白色沉淀经过滤、干燥,得到白色固体状的所需产物(13g,50%).MS m/z 229[M+H]+.
5-甲酰基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(4)。向搅拌的5-(二乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(11g,49.5mmol)的水(30mL)悬浮液中加入乙酸(30mL)。将所得混合物在氮气下搅拌6小时。将溶液干燥,得到白色固体状的5-甲酰基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(7.2g,85%)。
5-((苄基(2-羟乙基)氨基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(6)。向搅拌的5-甲酰基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(6.5g,41mmol)的无水THF(300mL)悬浮液中加入无水Na2SO4(35g,420mmol)和2-(苄基氨基)乙-1-醇(8g,52mmol)。在室温下,将所得混合物在氮气下搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(30g,140mmol),将所得混合物在氮气下搅拌2天,并用NaHCO3溶液淬灭。该混合物用二氯甲烷(500mL)进一步萃取。将合并的有机提取物用MgSO4干燥,过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化,得到白色固体状的化合物(6g,35%)。MS m/z290[M+H]+。
5-((苄基(2-氯乙基)氨基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(7)。向搅拌的5-((苄基(2-羟乙基)氨基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(6g,20mmol)的无水二氯甲烷(300mL)悬浮液中加入亚硫酰氯(10g,85mmol)。所得混合物在40℃下搅拌3小时。然后将混合物减压浓缩,残留物用于下一步,无需进一步纯化(6.5g,100%)。
7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯(8)。将5-((苄基(2-氯乙基)氨基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(6.5g)溶解在乙腈(200mL)中,并加入TEA(15mL)。在80℃下,将所得混合物在氮气下搅拌6小时。该混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭,并用二氯甲烷(200mL)萃取。将合并的有机提取物用MgSO4干燥,过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化,得到棕色固体状的化合物(4g,65%)。MS m/z272[M+H]+。
7-(叔丁基)1-甲基5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二羧酸酯(9)。将7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯(4g,0.15mol)溶于乙醇(120mL)中,加入二碳酸二叔丁酯(5g,0.17mol),然后加入DIEA(8mL)和20%氢氧化钯碳(2克)。将所得混合物在氢气(90psi)气氛下搅拌3小时。该混合物通过硅藻土过滤,并用甲醇洗涤。滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化,得到白色固体状化合物(3.2g,80%)。MS m/z282[M+H]+。
7-(叔丁基)1-甲基3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二羧酸酯(10)。将7-(叔丁基)1-甲基5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二羧酸酯(3.2g,11mmol)溶于乙腈(120mL)中,并加入NBS(2.4g,13mmol)。所得混合物在氮气下搅拌4小时。混合物用水淬灭,用二氯甲烷(100mL)萃取。将合并的有机提取物用MgSO4干燥,过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化,得到白色固体状的化合物(3g,80%)。MS m/z360[M+H]+。
3-溴-7-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(11)。将7-(叔丁基)1-甲基3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二羧酸酯(1g,2.6mmol)溶于甲醇(200mL)中,并加入LiOH(5M,5mL)。所得混合物在40℃下搅拌2小时。混合物减压浓缩,置于冰上冷却,用1N Hcl处理至pH=3。过滤混合物,用水洗涤并干燥,得到所需的白色固体产物(0.8g,75%)。MS m/z346[M+H]+。
3-溴-1-(间甲苯基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(13)。向3-溴-7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(0.3g,0.87mmol)的DMF(2mL)溶液中加入化合物(12)(0.12g,0.9mmol)、HATU(0.5g,1.125mmol)和DIEA(0.23g,1.5mmol)。混合物在室温下氮气下搅拌。10分钟后,向反应混合物中加入水,过滤收集所得沉淀,干燥,得到白色固体状的化合物(13)(0.25g,70%)。MS m/z435[M+H]+。
3-苄基-1-(间甲苯基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(15)。将化合物(13)(0.2g,0.46mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(2mL)中,加入化合物(14)(0.2g,0.6mmol),接着加入PdCl2(dppf)(0.01g,0.012mmol),碳酸铯(0.3g,0.75mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌2小时,并加入乙酸乙酯。将合并的有机提取物用MgSO4干燥,过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化,得到白色固体状化合物(0.15g,76%)。MS m/z447[M+H]+。
3-苄基-N-(间甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(16)。将化合物(15)(0.15g,0.34mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)中,然后溶解在4N的HCl/EA(5mL)中。将所得澄清溶液在室温下搅拌3小时。反应混合物减压浓缩,所得残余物在高真空下干燥至恒重,得到黄色固体状的化合物(16)(0.11g,100%)。
3-苄基-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(间甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(5-1)。在0℃下,向化合物(16)(0.11g,0.32mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入DIEA(0.06g,0.47mmol)和1H-吡咯-2-羰基氯(0.04g,0.3mmol)2分钟。用水稀释反应混合物,并用二氯甲烷(30mL)萃取。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物用硅胶色谱纯化,得到黄色固体化合物(30mg,29%)。MS m/z440[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),9.59(s,1H),7.70(s,1H),7.60–7.54(m,1H),7.37–7.29(m,2H),7.25(d,J=7.4Hz,3H),7.18(t,J=7.8Hz,1H),6.94(m,J=2.7,1.3Hz,1H),6.87(m,J=7.6,1.8,0.9Hz,1H),6.62(m,J=3.8,2.5,1.4Hz,1H),6.18(m,J=3.7,2.4Hz,1H),5.21(s,2H),4.16(s,2H),4.08–3.90(m,4H),2.29(s,3H)。
5-2的合成反应路线:
(R)-3-溴-1-((3-(1-羟乙基)苯基)氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(3)。向3-溴-7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(0.3g,0.87mmol)的DMF(2mL)溶液中加入化合物(12)(0.15g,0.9mmol)、HATU(0.5g,1.125mmol)和DIEA(0.23g,1.5mmol)。混合物在室温下氮气下搅拌。10分钟后,向反应混合物中加入水,过滤收集所得沉淀,干燥,得到白色固体状的化合物(13)(0.20g,54%)。MS m/z465[M+H]+。
(S)-3-苄基-1-((3-(1-羟乙基)苯基)氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(5)。将化合物(13)(0.2g,0.43mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(2mL)中。加入化合物(14)(0.2g,0.6mmol),接着加入PdCl2(dppf)(0.01g,0.012mmol),碳酸铯(0.3g,0.75mmol)。所得混合物在90℃下搅拌2小时,并加入乙酸乙酯。将合并的有机提取物用MgSO4干燥,过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化,得到白色固体状化合物(0.15g,70%)。MS m/z477[M+H]+。
(S)-3-苄基-N-(3-(1-羟乙基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(6)。将化合物(15)(0.15g,0.34mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)中,然后溶解在4N的HCl/EA(5mL)中。将所得澄清溶液在室温下搅拌3小时。反应混合物减压浓缩,所得残余物在高真空下干燥至恒重,得到黄色固体状的化合物(16)(0.10g,93%)。
(S)-3-苄基-N-(3-(1-羟乙基)苯基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(5-2)。在0℃下,向化合物(16)(0.10g,0.31mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入DIEA(0.06g,0.46mmol)和1H-吡咯-2-羰基氯(0.04g,0.3mmol)2分钟。用水稀释反应混合物,并用二氯甲烷(30mL)萃取。有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物用硅胶色谱纯化,得到黄色固体化合物(28mg,26%)。MS m/z470[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),9.62(s,1H),7.84(s,1H),7.66–7.52(m,2H),7.37–7.29(m,2H),7.28–7.19(m,4H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),6.94(m,1H),6.62(m,1H),6.18(m,1H),5.21(s,2H),5.13(d,J=4.2Hz,1H),4.74–4.63(m,1H),4.16(s,2H),4.03(d,J=5.6Hz,2H),3.97(d,J=5.5Hz,2H),1.32(d,J=6.4Hz,3H)。
5-3的合成反应路线:
3-溴-7-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)。向7-(叔丁基)1-甲基3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二羧酸酯(1)(6.55g,18.2mmol)的甲醇(370mL)溶液中加入5N LiOH(29mL)。将澄清溶液在40℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用1N HCl将pH调至6。混合物用DCM萃取,有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到白色固体状的3-溴-7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)(5.7g,90%)。MS m/z347[M+H]+。
3-溴-1-(对甲苯基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(4)。向3-溴-7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)(0.69g,2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入对甲苯胺(3)(0.32g,3mmol)、HATU(1.14g,3mmol)和DIEA(0.39g,3mmol)。混合物在室温下氮气下搅拌。1小时后,向反应混合物中加入水,过滤收集所得沉淀,并在冻干机上干燥过夜,得到白色固体状的化合物(4)(0.84g,96%)。MS m/z436[M+H]+。
3-(萘-1-基)-1-(对甲苯基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(6)。将化合物(4)的溶液(0.2g,4.6mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中。加入4,4,5,5-四甲基-2-(萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5)(0.16g,0.92mmol),然后加入Pd(PPh3)4(0.1g)和Na2CO3(0.16g,1.52mmol)。所得混合物在80℃搅拌3小时,并加入乙酸乙酯。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化,得到固体形式的化合物(6)(0.2g,90%)。MS m/z483[M+H]+。
3-(萘-1-基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)。在冰浴中,向3-(萘-1-基)-1-(对甲苯基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(6)(0.2g)的乙酸乙酯(2mL)溶液开始滴加4N HCl/EtOAc(10mL)。并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液,将pH调节至8-9,然后用乙酸乙酯稀释,用Na2SO4干燥,并浓缩。经硅胶柱色谱提纯,得到固体形式的3-(萘-1-基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)(0.16g,98%)。
3-(萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(5-3)。在0℃下,向3-(萘-1-基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)(0.2g,0.48mmol)的DCM(10mL)溶液加入TEA(0.15g,1.44mmol)和1H-吡咯-2-羰基氯(8)(75mg,0.58mmol)10分钟。用水和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物,并用两份DCM萃取。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物用硅胶色谱纯化,得到固体状化合物(5-3)(0.14g,60%)。MS m/z476[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.63(s,1H),9.74(s,1H),8.13(d,J=8.2Hz,1H),8.10–8.01(m,1H),7.88(m,1H),7.82–7.53(m,6H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.96(m,1H),6.67(s,1H),6.19(d,J=3.0Hz,1H),5.36(s,2H),4.05(m,2H),3.93(m,2H),2.27(s,3H)。
5-4的反应合成路线:
3-溴-7-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)。向7-(叔丁基)1-甲基3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二羧酸酯(1)(6.55g,18.2mmol)的甲醇(370mL)溶液中加入5N LiOH(29mL)。将澄清溶液在40℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,并用1N HCl调节至pH=6。混合物用DCM萃取,有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到白色固体状的3-溴-7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)(5.7g,90%)。MS m/z347[M+H]+。
3-溴-1-((4-(二甲氨基)苯基)氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(4)。向3-溴-7-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)(0.69g,2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N1、N1-二甲苯-1,4-二胺(3)(0.41g,3mmol)、HATU(1.14g,3mmol)和DIEA(0.39g,3mmol)。混合物在室温下氮气下搅拌。1小时后,向反应混合物中加入水,过滤收集所得沉淀,并在冻干机上干燥过夜,得到白色固体状的化合物(4)(0.82g,88%)。MS m/z465[M+H]+。
1-((4-(二甲氨基)苯基)氨基甲酰基)-3-(5-硝基萘-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(6)。将化合物(4)(0.4g,0.86mmol)溶液溶解于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中。加入4,4,5,5-四甲基-2-(5-硝基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5)(0.31g,1.03mmol),然后加入Pd(PPh3)4(0.05g)和Na2CO3(0.18g,1.72mmol)。所得混合物在80℃下搅拌3小时,并加入乙酸乙酯。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化,得到固体状化合物(6)(0.32g,66%)。MS m/z557[M+H]+。
N-(4-(二甲氨基)苯基)-3-(5-硝基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)。在冰浴中,向1-((4-(二甲氨基)苯基)氨基甲酰基)-3-(5-硝基萘-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(6)(0.25g)的乙酸乙酯(2mL)溶液中,开始逐滴加入4N HCl/EtOAc(5mL)。并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液,将pH调节至8-9,然后用乙酸乙酯稀释,经Na2SO4干燥,并浓缩。经硅胶柱色谱提纯,得到固体状的N-(4-(二甲氨基)苯基)-3-(5-硝基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)(0.19g,95%)。
N-(4-(二甲氨基)苯基)-3-(5-硝基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(9)。在0℃下,向N-(4-(二甲氨基)苯基)-3-(5-硝基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)(0.4g,0.87mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TEA(0.26g,2.61mmol)和1H-吡咯-2-羰基氯(8)(0.14g,1.04mmol)10分钟。用水和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物,并用两份DCM萃取。有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物用硅胶色谱纯化,得到固体形式的化合物(9)(0.25g,52%)。MS m/z550[M+H]+。
3-(5-氨基萘-1-基)-N-(4-(二甲氨基)苯基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(10)。将N-(4-(二甲氨基)苯基)-3-(5-硝基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(9)(0.25g,0.455mmol)和10%Pd-C(0.1g)的甲醇(5mL)混合物在氢气(1个大气压)下搅拌12小时。混合物过滤并浓缩。经硅胶柱色谱提纯,得到3-(5-氨基萘-1-基)-N-(4-(二甲氨基)苯基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(10)(0.2g,85%)。MS m/z520[M+H]+。
3-(5-丙烯酰胺基萘-1-基)-N-(4-(二甲氨基)苯基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(5-4)。向3-(5-氨基萘-1-基)-N-(4-(二甲氨基)苯基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(10)(0.2g,0.38mmol)的无水乙腈(4mL)溶液中加入DIEA(98mg,0.76mmol)。将所得混合物降温至-20℃,然后加入丙烯酰氯(34mg,0.38mmol),搅拌5分钟。然后用DCM稀释,再用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并浓缩。用硅胶柱色谱法提纯,得到固体状的3-(5-丙烯酰胺基萘-1-基)-N-(4-(二甲氨基)苯基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(5-4)(63mg,29%)。MS m/z574[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.64(s,1H),10.55(s,1H),9.56(s,1H),8.33(d,J=8.5Hz,1H),7.84(d,J=7.3Hz,1H),7.78(m,1H),7.67(m,4H),7.60–7.52(m,1H),6.96(m,1H),6.87(m,1H),6.68(m,3H),6.33(m,1H),6.18(m,1H),5.82(m,1H),5.34(s,2H),4.05(m,2H),3.91(m,2H),2.86(s,6H)。
5-5的合成反应路线:
3-溴-7-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)。向7-(叔丁基)1-甲基3-
溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二羧酸酯(1)(6.55g,18.2mmol)的甲醇(370mL)溶液中加入5N LiOH(29mL)。将澄清溶液在40℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用1N HCl将pH调至6。混合物用DCM萃取,有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到白色固体状的3-溴-7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)(5.7g,90%)。MS m/z347[M+H]+。
3-溴-1-(对甲苯基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(4)。向3-溴-7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)(0.69g,2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入对甲苯胺(3)(0.32g,3mmol)、HATU(1.14g,3mmol)和DIEA(0.39g,3mmol)。混合物在室温下氮气下搅拌。1小时后,向反应混合物中加入水,过滤收集所得沉淀,并在冻干机上干燥过夜,得到白色固体状的化合物(4)(0.84g,96%)。MS m/z436[M+H]+。
3-(5-硝基萘-1-基)-1-(对甲苯基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(6)。将化合物(4)(1g,2.3mmol)的溶液溶解于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中。加入4,4,5,5-四甲基-2-(5-硝基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5)(0.83g,2.76mmol),然后加入Pd(PPh3)4(0.1g)和Na2CO3(0.49g,4.6mmol)。所得混合物在80℃搅拌3小时,并加入乙酸乙酯。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化,得到固体状的化合物(6)(0.89g,73%)。MS m/z528[M+H]+。
3-(5-硝基萘-1-基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)。在冰浴中,向3-(5-硝基萘-1-基)-1-(对甲苯基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(6)(0.89g)的乙酸乙酯(4mL)溶液,开始逐滴加入4N HCl/EtOAc(15mL)。并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液,将pH调节至8-9,然后用乙酸乙酯稀释,经Na2SO4干燥,并浓缩。经硅胶柱色谱提纯,得到固体状的N-(4-(二甲氨基)苯基)-3-(5-硝基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)(0.66g,91%)。
3-(5-硝基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(9)在0℃下,向3-(5-硝基萘-1-基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)(0.46g,1mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TEA(0.31g,3mmol)和1H-吡咯-2-羰基氯(8)(0.16g,1.2mmol)10分钟。用水和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物,并用两份DCM萃取。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物用硅胶色谱纯化,得到固体状的化合物(9)(0.4g,77%)。MS m/z521[M+H]+。
3-(5-氨基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(10)。将3-(5-硝基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(9)(0.4g,0.77mmol)和10%Pd-C(0.1g)的甲醇(5mL)混合物在氢气(1个大气压)下搅拌12小时。混合物过滤并浓缩。经硅胶柱色谱法提纯,得到3-(5-氨基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(10)(0.36g,95%)。MS m/z491[M+H]+。
3-(5-丙烯酰胺基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(5-5)。向3-(5-氨基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(10)(0.36g,0.38mmol)的无水乙腈(5mL)溶液中加入DIEA(0.14g,1.1mmol)。将所得混合物降温至-20℃,然后加入丙烯酰氯(66mg,0.73mmol),搅拌5分钟。然后用DCM稀释,用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并浓缩。经硅胶柱色谱法提纯,得到固体状的3-(5-丙烯酰胺基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(5-5)(68mg,33%)。MS m/z545[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.64(s,1H),10.51(s,1H),9.74(s,1H),8.33(d,J=8.5Hz,1H),7.84(d,J=7.3Hz,1H),7.79(m,1H),7.76–7.63(m,4H),7.63–7.51(m,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.96(s,1H),6.85(m,1H),6.66(m,1H),6.33(m,1H),6.18(m,1H),5.83(m,1H),5.35(s,2H),4.06(m,2H),3.91(m,2H),2.26(s,3H)。
5-6的合成反应路线:
3-溴-7-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)。向7-(叔丁基)1-甲基3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二羧酸酯(1)(6.55g,18.2mmol)的甲醇(370mL)溶液中加入5N LiOH(29mL)。将澄清溶液在40℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用1N HCl将pH调至6。混合物用DCM萃取,有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到白色固体状的3-溴-7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)(5.7g,90%)。MS m/z347[M+H]+。
3-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(4)。向3-溴-7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)(0.69g,2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-胺(3)(0.3g,3mmol),HATU(1.14g,3mmol)和DIEA(0.39g,3mmol)。混合物在室温下氮气下搅拌。1小时后,向反应混合物中加入水,过滤收集所得沉淀,并在冻干机上干燥过夜,得到白色固体状的化合物(4)(0.78g,91%)。MS m/z430[M+H]+。
3-(5-硝基萘-1-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(6)。将化合物(4)(0.86g,2mmol)的溶液溶解于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中。加入4,4,5,5-四甲基-2-(5-硝基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5)(0.97g,2.4mmol),然后加入Pd(PPh3)4(0.1g)和Na2CO3(0.42g,4mmol)。所得混合物在80℃搅拌3小时,并加入乙酸乙酯。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化,得到固体状的化合物(6)(0.8g,77%)。MS m/z522[M+H]+。
3-(5-硝基萘-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)。在冰浴中,向3-(5-硝基萘-1-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(6)(0.8g)的乙酸乙酯(4mL)溶液,开始逐滴加入4N HCl/EtOAc(15mL)。并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液,将pH调节至8-9,然后用乙酸乙酯稀释,经Na2SO4干燥,并浓缩。经硅胶柱色谱法提纯,得到固体状的3-(5-硝基萘-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)(0.63g,98%)。
3-(5-硝基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(9)。在0℃下,向3-(5-硝基萘-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)(0.63g,1.5mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TEA(0.46g,4.5mmol)和1H-吡咯-2-羰基氯(8)(0.23g,1.8mmol)10分钟。用水和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物,并用两份DCM萃取。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物用硅胶色谱纯化,得到固体状的化合物(9)(0.3g,39%)。MS m/z515[M+H]+。
3-(5-氨基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(10)。将3-(5-硝基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(9)(0.3g,0.58mmol)和10%Pd-C(0.1g)的甲醇(5mL)混合物在氢气(1个大气压下)搅拌12小时。混合物经过滤并浓缩。经硅胶柱色谱法提纯,得到3-(5-氨基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(10)(0.26g,92%)。MS m/z485[M+H]+。
3-(5-丙烯酰胺基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(5-6)。向3-(5-氨基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(10)(0.16g,0.33mmol)的无水乙腈(5mL)溶液中加入DIEA(65mg,0.5mmol)。将所得混合物降温至-20℃,然后加入丙烯酰氯(30mg,0.33mmol),搅拌5分钟。然后用DCM稀释,用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并浓缩。经硅胶柱色谱法提纯,得到固体状的3-(5-丙烯酰胺基萘-1-基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(5-6)(71mg,40%)。MS m/z539[M+H]+。
5-7的合成反应路线:
3-溴-7-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)。向7-(叔丁基)1-甲基3-
溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二羧酸酯(1)(6.55g,18.2mmol)的甲醇(370mL)溶液中加入5N LiOH(29mL)。将澄清溶液在40℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用1N HCl将pH调至6。混合物用DCM萃取,有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到白色固体状的3-溴-7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)(5.7g,90%)。MS m/z347[M+H]+。
3-溴-1-(对甲苯基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(4)。向3-溴-7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2)(0.69g,2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入对甲苯胺(3)(0.32g,3mmol)、HATU(1.14g,3mmol)和DIEA(0.39g,3mmol)。混合物在室温下氮气下搅拌。1小时后,向反应混合物中加入水,过滤收集所得沉淀,并在冻干机上干燥过夜,得到白色固体状的化合物(4)(0.84g,96%)。MS m/z436[M+H]+。
3-(3-硝基苯基)-1-(对甲苯基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(6)。将化合物(4)(0.4g,0.92mmol)的溶液溶解于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中。加入4,4,5,5-四甲基-2-(3-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5)(0.18g,1mmol),然后加入Pd(PPh3)4(50mg)和Na2CO3(0.2g,1.84mmol)。所得混合物在80℃搅拌3小时,并加入乙酸乙酯。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化,得到固体状的化合物(6)(0.25g,57%)。MS m/z478[M+H]+。
3-(3-硝基苯基)-N-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)。在冰浴中,向3-(3-硝基苯基)-1-(对甲苯基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(6)(0.25g)的乙酸乙酯(2mL)溶液,开始逐滴加入4N HCl/EtOAc(10mL)。并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液,将pH调节至8-9,然后用乙酸乙酯稀释,经Na2SO4干燥,并浓缩。经硅胶柱色谱法提纯,得到固体状的3-(3-硝基苯基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)(0.2g,100%)。
3-(3-硝基苯基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(9)。在0℃下,向3-(3-硝基苯基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(7)(0.2g,0.52mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TEA(0.16g,1.6mmol)和1H-吡咯-2-羰基氯(8)(82mg,0.63mmol)10分钟。用水和饱和aHCO3水溶液稀释反应混合物,并用两份DCM萃取。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物用硅胶色谱纯化,得到固体状的化合物(9)(0.2g,82%)。MS m/z471[M+H]+。
3-(3-氨基苯基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(10)。将3-(3-硝基苯基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(9)(0.2g,0.42mmol)和10%Pd-C(0.1g)在甲醇(5mL)中的混合物在氢气(1个大气压)下搅拌12小时。混合物过滤并浓缩。经硅胶柱色谱法提纯,得到3-(3-氨基苯基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(10)(0.18g,96%)。MS m/z441[M+H]+。
3-(3-丙烯酰胺基苯基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(5-7)。向3-(3-氨基苯基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(10)(0.1g,0.23mmol)的无水乙腈(3mL)溶液中加入DIEA(46mg,0.35mmol)。将所得混合物降温至-20℃,然后加入丙烯酰氯(20mg,0.23mmol),搅拌5分钟。然后用DCM稀释,用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并浓缩。经硅胶柱色谱法提纯,得到固体状的3-(3-丙烯酰胺基苯基)-7-(1H-吡咯-2-羰基)-N-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(5-7)(68mg,33%)。MS m/z495[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.64(s,1H),10.82(s,1H),9.65(s,1H),8.18(m,1H),7.89(m,1H),7.72(m,1H),7.55–7.44(m,2H),7.38(m,1H),7.12(m,2H),7.00–6.91(m,1H),6.69(m,1H),6.61(m,1H),6.29(m,1H),6.22–6.15(m,1H),5.77(m,1H),5.30(m,2H),4.32(m,2H),4.08(m,2H),2.26(s,3H)。
生物活性测试
选用两种酶对化合物进行测试。
测定形式:通过黄递酶/刃天青偶联检测法来测量IDH酶产生或消耗的NADPH。
结果如表1所示。
表1.IC50概述
申请人在此的公开内容已通过参照附图在优选实施例中描述,其中相同的数字表示相同或相似的元件。贯穿本说明书对“一个实施例”、“实施例”或类似语言的引用表示结合该实施例描述的特定特征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施例中。因此,贯穿本说明书的短语“在一个实施例中”、“在实施例中”和类似语言的出现可以但不一定都指同一实施例。
在一个或多个实施例中,申请人公开的所述特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合。在本文的描述中,列举了许多具体细节以提供对本发明实施例的全面理解。然而,相关领域的技术人员将认识到,申请人的组合物和/或方法可以在缺少一个或多个具体细节的情况下,或用其他方法、成分、材料等来实施。在其他情况下,公知的结构、材料或操作没有被详细示出或描述,以避免模糊本公开的诸方面。
在本说明书和所附权利要求中,单数形式“一个”、“该”和“所述”包括复数引用,除非上下文另有明确说明。
除非另外定义,否则这里使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文所述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料也可用于实践或测试,但这里仅描述了优选的方法和材料。除了所公开的特定顺序之外,本文所述的方法可以逻辑上可能的任何顺序来操作。
通过引用并入
本公开中,参考和引用了其他文件,例如专利、专利申请、专利出版物、期刊、书籍、论文、网络内容。处于所有目的,本文所述所有文件在此通过提述方式全部纳入本文。任何材料或其某部分,也就是通过引用并入本文的,但与本文明确阐述的现有定义、陈述或其他公开材料相冲突的,仅在该并入的材料和本公开材料之间不发生冲突的情况下并入。在发生冲突的情况下,从有利于本申请的角度来解决冲突,将该有利于本申请的公开作为优选实施方式。
等同物
代表性实施例旨在帮助说明本发明,并非限制本发明的范围,也不应将其解释为限制本发明的范围。实际上,除了在此示出的和描述的之外,本文档的全部内容,包括文档中包含的例子和对科学和专利文献的引用,使得本发明的各种修改及其多种进一步的实施例对于本领域的技术人员来说是显而易见的。这些实施例包含重要的附加信息、范例和指导,这些信息、范例和指导可适用于本发明的各种实施例及其等同物的实践。
Claims (25)
1.一种化合物,其特征在于,具有结构式(I):
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
Z是5-7元脂肪环或芳香环,可选地,具有被N或O取代的1-2个环碳原子,并且所述5-7元脂肪环或芳香环可选地被C1-C3烷基、C1、F、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团取代;和
Y是–(CH2)n-Q,其中Q是芳基,可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、C1、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺)取代,其中n是0、1或2,或其药学上可接受的盐。
4.一种化合物,其特征在于,具有结构式(I-C):
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
Z是5-7元脂肪环或芳香环,可选地,具有被N或O取代的1-2个环碳原子,并且所述5-7元脂肪环或芳香环可选地被C1-C3烷基、C1、F、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团取代;和
R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺)。
6.一种化合物,其特征在于,具有结构式(II):
其中,
R1和R2各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基;
R3和R4各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、Cl、F、CN(氰基)、CF3、CH(OH)CH3、OCH3、NHCOCH3(乙酰胺)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)、NHCOCH2CH3(丙酰胺)、NHCH2CH2N(Me)2基团,或者R3和R4共同形成4-6元环;和
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、CN(氰基)、NHCOCH=CH2(丙烯酰胺)和NHCOCH3(乙酰胺),或者R5和R6共同形成5-7元环,或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的化合物,其特征在于,R1=R2=H。
11.根据权利要求6-9中任一项所述的化合物,其特征在于,R1和R2中,其中一个是H,另一个是CH3。
12.根据权利要求6-9中任一项所述的化合物,其特征在于,R1=R2=CH3。
13.根据权利要求6-9中任一项所述的化合物,其特征在于,R1和R2中,其中一个是OH、Cl或F。
14.根据权利要求6-9中任一项所述的化合物,其特征在于,R1和R2中,其中一个是氨基、酰胺基或C1-C3烷氧基。
15.根据权利要求6-9中任一项所述的化合物,其特征在于,R3和R4中,其中一个是C1-C3烷基,另一个是H。
16.根据权利要求15所述的化合物,其特征在于,R3和R4中,其中一个是CH3。
17.根据权利要求6-9中任一项所述的化合物,其特征在于,R3和R4中,其中一个是CH2(OH)CH3。
18.根据权利要求6-9中任一项所述的化合物,其特征在于,R3和R4中,其中一个是C1-C3烷基,另一个是H。
19.根据权利要求18所述的化合物,其特征在于,R3和R4中,其中一个是OCH3。
20.根据权利要求6-9中任一项所述的化合物,其特征在于,R3和R4中,其中一个是NH-(C=O)-R8,其中R8是CH3、CH=CH2或CH2CH3,另一个是H。
21.根据权利要求6-9中任一项所述的化合物,其特征在于,R3和R4中,其中一个是NH-(C=O)-R8,其中R8是CH3、CH=CH2或CH2CH3,另一个是CH3。
23.一种药物组合物,其特征在于,包含权利要求1、6、9或22中任一项所述的化合物,能有效治疗、预防或减少哺乳动物的一种或多种癌症,或其相关疾病或病症,以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
24.一种单位剂型,其特征在于,包含权利要求23所述的药物组合物。
25.权利要求1、6、9或22中任一项所述的化合物在制备用于治疗或减轻哺乳动物的一种或多种癌症或其相关疾病或病症的药物的应用。
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