CN111253369A

CN111253369A - 一种苯磺酸盐、其制备方法及其在制备达比加群酯中的应用

Info

Publication number: CN111253369A
Application number: CN201811457484.7A
Authority: CN
Inventors: 巩万春; 黄建; 谢建树; 夏广新; 刘彦君
Original assignee: Shanghai Phaarmaceuticals Holding Co ltd
Current assignee: Shanghai Phaarmaceuticals Holding Co ltd; Shanghai Pharmaceuticals Holding Co Ltd
Priority date: 2018-11-30
Filing date: 2018-11-30
Publication date: 2020-06-09

Abstract

本发明涉及一种本发明涉及一种式7所示的苯磺酸盐、其制备方法，及其在制备达比加群酯中的应用。本发明还公开了制备达比加群酯的方法，其包括以下步骤：(1)在溶剂和附酸剂存在下，化合物1与盐酸羟胺发生加成反应，得到化合物5；(2)在还原剂作用下，化合物5与氢气发生还原反应，再与苯磺酸成盐得到式7所示的苯磺酸盐；(3)式7所示的苯磺酸盐与氯甲酸正己酯进行酰胺化反应得到化合物4，即达比加群酯。本发明所述达比加群酯的制备方法，在氰基脒化的过程中不使用污染环境和腐蚀设备的氯化氢；同时避免使用工业上即将淘汰的醋酸铁粉还原，并且可以得到高纯度的达比加群酯。

Description

一种苯磺酸盐、其制备方法及其在制备达比加群酯中的应用

技术领域

本发明涉及一种苯磺酸盐、其制备方法，及其在制备达比加群酯中的应用。

背景技术

心血管药物一直以来都是药物开发公司情有独钟的方向，而抗凝领域更是心血管大餐中的一道“硬菜”，不论是教科书中的华法林、肝素类药物，或是近年来发展迅速的凝血因子抑制剂、凝血酶抑制剂以及PAR-1拮抗剂等等，抗凝药物的研发，绝对是“一直在路上”。这其中，2010年经美国FDA批准上市的直接凝血酶抑制剂～达比加群酯，可圈可点。作为继华法林后50多年来首个被FDA批准的新型口服抗凝药物，凭借其可口服、强效、无需特殊用药监测、药物互相作用较少等特点，成为了抗凝领域的一项重大突破，具有里程碑意义。

达比加群酯合成过程中，3-{2-[(4-脒基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的合成是整个工艺的关键点。目前该步骤一般采取Pinner反应(J.Med.Chem.2002,45,1757)，即氰基在氯化氢作用下与乙醇生成亚胺酯的盐酸盐，再与碳酸铵或者氨气再或者氨水反应生成脒基。此反应过程中氯化氢气体量减少则原料反应不彻底；足量的氯化氢气体则导致杂质增多，将造成物料的浪费；氯化氢气体的大量使用还会造成设备的腐蚀、环境的污染，大大增加了生产成本。该反应路线如下：

专利CN105348262A通过羟胺对氰基的加成和铁粉醋酸的还原通过两步反应，再经过与氯化氢成盐得到了化合物3，以上合成路线中不仅使用了氯化氢，还使用了醋酸铁粉，在放大过程中会产生大量的废水和废料，同样污染了环境。同时在制备化合物3的后处理过程中，需要在酸性条件下浓缩母液，会导致结构中的酯水解，产生不必要的杂质6。该反应路线如下：

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：克服现有技术存在问题，在氰基脒化的过程中不使用污染环境和腐蚀设备的氯化氢；同时避免使用工业上即将淘汰的醋酸铁粉还原，提供一种制备达比加群酯的改进方法。

首先，本发明提供了一种式7所示的苯磺酸盐：

本发明还提供了所述的式7所示的苯磺酸盐的制备方法：

在还原剂作用下，化合物5与氢气发生还原反应，再与苯磺酸成盐得到式7所示的苯磺酸盐。

优选地，所述还原剂选自Pd/C、Pd(OH)₂、或雷尼Ni，更优选为雷尼Ni；

优选地，所述的还原反应温度为50～70℃，更优选为55～65℃；所述还原反应时间为20～30小时，更优选为22～26小时；

优选地，所述还原反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为醋酸和水中的一种或两者的混合物。

进一步地，所述化合物5可以由如下步骤制备：

在溶剂和附酸剂存在下，化合物1与盐酸羟胺发生加成反应，得到化合物5。

上述反应中，化合物1为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯，是一种已知化合物，CAS号为：211915-84-3。

优选地，所述加成反应的溶剂选自甲醇、乙醇和二甲基亚砜，更优选为二甲基亚砜。

优选地，所述附酸剂选自甲醇钠、乙醇钠、三乙胺和二异丙基乙基胺，更优选为三乙胺或二异丙基乙基胺。

优选地，所述化合物1与盐酸羟胺的摩尔比为1﹕1～1﹕4；化合物1与碱的摩尔比为1﹕1～1﹕4。

优选地，所述加成反应温度为10～40℃，更优选为20-30℃；反应时间为15-30小时，更优选为20-25小时。

本发明还给提供了所述的式7所示的苯磺酸盐在制备化合物4达比加群酯的用途：

因此本发明还提供了利用所述的式7所示的苯磺酸盐制备化合物4达比加群酯的方法，其步骤为：

式7所示的苯磺酸盐与氯甲酸正己酯进行酰胺化反应得到化合物4，即达比加群酯。

其中，所述的式7所示的苯磺酸盐可由前述步骤制备得到。

优选地，所述酰胺化反应在附酸剂存在下进行，所述的附酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种。

因此，本发明还提供了一种制备达比加群酯的方法，其包括以下步骤：

(1)在溶剂和附酸剂存在下，化合物1与盐酸羟胺发生加成反应，得到化合物5；

(2)在还原剂作用下，化合物5与氢气发生还原反应，再与苯磺酸成盐得到式7所示的苯磺酸盐；

(3)式7所示的苯磺酸盐与氯甲酸正己酯进行酰胺化反应得到化合物4，即达比加群酯。

优选地，步骤(1)所述加成反应中所述溶剂选自甲醇、乙醇和二甲基亚砜，更优选为二甲基亚砜；

优选地，步骤(1)所述加成反应在中所述附酸剂选自甲醇钠、乙醇钠、三乙胺和二异丙基乙基胺，优选为三乙胺或二异丙基乙基胺。

优选地，步骤(2)所述氢化反应的催化剂选自Pd/C、Pd(OH)₂、雷尼Ni，优选为雷尼Ni。优选地，所述催化剂的加入量为化合物5质量的5-10％；当所述催化剂为雷尼镍(雷尼Ni)时，其用量不低于化合物5质量的5％。

优选地，步骤(2)所述的氢化反应温度为50～70℃，更优选为55～65℃；所述氢化反应时间为20～30小时，更优选为22～26小时。

优选地，步骤(3)所述酰胺化反应在附酸剂存在下进行，所述的附酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种。

优选地，步骤(3)所述酰胺化反应温度为5～40℃，更优选10～20℃，酰胺化反应时间为0.5～2小时，更优选为1～2小时。

作为更优选的制备方法，

所述步骤(1)具体可以为：将化合物1溶于二甲基亚砜中，加入盐酸羟胺，滴加附酸剂(如三乙胺或二异丙基乙胺)，控制温度20～30℃，反应20～25小时，加入适量纯化水，过滤得化合物5；其中化合物1与盐酸羟胺的摩尔比为1﹕1～1﹕4；化合物1与碱的摩尔比为1﹕1～1﹕4。

所述步骤(2)具体可以为：将化合物5溶解于醋酸水溶液中，加入催化剂(如雷尼Ni)，在氢气氛下进行氢化，控制反应温度55～65℃，反应22～26小时，过滤，在滤液中依次加入苯磺酸和氨水，过滤得式7所示的苯磺酸盐。其中，所述化合物5与苯磺酸的摩尔比为1﹕1～1﹕4；化合物5与氨水的摩尔比为1﹕1～1﹕4。

所述步骤(3)具体可以为：式7所示的苯磺酸盐与氯甲酸正己酯在附酸剂(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠)的作用下，发生酰胺化反应得到化合物4(即达比加群酯)，所述的酰胺化反应的温度为5～40℃，时间为0.5～2小时。

采用上述技术方案，本发明能够制备出纯度较高的达比加群酯。

具体实施方式

以下实施列用于说明本发明，但不用来限制本发明范围。

以下实施列中所涉及的所有原料均为已知物质，可通过市售购得。

实施列1

化合物5的制备：

向反应瓶中加入180mL二甲基亚砜，搅拌下加入36.2g化合物1，溶解后加入20.7g盐酸羟胺，慢慢滴加30g三乙胺，滴完后保持20～30℃反应24小时，缓慢滴加720mL纯化水，过滤，30mL纯化水洗涤滤饼，烘干后得到27g化合物5，收率：70％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),8.40(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.61–7.52(m,1H),7.48(t,J＝5.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,6.9Hz,3H),7.24–7.05(m,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(t,J＝11.3Hz,2H),6.44(t,J＝5.5Hz,1H),5.55(s,2H),4.53(d,J＝5.5Hz,2H),4.24(t,J＝7.1Hz,2H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),2.77–2.62(m,2H),1.20–1.08(m,3H).

实施列2

化合物5的制备：

向反应瓶中加入125mL甲醇，搅拌下加入36.2g化合物1，溶解后加入5.2g盐酸羟胺，然后升温至58℃，慢慢滴加21％的甲醇钠的甲醇溶液19.3g，滴完后保持55℃反应23小时，降温至0-5℃搅拌1小时，过滤，15mL甲醇洗涤滤饼，烘干后得到21.9g化合物5，收率：56.7％。

实施列3

化合物5的制备：

向反应瓶中加入125mL乙醇，搅拌下加入36.2g化合物1，溶解后加入7.8g盐酸羟胺，然后升温至58℃，慢慢滴加21％的乙醇钠的乙醇溶液36.5g，滴完后保持58℃反应23小时，降温至0-5℃搅拌1小时，过滤，15mL乙醇洗涤滤饼，烘干后得到26.2g化合物5，收率：67.8％。

实施列4

式7所示的苯磺酸盐的制备：

将20g化合物5加入反应瓶中，加入400mL纯化水和20mL冰醋酸，搅拌下加入1.0g雷尼Ni，控制温度55～65℃，氢气氛(1-2个大气压)下反应24小时，过滤，依次向滤液中加入20g苯磺酸和20mL氨水，继续搅拌1小时，过滤，用40mL水洗涤滤饼，得23.6g式7所示的苯磺酸盐，收率：92.7％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,2H),8.43(d,J＝25.7Hz,3H),7.66(d,J＝5.5Hz,4H),7.53(d,J＝20.7Hz,2H),7.45–7.23(m,5H),7.22–7.07(m,2H),6.90(t,J＝8.7Hz,3H),4.65(d,J＝5.1Hz,2H),4.23(t,J＝6.9Hz,2H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),2.69(t,J＝6.9Hz,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).

实施列5

式7所示的苯磺酸盐的制备：

将20g化合物5加入反应瓶中，加入400mL纯化水和20mL冰醋酸，搅拌下加入1.0gPd/C，控制温度55～65℃，氢气氛(1-2个大气压)下反应24小时，过滤，依次向滤液中加入20g苯磺酸和20mL氨水，继续搅拌1小时，过滤，用40mL水洗涤滤饼，得13.2g式7所示的苯磺酸盐，收率：51.6％。

实施列6

式7所示的苯磺酸盐的制备：

将20g化合物5加入反应瓶中，加入400mL纯化水和20mL冰醋酸，搅拌下加入1.0gPd(OH)₂，控制温度55～65℃，氢气氛(1-2个大气压)下反应24小时，过滤，依次向滤液中加入20g苯磺酸和20mL氨水，继续搅拌1小时，过滤，用40mL水洗涤滤饼，得12.4g式7所示的苯磺酸盐，收率：48.7％。

实施列7

化合物4的制备：

将20g式7所示的苯磺酸盐加入反应瓶中，反应瓶中加入150mL丙酮，90mL纯化水，9.5g碳酸钾，控制温度在10～20℃滴加5.6g氯甲酸正己酯，并在10～20℃搅拌1～2小时。过滤，抽干后用丙酮/纯化水(体积比)＝5/3浸洗，抽干。将滤饼经水打浆、丙酮和水重结晶以及乙酸乙酯和四氢呋喃混合精制后得到14g达比加群酯游离碱成品4，收率：73.7％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.15(s,1H),8.64(s,1H),8.46–8.29(m,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,2H),7.56–7.49(m,1H),7.46(d,J＝1.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.10(ddd,J＝7.4,4.9,0.8Hz,1H),6.95(d,J＝5.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝8.9Hz,2H),4.58(d,J＝5.5Hz,2H),4.21(t,J＝7.1Hz,2H),4.00–3.90(m,4H),3.75(s,3H),2.67(t,J＝7.1Hz,2H),1.61–1.50(m,2H),1.37–1.19(m,6H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).