CN111253273A - 一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺和利多卡因的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α‑氯乙酰‑2,6‑二甲基苯胺和利多卡因的方法,属于有机合成技术领域。本发明的不加额外碱的制备利多卡因中间体α‑氯乙酰‑2,6‑二甲基苯胺的方法为:2,6‑二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成α‑氯乙酰‑2,6‑二甲基苯胺过程中,以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上的混合溶液为有机溶剂。由于不加额外碱能减少分离过程,可应用到一锅反应直接制备利多卡因,即2,6‑二甲基苯胺、氯乙酰氯与二乙胺直接反应得到利多卡因,该方法简单,不用加入额外的碱,简化了分离过程,所用溶剂为三类溶剂,操作更为安全,得到的产物纯度高,收率高,成本低,环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺和利多卡因的方法,属于有机合成技术领域。
背景技术
利多卡因(英语:Lidocaine)的结构式如式(1)所示,利多卡因是一种经多年临床应用的麻醉剂及抗心律失常药,由Lofgren于1934年合成,用作局部麻醉剂,它是***的一种衍生物,但没有***产生幻觉和上瘾的成分,局部麻醉效果较强而持久,有良好的表面穿透力,可注射也可作表面麻醉,一般施用一到三分钟后即生效,效果维持一到三小时。50年代开始用于治疗手术过程中出现的室性心律失常,1963年用于治疗心率失常,是目前防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常药物,是急性心肌梗死的室性早搏,室性心动过速及室性震颤的首选药。因此药具有安全有效、作用快等优点,广泛用于治疗各种原因引起的室性心律失常。此外,本品作为酰胺类局麻药及抗心律失常药,其麻醉作用是普鲁卡因的2倍。
尽管利多卡因具有很高的应用价值,但其合成方法仍然延续着传统工艺方法,如,美国专利US2441498公开了一种利多卡因的制备方法,在合成过程中用到酸钠,有废液和废渣产生;制备过程中所用的溶剂苯的用量大(1mol/L),且苯属于一类溶剂,药品溶剂残留要求高且会对环境造成不良影响;中间体需要经过先酸洗再碱洗,步骤繁琐。中国专利CN105294477公开了一种盐酸利多卡因的制备方法,该方法以2,6-二甲酚为原料,在Pd/C催化下得到2,6-二甲苯胺,然后与甲醇钠、N,N-二乙氨基乙酸甲酯反应得到盐酸利多卡因,该方法N,N-二乙氨基乙酸甲酯商业上不可获得,原料成本高。中国专利CN102070483公开了一种利多卡因的制备方法,该方法两步反应中均需要用到碳酸盐,且碳酸盐的用量大(2.5-3.5 当量),有大量废渣和废气产生,加大了产品的分离纯化过程且造成环境污染;两步反应中所用的溶剂丙酮为易制毒试剂,购买渠道受限。综上可知,现有的制备利多卡因的方法中,1) 使用酸钠或碳酸盐等种类的碱,且用量大,产生大量废气(氯化氢或二氧化碳)、废渣(盐酸盐)这类碱的大规模使用将带来产品分离困难,增加分离成本和环境、资源等问题;2)使用的溶剂为一类溶剂或为易制毒溶剂,对环境有不良影响且购买渠道;3)原料商业不可获得,成本较高。因此减少或不使用此类催化剂,实现利多卡因的绿色制备方法具有重要的应用价值和现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法,该方法以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂为溶剂,可使2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应,合成工艺简单。
本发明的目的还在于提供一种不加额外碱的制备利多卡因的方法,该方法以上述中间体和二乙胺为原料,不添加其他溶剂,该方法环境友好,收率高。
本发明的技术方案如下:
一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法,包括以下步骤:
2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺过程中,以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上的混合溶液为有机溶剂。
本发明的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法中,在特定的有机溶剂(烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂)中使2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应,合成工艺简单。且该方法不用加入额外的碱,也不需加碳酸盐或酸钠,可有效避免资源浪费,使后处理过程简化,反应原料和人工成本低,三废排放少,环境友好。
优选地,所述反应过程中所排出的副产物氯化氢通过吸收溶剂吸收。可以理解的是,吸收溶剂可以采用本领域能够吸收氯化氢的溶剂即可,比如水、乙醇、甲醇、***、乙酸乙酯、二氧六环。反应过程中生成的副产物氯化氢气体经吸收溶剂吸收后,可作为产品使用,不产生废气废渣等二次污染物。
优选地,所述有机溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的一种或两种以上。正庚烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯既能够使得反应顺利进行,且均为三类溶剂且非易制毒商品,可回收利用,适用于规模化生产应用。
优选地,所述氯乙酰化反应的温度为30~80℃。通过合理调整和优化反应温度,可使得 2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯顺利进行反应。
氯乙酰化反应的时间可以根据TLC追踪反应来确定反应完成的时间,优选地,所述氯乙酰化反应的时间为30~90min。
可以理解的是,为了将反应温度控制在30~80℃范围内,可以先将2,6-二甲基苯胺加入有机溶剂中,然后降温至0~10℃,通过滴加的方式加入氯乙酰氯,滴加完毕后,使得体系的温度在30~80℃中进行反应。可以通过TLC追踪反应完成。
为了进一步促进2,6-二甲基苯胺反应完全,优选地,所述2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比为1:(1.0~1.1)。
所述2,6-二甲基苯胺与有机溶剂的摩尔比为1:(6~9)。
一种不加额外碱的制备利多卡因的方法,包括以下步骤:
(1)α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺过程中,以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上的混合溶液为有机溶剂;
(2)由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺制备利多卡因
(a)对步骤(1)得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行分离,得到α-氯乙酰 -2,6-二甲基苯胺,然后加入二乙胺进行缩合反应,反应结束后经分离纯化得到利多卡因;
或者,
(b)向步骤(1)得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液中加入二乙胺进行缩合反应,反应结束后经分离纯化得到利多卡因。
本发明的不加额外碱的制备利多卡因的方法中,只需要在特定的溶剂即可使得2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺,α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺进行缩合反应,即可得到利多卡因,该方法工艺简单,不用加入额外的碱,得到的产物纯度高,收率高,成本低,环境友好。环境因子(E-因子)较现有文献方法明显减小 (如表1),符合绿色化学的要求。
表1现有方法与本发明的E-因子对比
注:E=废物产物质量/目标产物质量,废物产物为未充分回收的溶剂、副产物二乙胺盐酸盐、反应的杂质等。
可以理解的是,本发明的不加额外碱的制备利多卡因的方法,提供两步法和一锅法两种制备利多卡因的方式,两步法中,需要对2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应后得到的反应液中分离出α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺,然后将α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺加入二乙胺中进行反应,经分离纯化即可得到利多卡因。一锅法中,可以直接将二乙胺加入2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应后得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液中进行反应,经分离纯化即可得到利多卡因。
为了进一步提高α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的转化率,优选地,所述α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺的摩尔比为1:(2~3)。
优选地,所述缩合反应的温度为25~50℃。
缩合反应的终点可以根据TLC追踪反应完成的时间,所述缩合反应的时间为5~6h。
为了得到纯度更高的利多卡因,优选地,所述分离纯化为:对于步骤(a),对缩合反应得到的反应液进行过滤,对过滤得到的滤液进行减压蒸馏,然后加入水析出利多卡因,经固液分离得到利多卡因;对于步骤(b),对缩合反应得到的反应液进行过滤,对过滤得到的滤液进行进行回收溶剂,然后加入水析出利多卡因,经固液分离得到利多卡因。通过加水既能够促进利多卡因的析出,也可使得残留的氯化氢等溶解在水溶液中,从而有助于除杂。且加水析出利多卡因的方法简便快捷,成本低。
为了提高利多卡因的纯度和分离收率,所述利多卡因与水的质量比为1:(4~5)。
可以理解的是,固液分离可以采用本领域常规的固液分离的方法,比如进行过滤收集固体,然后经水洗和干燥,即得得到利多卡因。
附图说明
图1为实施例1制得的α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的核磁图谱;
图2为实施例6制得的利多卡因的核磁图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
一、本发明的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法的具体实施例如下:
不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法的反应式为:
实施例1
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法,包括以下步骤:
向带有温度计和搅拌装置的反应器中加入正庚烷35mL,搅拌下加入2,6-二甲苯胺(4.85g, 40mmol),然后降温至5℃,滴加氯乙酰氯(4.97g,44mmol),滴加完毕后,体系升温至 50℃,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为60min),得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
对含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行减压蒸馏,回收正庚烷,溶剂蒸干完后得到α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.51g,38mmol),白色针状晶体,分离收率为94%,经液相色谱测其纯度为99.5%。反应过程中用水吸收反应产生的氯化氢气体。
对本实施例制得的α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺进行表征,得到如图1所示的核磁图谱,由图1可知,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.19–7.05(m,3H),4.26(s,2H),2.25(s, 6H).
实施例2
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法,包括以下步骤:
向带有温度计和搅拌装置的反应器中加入醋酸丁酯48mL,搅拌下加入2,6-二甲苯胺(4.85g,40mmol),然后降温至0℃,滴加氯乙酰氯(4.61g,41mmol),滴加完毕后,体系升温至80℃,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为90min),得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
对含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行减压蒸馏,回收溶剂,溶剂蒸干完后得到α- 氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.35g,37mmol),白色针状晶体,分离收率为93%,经液相色谱测其纯度为99.2%备用。反应过程中用乙醇吸收反应产生的氯化氢气体。
实施例3
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法,包括以下步骤:
向带有温度计和搅拌装置的反应器中加入乙酸异丙酯40mL,搅拌下加入2,6-二甲苯胺 (4.85g,40mmol),然后降温至10℃,滴加氯乙酰氯(4.74g,42mmol),滴加完毕后,体系升温至30℃,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为80min),得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
对含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行减压蒸馏,回收溶剂,溶剂蒸干完后得到α- 氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.35g,37mmol),白色针状晶体,分离收率为92%,经液相色谱测其纯度为99.1%备用。反应过程中用水吸收反应产生的氯化氢气体。
实施例4
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法,包括以下步骤:
在反应器中加入甲基叔丁基醚33mL,搅拌下加入2,6-二甲苯胺(4.85g,40mmol),然后降温至10℃,滴加氯乙酰氯(4.61g,41mmol),滴加完毕后,体系升温至55℃,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为80min),得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
实施例5
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法,包括以下步骤:
在反应器中加入乙酸异丙酯40mL,搅拌下加入2,6-二甲苯胺(4.85g,40mmol),然后降温至10℃,滴加氯乙酰氯(4.97g,44mmol),滴加完毕后,体系升温至55℃,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为90min),得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
二、本发明的不加额外碱的制备利多卡因的方法的具体实施例如下:
不加额外碱的制备利多卡因的方法的反应式为:
实施例6
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因的方法,α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备同实施例1,具体包括以下步骤:
(1)α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
向带有温度计和搅拌装置的反应器中加入正庚烷35mL,搅拌下加入2,6-二甲苯胺(4.85g, 40mmol),然后降温至5℃,滴加氯乙酰氯(4.97g,44mmol),滴加完毕后,体系升温至 50℃,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为90min),得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
对含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行减压蒸馏,回收正庚烷,溶剂蒸干完后得到α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.51g,38mmol),白色针状晶体,分离收率为94%,经液相色谱测其纯度为99.5%。反应过程中用水吸收反应产生的氯化氢气体。
(2)由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺制备利多卡因
常温下,将步骤(1)制得的α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.51g,38mmol)、二乙胺(5.56g, 76mmol)加入反应器中,升温至40℃进行反应,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为6h),得到含利多卡因的溶液。
将含利多卡因的混合物过滤,得到的滤液减压蒸馏,然后加水,使得利多卡因形成沉淀析出,过滤得到利多卡因粗品,然后进行水洗和干燥,得到产品利多卡因(8.64g,37mmol),白色粉末,分离收率为97%,经液相色谱测其纯度为99.8%。
对本实施例制得的利多卡因进行表征,得到如图2所示的核磁图谱,由图2可知,1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.21–6.85(m,3H),3.22(s,2H),2.69(q,J=7.1Hz,4H),2.23 (s,6H),1.14(t,J=7.1Hz,6H).
实施例7
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因的方法,α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备同实施例2,具体包括以下步骤:
(1)α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
向带有温度计和搅拌装置的反应器中加入醋酸丁酯48mL,搅拌下加入2,6-二甲苯胺 (4.85g,40mmol),然后降温至0℃,滴加氯乙酰氯(4.61g,41mmol),滴加完毕后,体系升温至80℃,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为60min),得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
对含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行减压蒸馏,回收溶剂,溶剂蒸干完后得到α- 氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.35g,37mmol),白色针状晶体,分离收率为93%,经液相色谱测其纯度为99.2%备用。反应过程中用乙醇吸收反应产生的氯化氢气体。
(2)由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺制备利多卡因
常温下,将步骤(1)制得的α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.35g,37mmol)、二乙胺(5.41g, 74mmol)加入反应器中,升温至30℃进行反应,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为5h),得到含利多卡因的混合物。
将含利多卡因的混合物过滤,得到的滤液减压蒸馏,然后加水,使得利多卡因形成沉淀析出,过滤得到利多卡因粗品,然后进行水洗和干燥,得到产品利多卡因(8.24g,35mmol),白色粉末,分离收率为95%,经液相色谱测其纯度为99.9%。
实施例8
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因的方法,α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备同实施例3,具体包括以下步骤:
(1)α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
向带有温度计和搅拌装置的反应器中加入乙酸异丙酯40mL,搅拌下加入2,6-二甲苯胺 (4.85g,40mmol),然后降温至10℃,滴加氯乙酰氯(4.74g,42mmol),滴加完毕后,体系升温至30℃,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为90min),得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
对含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行减压蒸馏,回收溶剂,溶剂蒸干完后得到α- 氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.35g,37mmol),白色针状晶体,分离收率为92%,经液相色谱测其纯度为99.1%备用。反应过程中用水吸收反应产生的氯化氢气体。
(2)由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺制备利多卡因
常温下,将步骤(1)制得的α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.35g,37mmol)、二乙胺(5.95g, 81.4mmol)加入反应器中,升温至30℃进行反应,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为8h),得到含利多卡因的混合物。
将含利多卡因的混合物过滤,得到的滤液减压蒸馏,然后加水,使得利多卡因形成沉淀析出,过滤得到利多卡因粗品,然后进行水洗和干燥,得到产品利多卡因(8.41g,36mmol),白色粉末,分离收率为97%,经液相色谱测其纯度为99.9%。
实施例9
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因的方法,α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备同实施例4,具体包括以下步骤:
(1)α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
在反应器中加入甲基叔丁基醚33mL,搅拌下加入2,6-二甲苯胺(4.85g,40mmol),然后降温至10℃,滴加氯乙酰氯(4.61g,41mmol),滴加完毕后,体系升温至55℃,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为80min),得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
(2)由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺制备利多卡因
将步骤(1)得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液降温至25℃,加水,然后加入二乙胺(7.31g,100mmol),然后回流反应,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为5h),得到含利多卡因的混合物。
将含利多卡因的混合物过滤,得到的滤液进行减压蒸馏,回收甲基叔丁基醚,然后加水,使得利多卡因形成沉淀析出,过滤得到利多卡因粗品,然后进行水洗和干燥,得到产品利多卡因(8.25g,35mmol),白色粉末,分离收率为88%,经液相色谱测其纯度为99.8%。反应过程中用水吸收反应产生的氯化氢气体。
实施例10
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因的方法,α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备同实施例5,具体包括以下步骤:
(1)α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
在反应器中加入乙酸异丙酯40mL,搅拌下加入2,6-二甲苯胺(4.85g,40mmol),然后降温至10℃,滴加氯乙酰氯(4.97g,44mmol),滴加完毕后,体系升温至55℃,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为40min),得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
(2)由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺制备利多卡因
将步骤(1)得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液降温至25℃,加水,然后加入二乙胺(8.77g,120mmol),然后回流反应,TLC追踪反应完成后,结束反应(此时对应的反应时间为4h),得到含利多卡因的混合物。
将含利多卡因的混合物过滤,得到的滤液进行减压蒸馏,回收乙酸异丙酯,然后加水,使得利多卡因形成沉淀析出,过滤得到利多卡因粗品,然后进行水洗和干燥,得到产品利多卡因(8.16g,35mmol),白色粉末,分离收率为87%,经液相色谱测其纯度为99.5%。反应过程中用水吸收反应产生的氯化氢气体。
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,本发明的专利保护范围以权利要求书为准,凡是运用本发明的说明书及附图内容所作的等同结构变化,同理均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法,其特征在于,包括以下步骤:
2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺过程中,以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上的混合溶液为有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法,其特征在于,所述2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比为1:(1.0~1.1)。
3.根据权利要求1或2所述的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法,其特征在于,所述有机溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的一种或两种以上。
4.根据权利要求1或2所述的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法,其特征在于,所述氯乙酰化反应的温度为30~80℃。
5.一种不加额外碱的制备利多卡因的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺过程中,以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上的混合溶液为有机溶剂;
(2)由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺制备利多卡因
(a)对步骤(1)得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行分离,得到α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺,然后加入二乙胺进行缩合反应,反应结束后经分离纯化得到利多卡因;
或者,
(b)向步骤(1)得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液中加入二乙胺进行缩合反应,反应结束后经分离纯化得到利多卡因。
6.根据权利要求5所述的不加额外碱的制备利多卡因的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺的摩尔比为1:(2~3)。
7.根据权利要求5或6所述的不加额外碱的制备利多卡因的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述缩合反应的温度为25~50℃。
8.根据权利要求5或6所述的不加额外碱的制备利多卡因的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述分离纯化为:
对于步骤(a),对缩合反应得到的反应液进行过滤,对过滤得到的滤液进行减压蒸馏,然后加入水析出利多卡因,经固液分离得到利多卡因;
对于步骤(b),对缩合反应得到的反应液进行过滤,对过滤得到的滤液进行进行回收溶剂,然后加入水析出利多卡因,经固液分离得到利多卡因。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20200609 |