CN111225910B - 新的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其治疗用途，例如治疗分枝杆菌感染或治疗分枝杆菌引起的疾病，如结核病。

Description

新的化合物
技术领域
本发明涉及化合物、包含其的组合物、以及其治疗用途，例如治疗分枝 杆菌感染或治疗分枝杆菌感染引起的疾病，如结核病(也称为TB)。
背景技术
根据世界卫生组织2014年发布的报告，每年将近一千万人感染结核病 (TB)，每年造成150万人死亡。尽管有可用的结核病治疗方法，但该疾病的 发病率仍开始上升，这是由于结核分枝杆菌感染(结核病的结核分枝杆菌的 致病菌因子，对许多一线治疗(例如异烟肼和利福平)产生耐药性。
乙硫异烟胺是异烟肼的结构类似物，经常被处方用于治疗多药耐药性结 核病(MDR TB)，与异烟肼一样有效。然而，与乙硫异烟胺的使用有关的缺 点是，为了在血液中获得可接受的药物浓度，需要高达1g/天，这与包括神 经毒性和致命的肝毒性在内的严重副作用有关。因此，需要减少临床剂量和 对乙硫异烟胺的暴露。
因此，本发明的一个目的是提供新颖的化合物，其可能能够增强用于治 疗TB的药物的活性，特别是可通过EthA途径活化的药物，例如乙硫异烟 胺。
PCT公开号WO 2014/096378描述了哌啶和吡咯烷化合物，其中哌啶或 吡咯烷环被各种苄基、苯基或杂环基团，例如未取代的吡啶基团取代。据称 这类化合物可用于治疗结核病。
发明内容
在本发明第一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0002453215460000011
其中
n为1或2；
m为0或1；
R1为H或F；且
R2为吡啶基，其任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：氟、氯、 溴、氰基、任选取代有一个或多个氟的甲基、和任选取代有一个或多个氟的 甲氧基，或
R2为吡嗪基，其任选在间位被选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、氰 基、任选取代有一个或多个氟的甲基、和任选取代有一个或多个氟的甲氧基， 或
R2为吡嗪基，其任选在对位被氟或氯取代,
其中当R1为H时，R2为被取代的，且当m为0时，R1为H。
在本发明第二方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用 于治疗。
在本发明第三方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用 于治疗分枝杆菌感染或用于治疗分枝杆菌感染引起的疾病。
在本发明第四方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用 于治疗结核病。
在本发明第五方面，提供了在需要的哺乳动物中治疗分枝杆菌感染的方 法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受 的盐。
在本发明第六方面，提供了在需要的哺乳动物中治疗分枝杆菌感染引起 的疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药 学上可接受的盐。
在本发明第七方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，在制 备用于治疗分枝杆菌感染或分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的用途。
在本发明第八方面，提供了药物组合物，其包含(a)如上所述的式(I)的 化合物或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的赋形剂。
在本发明第九方面，提供了(a)如上所述的式(I)的化合物或药学上可接 受的盐；和(b)至少一种其它抗分枝杆菌剂的组合。
发明详述
如上所述，本发明的一个方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的 盐:
Figure BDA0002453215460000031
其中
n为1或2；
m为0或1；
R1为H或F；和
R2为吡啶基，其任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：氟、氯、 溴、氰基、任选取代有一个或多个氟的甲基、和任选取代有一个或多个氟的 甲氧基，或
R2为吡嗪基，其任选在间位被选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、氰 基、任选取代有一个或多个氟的甲基、和任选取代有一个或多个氟的甲氧基， 或
R2为吡嗪基，其任选在对位被氟或氯取代,
其中当R1为H时，R2为被取代的，且当m为0时，R1为H。
在一个实施方案中，本发明的化合物为如上定义的式(I)的化合物。
在一个实施方案中，n为1。
在一个实施方案中，m为1。
在一个实施方案中，R1为H。
在一个实施方案中，n为1，m为1且R1为H。
在一个实施方案中，特别是当R1为H时，R2为取代的吡啶基，其可为 2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中所述取代基如权利要求1所定义。
在一个实施方案中，当R2为吡啶基时，其为被1或2个独立选自以下 的取代基取代的吡啶基：氟、氯、溴、氰基、任选取代有一个或多个氟的甲 基、和任选取代有一个或多个氟的甲氧基。
在一个实施方案中，当R2为吡啶基时，其为被1或2个独立选自以下 的取代基取代的吡啶基：氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基。
在一个实施方案中，当R2为吡啶基时，其为被1或2个独立选自以下 的取代基取代的吡啶基：氟、氯、任选取代有一个或多个氟的甲基和任选取 代有一个或多个氟的甲氧基。
在一个实施方案中，当R2为吡啶基时，其为被1或2个独立选自以下 的取代基取代的吡啶基：氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基。
在一个实施方案中，当R2为2-吡啶基或4-吡啶基时，其取代有1或2 个独立选自以下的取代基：氯、氟、溴、氰基、任选取代有一个或多个氟的 甲基、和任选取代有一个或多个氟的甲氧基。
在一个实施方案中，当R2为2-吡啶基时，其取代有1或2个独立选自 以下的取代基：氯、氟和三氟甲基。
在一个实施方案中，当R2为4-吡啶基时，其取代有1或2个独立选自 以下的取代基：氟、氯、甲基和三氟甲基。
在一个实施方案中，当R2为3-吡啶基时，其取代有1或2个独立选自 以下的取代基：氯、氟、溴、氰基、任选取代有一个或多个氟的甲基、和任 选取代有一个或多个氟的甲氧基，其中当该取代基为三氟甲基时，其连接至 吡啶环的5-位，且当取代基为甲氧基时，其连接至吡啶环的6-位。
在一个实施方案中，当R2为3-吡啶基时，其取代有1或2个独立选自 以下的取代基：氯、氟、甲氧基和三氟甲基，其中当该取代基为三氟甲基时， 其连接至吡啶环的5-位，且当取代基为甲氧基时，其连接至吡啶环的6-位。 在该实施方案中，甲氧基取代基也可连接至吡啶环的5-位。
在一个实施方案中，当R2为吡嗪基，其在间位或对位取代有氯，或其 在间位取代有三氟甲基。
在一个实施方案中，n为1，m为1且R2为取代有1或2个取代基的吡 啶基，其中
当R2为2-吡啶基或4-吡啶基时，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、 氰基、任选取代有一个或多个氟的甲基、和任选取代有一个或多个氟的甲氧 基；且
当R2为3-吡啶基时，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、氰基、任选 取代有一个或多个氟的甲基、和任选取代有一个或多个氟的甲氧基，其中当 该取代基为三氟甲基时，其连接至吡啶环的5-位，且当取代基为甲氧基时， 其连接至吡啶环的6-位。
在一个实施方案中，n为1，m为1且R2为取代有1或2个取代基的吡 啶基，其中
当R2为2-吡啶基时，所述取代基独立地选自氯、氟和三氟甲基；
当R2为3-吡啶基时，所述取代基独立地选自氯、氟、甲氧基和三氟甲 基，其中当该取代基为三氟甲基时，其连接至吡啶环的5-位，且当取代基为 甲氧基时，其连接至吡啶环的6-位；且
当R2为4-吡啶基时，所述取代基独立地选自氟、氯、甲基和三氟甲基。
在一个实施方案中，n为1，m为1且R2为被1或2个独立选自以下的 取代基取代的3-吡啶基：氯、氟、甲氧基和三氟甲基，其中当该取代基为三 氟甲基时，其连接至吡啶环的5-位，且当取代基为甲氧基时，其连接至吡啶 环的6-位。
在一个实施方案中，R2为被氯、氟或三氟甲基取代的3-吡啶基，或R2为被氟或三氟甲基取代的4-吡啶基。
在一个实施方案中，n为1，m为1且R2为被氯或氟取代的3-吡啶基， 或R2为被氟或三氟甲基取代的4-吡啶基。
在一个实施方案中，R2为被一个取代基取代的4-吡啶基，该取代基为 三氟甲基。
在一个实施方案中，R2为吡啶基，其任选取代有1或2个独立选自以下 的取代基：氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基，其中当该取代基为三氟甲基 时，其在吡啶环的间位连接；或R2为在间位被1或2个独立选自以下的取 代基取代的吡嗪基：氟、氯和三氟甲基；或R2为在对位被氟或氯取代的吡 嗪基。
在一个实施方案中，n为1，m为1，R1为H且R2为被1或2个独立选 自以下的取代基取代的吡啶基：氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基，其中当 该取代基为三氟甲基时，其在吡啶环的间位连接；或R2为在间位被1或2 个独立选自以下的取代基取代的吡嗪基：氟、氯和三氟甲基；或R2为在对 位被氟或氯取代的吡嗪基。
在一个实施方案中，R2为被1或2个独立选自以下的取代基取代的吡啶 基：氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基，其中当该取代基为三氟甲基时，其 在吡啶环的间位连接；或R2为在间位被1或2个独立选自以下的取代基取 代的吡嗪基：氟、氯和三氟甲基；或R2为在对位被氟或氯取代的吡嗪基。
在一个实施方案中，n为1，m为1，R1为H且R2为被一个选自以下的 取代基取代的吡啶基：氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基，其中当该取代基 为三氟甲基时，其在吡啶环的间位连接；或R2为在间位被一个选自以下的 取代基取代的吡嗪基：氟、氯和三氟甲基；或R2为在对位被氟或氯取代的 吡嗪基。
在一个实施方案中，n为1，m为1，R1为H且R2为被1或2个独立选 自以下的取代基取代的2-吡啶基：氟、氯和三氟甲基；或R2为被1或2个 独立选自以下的取代基取代的3-吡啶基：氟、氯、甲氧基和三氟甲基；或 R2为被1或2个独立选自以下的取代基取代的4-吡啶基：氟、氯、甲基和 三氟甲基；或R2为在间位被一个选自以下的取代基取代的吡嗪基：氟、氯 和三氟甲基；或R2为在对位被氟或氯取代的吡嗪基。
在一个实施方案中，n为1，m为1，R1为H且R2为被一个取代基取代 的4-吡啶基，该取代基为三氟甲基。
在另一实施方案中，R2为被一个取代基取代的3-吡啶基，该取代基为 氯。
在一个实施方案中，n为1且m为0。如上所述，当m为0时，R1为H。 在该实施方案中，R2优选为被1或2个独立选自以下的取代基取代的吡啶基： 氟、氯、溴、氰基、任选取代有一个或多个氟的甲基、和任选取代有一个或 多个氟的甲氧基。所述吡啶基可为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。在该实 施方案中，R2优选为取代有1或2个取代基的3-吡啶基或4-吡啶基。
在一个实施方案中，n为1，m为0且R2为取代的吡啶基，其可为2- 吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中所述取代基选自氯和三氟甲基。在该实 施方案中，R2优选为取代的3-吡啶基或4-吡啶基，特别是3-吡啶基。
在一个实施方案中，n为1，m为0，R1为H且R2为取代的吡啶基，其 可为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中所述取代基如权利要求1所定义。 在该实施方案中，R2优选为取代的3-吡啶基或4-吡啶基。特别是，当m为 0时，R2为被一个取代基取代的3-吡啶基，该取代基为氯。
在一个实施方案中，R1为F。在该具体实施方案中，其中R1为F，R2为被一个选自以下的取代基取代的吡啶基：氟、氯和三氟甲基。或者，R2可为被氯取代的吡嗪基。在另一实施方案中，R2为被一个取代基取代的3- 吡啶基或4-吡啶基，其中所述取代基为氯、氟或三氟甲基。在一个供选实施 方案中，R2为未取代的吡啶基，特别是2-吡啶基。
在一个实施方案中，当R1为F，R2选自未取代的吡啶基或被一个选自 以下的取代基取代的吡啶基：氟、氯和三氟甲基。
在一个实施方案中，当R1为F时，R2选自未取代的2-吡啶基和3-吡啶 基；或被三氟甲基取代的2-吡啶基；或被氟、氯或三氟甲基取代的3-吡啶基； 或被氟、氯或三氟甲基取代的4-吡啶基。
或者，当R1为F，R2为被1或2个独立选自以下的取代基取代的3-吡 啶基或4-吡啶基：氟、氯、溴、氰基、任选取代有一个或多个氟的甲基、或 任选取代有一个或多个氟的甲氧基。在一个特定实施方案中，所述取代基为 氟或氯。
在一个实施方案中，R2取代有一个选自以下的取代基：氟、氯、溴、氰 基、任选取代有一个或多个氟的甲基、或任选取代有一个或多个氟的甲氧基。
在所有上述实施方案中，优选地是R2，当被取代时，在间位被取代。
在一个实施方案中，当R2为吡啶基时，其在间位取代有一个取代基， 该取代基选自氯、氟、甲基、甲氧基和三氟甲基。
在一个实施方案中，当R2为吡嗪基时，其在间位取代有一个取代基， 该取代基为氟、氯或三氟甲基。
在所有上述实施方案中，优选地是R2，当被取代时，仅被一个取代基 取代。
可用于本发明的具体化合物包括:
4,4,4-三氟-1-[4-氟-4-(3-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-(5-氟-3-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-(6-氟-3-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-(6-氟-2-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
1-[4-(3,5-二氟-2-吡啶基)-1-哌啶基]-4,4,4-三氟-丁-1-酮；
1-[4-(2,6-二氟-3-吡啶基)-1-哌啶基]-4,4,4-三氟-丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-(5-氟-2-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
1-(4-(5,6-二氟吡啶-3-基)哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
1-(4-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-(3-氟吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
1-(4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；
1-(4-(5-氯吡啶-3-基)-4-氟哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；
1-(4-(5-氯吡啶-3-基)哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；
1-(4-(5-氯吡啶-3-基)哌啶-1-基)-5,5,5-三氟戊-1-酮；
1-(4-(6-氯吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-氟-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-氟-4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-氟-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
1-(4-(6-氯吡嗪-2-基)-4-氟哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-氟-4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-氟-4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]丁-1-酮；
1-(3-(5-氯吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；和
1-[4-(2-氯-4-吡啶基)-4-氟-1-哌啶基]-4,4,4-三氟-丁-1-酮。
在一个实施方案中，本发明的化合物为具有以下结构的4,4,4-三氟 -1-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮:
Figure BDA0002453215460000091
本文还公开了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0002453215460000092
其中n为1或2；m为0或1；R1为H或F；且
R2为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，其各自任选取代有1或2个独 立选自以下的取代基：氟、氯、溴、氰基、任选取代有一个或多个氟的甲基、 和任选取代有一个或多个氟的甲氧基，其中当R1为H且R2为吡啶基时，该 吡啶基为被取代的，且当m为0时，R1为H，
条件是该化合物不为
Figure BDA0002453215460000093
为避免疑义，
Figure BDA0002453215460000094
具有名称4,4,4-三氟-1-(4-(5-甲基嘧啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮。
上述各实施方案也适用于式(II)。
术语和定义
如本文所述，术语“吡啶基”是指吡啶取代基，其包括2-吡啶基、3-吡啶 基和4-吡啶基。为避免疑义，关于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基使用以下 编号***:
Figure BDA0002453215460000101
如上所述，*表示连接点。
当对于吡啶基或吡嗪基使用术语“间位”或“对位”时，其意图是采用 本领域的通常含义，即相对于连接点的间位取代或相对于连接点的对位取 代。
为了避免疑义，当对于涉及2-吡啶基的取代使用术语“间位”时，其意 在表示如上所定义的在4-或6-位的取代。
为避免疑义，当对于涉及3-吡啶基的取代使用术语“间位”时，其意在 表示如上所定义的在5-位的取代。
为了避免疑义，当对于涉及4-吡啶基的取代使用术语“间位”时，其意 在表示如上所定义的在2-或6-位的取代。
如本文所述，术语“吡嗪基”是指吡嗪取代基。当对于涉及吡嗪基的取代 使用术语“间位”或“对位”时，其意图是采用其本领域的通常含义，即相 对于连接点的间位或对位取代。
为避免疑义，当对于涉及吡嗪基的取代使用术语“对位”时，其意在表 示取代直接对着连接点，即在如下所示的5-位置:
Figure BDA0002453215460000102
为避免疑义，当对于涉及吡嗪基的取代使用术语“间位”时，其意在表 示取代在如上所示的6-位。
如本文所述，术语“嘧啶基”和“哒嗪基”是指嘧啶或哒嗪取代基。
如本文所述，术语“氰基”是指-CN。
如本文所述，术语“任选取代有一个或多个氟的甲基”是指可取代有一 个、两个或三个氟原子的甲基基团。因此，术语“任选取代有一个或多个氟 的甲基”包括甲基、单氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
如本文所述，术语“任选取代有一个或多个氟的甲氧基”是指其中所述甲 基的碳可取代有一个、两个或三个氟原子的甲氧基。因此，术语“任选取代 有一个或多个氟的甲基”包括甲氧基、单氟甲氧基(-OCH2F)、二氟甲氧基 (-OCHF2)和三氟甲氧基(-OCF3)。
本文使用的术语"本发明的化合物"是指式(I)的化合物或其药学上可接 受的盐。术语"本发明的化合物"是指如上所定义的本发明的化合物的任一 个。
而且，应理解短语如"式(I)的化合物或其药学上可接受的盐"或"本发明 的化合物"预期包括式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐或溶 剂合物、或它们的任何药学上可接受的组合。因此作为在此使用用于解释目 的的非限制性实例，"式(I)的化合物或其药学上可接受的盐"包括作为溶剂合 物的式(I)的化合物的药学上可接受的盐，且该短语还包括式(I)的化合物和式 (I)的化合物的药学上可接受的盐的混合物。
应理解本文提及的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐包括作为游离 碱或作为其药学上可接受的盐的式(I)的化合物。因此，在一个实施方案中， 本发明涉及式(I)的化合物。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物的 药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和动 物组织接触而没有过度毒性、刺激或其他问题或并发症，与合理的受益/风 险比相称的那些化合物(包括盐)、材料、组合物和剂型。
药学上可接受的盐尤其包括，Berge，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中 所述的那些，或P H Stahl和C G Wermuth，编辑，Handbook of Pharmaceutical Salts；Properties,Selection and Use,第2版Stahl/Wermuth:Wiley-VCH/VHCA, 2011(参见 http:// www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html)中所 列的那些。
合适的药学上可接受的盐可包括酸加成盐。这种盐可以通过与合适的酸 反应形成，任选地在合适的溶剂如有机溶剂中反应，得到可以通过结晶和过 滤分离的盐。
代表性的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于：4-乙酰氨基苯甲酸 盐、醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐 (besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸 盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、癸酸盐(decanoate)、己酸盐(hexanoate)、辛酸盐 (octanoate)、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、二葡萄糖酸盐、2,5-二羟 基苯甲酸盐、双琥珀酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐(乙二胺四乙酸盐)、 依托酸盐(月桂基硫酸盐)、乙烷-1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、半乳酸盐(粘酸盐)、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯 甲酸盐)、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、 戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、己基间苯二酚盐、马尿酸盐、海巴明(N,N'- 二(去氢枞基)-乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟萘甲酸盐、异丁 酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、 扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘-1,5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘-2-磺酸盐(萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、 对氨基苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、果胶酸 盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、苯基乙基巴比妥酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、 丙酸盐、对甲苯磺酸盐、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬 脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、 茶氯酸盐(8-氯茶碱)、硫氰酸盐、三乙基碘、十一酸盐、十一碳烯酸盐和戊 酸盐。
如本文所述，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应个体相比，导 致对疾病、紊乱或副作用的改善的治疗、治愈、预防、或缓解，或降低疾病 或紊乱的进展速度的任何量。
合适的“治疗有效量”将取决于许多因素，包括例如受试者的年龄和体 重、需要治疗的确切病症及其严重程度、制剂的性质以及给药途径，并且将 最终由主治医师决定。
m为0的式(I)的化合物可包含一个或多个不对称中心(也称为手性中 心)，因此可以单独的对映异构体、非对映异构体或其他立体异构形式或以 其混合物形式存在。手性中心，例如手性碳原子，也可以存在于取代基例如 烷基中。在没有规定式(I)或本文所示的任何化学结构中存在的手性中心的立 体化学的情况下，该结构旨在涵盖任何立体异构体及其所有混合物。因此， 含有一个或多个手性中心的式(I)化合物可以用作外消旋修饰物，包括外消旋 混合物和外消旋物、对映体富集的混合物，或用作对映体纯的单个立体异构 体。
化合物制备
本发明的化合物可以通过多种方法制备，包括标准化学方法。除非另有 说明，否则任何先前定义的变量将继续具有先前定义的含义。说明性的一般 合成方法在以下方案中列出，并且可以容易地适于制备本发明的其他化合 物。可以根据实施例部分中公开的实验方法制备本发明的具体化合物。
用于合成式(I)化合物的一般程序在以下反应方案1-17中描述，并在实 施例中说明。
Figure BDA0002453215460000131
式(I)的化合物的制备
式(I)的化合物，其中m＝1，n＝1或2，R1为H且R2如本文之前所定义， 可根据以下方案1制备：使用氯化氢将式(III)的氨基化合物进行BOC脱保护， 然后将相应的将式(II)的HCl盐与可商购的4,4,4-三氟丁酸或5,5,5-三氟戊酸或 与式(IV)的中间体偶联。或者，式(I)的化合物可通过将相应的可商购的式(II) 的HCl盐的氨基化合物与4,4,4-三氟丁酰基苯并***反应而制备。
Figure BDA0002453215460000132
或者，式(I)的化合物，其中m＝1，n＝1，R1为H且R2如本文之前所定义， 可根据以下方案2制备：将式(V)的化合物的催化氢化。
Figure BDA0002453215460000141
式(VI)的化合物，其为式(I)的吡啶化合物(其中m＝1，n＝1，R1为H且 R2为5-氟-3-吡啶基)，可根据以下方案3制备，通过将式(VII)的化合物与(5- 氟-3-吡啶基)硼酸偶联。
Figure BDA0002453215460000142
式(VIII)的化合物，其为式(I)的4-氟哌啶化合物(其中m＝1，n＝1，R1为F 且R2如本文之前所定义)，可根据以下方案4制备：将相应的式(IX)的4-羟基 哌啶氟化。
Figure BDA0002453215460000143
/>
或者，式(X)的化合物，其为式(I)的4-氟哌啶化合物(其中m＝1，n＝1， R1为F且R2为5-氯吡啶-3-基)，可根据以下方案5制备，通过将相应的式(XI) 的胺HCl盐与4,4,4-三氟丁酸偶联。
Figure BDA0002453215460000144
式(XII)的化合物，其为式(I)的6-氯吡嗪-2-基化合物(其中m＝1，n＝1， R1为H且R2为6-氯吡嗪-2-基)，可根据方案6制备，通过将相应的式(XIII) 的6-氨基吡嗪-2-基化合物氯化。
Figure BDA0002453215460000151
式(XIV)的化合物，其为式(I)的吡咯烷化合物(其中m＝0，n＝1，R1为H 且R2为5-氯吡啶-2-基)，可根据方案7制备，通过将相应的式(XV)的HCl 盐与4,4,4-三氟丁酸偶联。
Figure BDA0002453215460000152
中间体的制备
式(IV)的中间体可根据方案8制备，通过在亚硫酰氯的存在下将可商购 的4,4,4-三氟丁酸与1H-苯并***偶联。
Figure BDA0002453215460000153
式(V)的哌啶中间体，其中m＝1，n＝1，R1为H且R2如本文之前所定义， 可根据以下方案9制备：使用氯化氢将式(XVI)的氨基化合物进行BOC脱保 护，然后将相应的HCl盐与式(IV)的中间体4,4,4-三氟丁酰基苯并***偶联。 式(XVI)的中间体可通过将可商购的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯与相应的溴衍生物偶联而制备。
Figure BDA0002453215460000161
或者，式(V)的哌啶中间体，其中m＝1，n＝1，R1为H且R2如本文之前 所定义，可根据以下方案10制备：将式(XVII)的中间体与相应的可商购的 溴衍生物偶联。式(XVII)的中间体可使用氯化氢将可商购的4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯进行BOC 脱保护，然后将相应的式(XVIII)的HCl盐与4,4,4-三氟丁酸偶联而制备。
Figure BDA0002453215460000162
式(VII)的中间体可根据以下方案11制备：将可商购的4-甲氧基苯磺酰 肼与式(XIX)的保护的氨基酮在甲醇中反应。式(XIX)的中间体可通过在4- 二甲基氨基吡啶的存在下将式(IV)的苯并***与可商购的哌啶-4-酮盐酸盐 进行偶联反应而快速合成。
Figure BDA0002453215460000163
式(XX)的中间体可根据以下方案12制备：将式(XXI)的中间体的N-Boc 保护基在标准酸性条件下断裂。式(XXI)的中间体可由式(XXII)的烯烃在催化 条件下氢化而获得。式(XXII)的中间体可通过在标准条件下可商购的 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔 丁酯和2-溴嘧啶的Suzuki偶联而制备。
Figure BDA0002453215460000164
式(IX)的中间体，其中m＝1，n＝0，R1为OH且R2如本文之前所定义，可 根据以下方案13制备：使用氯化氢将式(XXIV)的氨基化合物进行BOC脱保 护，然后将相应的式(XXIII)的HCl盐与可商购的4,4,4-三氟丁酸偶联。式 (XXIV)的中间体可通过丁基锂-介导的相应的溴化物衍生物与可商购的酮4- 氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯的偶联而制备。
Figure BDA0002453215460000171
式(XI)的中间体可根据以下方案14制备：将式(XXVI)的4-羟基哌啶氟化， 然后将相应的式(XXV)的HCl盐与可商购的4,4,4-三氟丁酸偶联。式(XXVI) 的中间体可通过丁基锂-介导的3-溴-5-氯吡啶与4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯的 偶联而制备。
Figure BDA0002453215460000172
式(XXVII)的中间体(其中m＝1)和式(XV)(其中m＝0)可根据以下方案15 制备：将相应的式(XXIX)的氨基吡啶化合物氯化，然后在标准酸性条件断裂 式(XXVIII)的中间体的N-Boc保护基。式(XXIX)的氨基吡啶化合物(其中m＝ 0,1)可通过式(XXX)的化合物的双键的催化还原而制备。
Figure BDA0002453215460000173
方案15
式(XXX)的中间体(其中m＝1)可根据以下方案16制备：将可商购的 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔 丁酯和和5-溴吡嗪-3-胺偶联。
Figure BDA0002453215460000181
式(XXX)的吡咯烷中间体(其中m＝0)可根据以下方案17制备：将式 (XXXII)的氨基吡啶硼酸酯(aminopyridilboronate)化合物和式(XXXI)的三氟 甲磺酸酯化合物在标准条件下进行Suzuki偶联。式(XXXI)的三氟甲磺酸酯 化合物可通过在NaHMDS的存在下将可商购的3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 与1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺的烷基化反应而获得。 式(XXXII)的中间体可容易通过在标准碱性条件下Pd-介导的可商购的5-溴 吡啶-3-胺与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)的偶联 而制备。
Figure BDA0002453215460000182
使用方法
在一方面，本发明涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于 治疗。
在一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治 疗分枝杆菌感染。分枝杆菌感染是由分枝杆菌导致的感染引起的。
分枝杆菌可以是以下分枝杆菌种类之一：结核分枝杆菌复合体 (Mycobacteriumtuberculosis complex)(MTC)、鸟分枝杆菌复合体 (Mycobacterium avium complex)(MAC)、戈登分枝杆菌分支(Mycobacterium gordonae clade)、堪萨斯分枝杆菌分支(Mycobacterium kansasii clade)、龟分 枝杆菌分支(Mycobacterium chelonae clade)、偶发分枝杆菌分支 (Mycobacterium fortuitum clade)、副偶发分枝杆菌分支(Mycobacterium parafortuitum clade)或牝牛分枝杆菌分支(Mycobacterium vaccaeclade)。所述 分枝杆菌还可以是溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)或麻风分枝杆菌 (Mycobacterium leprae)。
在一个实施方案中，所述分枝杆菌是结核分枝杆菌复合体(MTC)的成员。
结核分枝杆菌复合体(MTC)的成员包括结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)、牛分枝杆菌 (Mycobacteriumbovis)、牛分枝杆菌BCG(Mycobacterium bovis BCG)、卡氏分 枝杆菌(Mycobacteriumcanetti)、山羊分枝杆菌(Mycobacterium caprae)、田鼠 分枝杆菌(Mycobacteriummicroti)和海豹分枝杆菌(Mycobacterium pinnipedii)。这些分枝杆菌是人类和动物结核病的病原体。结核分枝杆菌是 人类结核病的主要原因。
在一个实施方案中，所述感染是结核分枝杆菌感染。换句话说，分枝杆 菌感染是由结核分枝杆菌导致的感染引起的。
在一个实施方案中，结核分枝杆菌具有多药耐药性。在另一实施方案中， 该结核分枝杆菌对乙硫异烟胺有耐药性。
鸟分枝杆菌复合体(MAC)的成员包括鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacterium avium paratuberculosis)、 Mycobacterium aviumsilaticum、候米瑟氏鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium hominissuis)、哥伦比亚分枝杆菌(Mycobacterium columbiense)和 Mycobacterium indicus pranii。
戈登分枝杆菌分支的成员包括亚洲分枝杆菌(Mycobacterium asiaticum) 和戈登分枝杆菌(Mycobacterium gordonae)。
堪萨斯分枝杆菌分支的成员包括胃分枝杆菌(Mycobacterium gastri)和堪 萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)。
龟分枝杆菌分支的成员包括脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、Mycobacterium bolletii和龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)。
偶发分枝杆菌分支的成员包括波尼克分枝杆菌(Mycobacterium boenickei)、布里斯班分枝杆菌(Mycobacterium brisbanense)、Mycobacterium cosmeticum、偶发分枝杆菌、偶发分枝杆菌解乙酰氨亚种(Mycobacterium fortuitum subspeciesacetamidolyticum)、休斯敦分枝杆菌(Mycobacterium houstonense)、玛格丽特分枝杆菌(Mycobacterium mageritense)、新奥尔良分 枝杆菌(Mycobacterium neworleansense)、外来分枝杆菌(Mycobacterium peregrinum)、猪分枝杆菌(Mycobacterium porcinum)、塞内加尔分枝杆菌 (Mycobacterium senegal ense)和败血分枝杆菌(Mycobacteriumsepticum)。
副偶发分枝杆菌分枝的成员包括南非分枝杆菌(Mycobacteriumaustroafricanum)、迪氏分枝杆菌(Mycobacterium diernhoferi)、腓特烈斯堡分 枝杆菌(Mycobacterium frederiksbergense)、霍德勒分枝杆菌(Mycobacterium hodleri)、新金色分枝杆菌(Mycobacterium neoaurum)和副偶发分支杆菌 (Mycobacteriumparafortuitum)。
因此，分枝杆菌感染可能是由以下分枝杆菌导致的感染引起的：结核 分枝杆菌、非洲分枝杆菌、牛分枝杆菌、牛分枝杆菌BCG、卡氏分枝杆菌、 山羊分枝杆菌、田鼠分枝杆菌、海豹分枝杆菌、鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌副 结核亚种、Mycobacterium aviumsilaticum、候米瑟氏鸟分枝杆菌、哥伦比 亚分枝杆菌、Mycobacterium indicus pranii、亚洲分枝杆菌、戈登分枝杆菌、 胃分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、Mycobacterium bolletii、龟 分枝杆菌包括波尼克分枝杆菌、布里斯班分枝杆菌、Mycobacterium cosmeticum、偶发分枝杆菌、偶发分枝杆菌解乙酰胺亚种、休斯敦分枝杆菌、 马德里分枝杆菌、新奥尔良分枝杆菌、外来分枝杆菌、猪分枝杆菌、塞内加 尔分枝杆菌、败血症分枝杆菌、南非分枝杆菌、迪氏分枝杆菌、腓特烈斯堡 分枝杆菌、霍德勒分枝杆菌、新金色分枝杆菌、副偶发分枝杆菌、溃疡分枝 杆菌和麻风分枝杆菌。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治 疗由分枝杆菌感染引起的疾病，其中分枝杆菌选自上文所述的那些。由分枝 杆菌感染引起的疾病包括但不限于结核病(例如，由结核分枝杆菌引起的结 核病)、麻风病(例如，由麻风分枝杆菌引起的麻风病)、约内氏病(Johne's disease)(例如，由鸟分枝杆菌副结核亚种引起的约内氏病)、布路里溃疡或班 兹达溃疡(Buruli或Bairnsdale ulcer)(例如，由溃疡分枝杆菌引起的布路里溃疡 或班兹达溃疡)、克罗恩病(Crohn's disease)(例如，由鸟分枝杆菌副结核亚种 引起的克罗恩病)、肺病或肺部感染、肺炎、粘液囊、滑膜、腱鞘、局部脓 肿、***炎、皮肤和软组织感染、温德米尔夫人综合征(Lady Windermere syndrome)(例如，由鸟分枝杆菌复合体(MAC)引起的温德米尔夫人综合征)、 MAC肺部疾病、播散性鸟分枝杆菌复合体(DMAC)、播散性鸟胞内分枝杆 菌复合体(DMAIC)、热管肺(例如，由鸟分枝杆菌复合体引起的热管肺)、 MAC乳腺炎、MAC化脓性肌炎或肉芽肿病。
在一个实施方案中，所述疾病是结核病。因此，本发明的一个方面涉及 式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗结核病。
在另一实施方案，本发明涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗分枝杆菌 感染的方法，所述治疗包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或 其药学上可接受的盐。如本文所述，分枝杆菌感染是由分枝杆菌造成的感染 引起的。所述分枝杆菌如上文所述。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗结核分枝杆菌感染的方法。
在另一实施方案，本发明涉及在有需要的哺乳动物中治疗由分枝杆菌感 染引起的疾病的方法，所述治疗包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I) 化合物或其药物上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述疾病为结核病。因此，本文中还描述了在有需 要的哺乳动物中治疗结核病的方法，所述治疗包括向所述哺乳动物施用治疗 有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述哺乳动物为人类。
本领域技术人员将理解本文提及的治疗是指治疗已确诊的病症。然而， 根据病症，本发明的化合物也可用于预防某些疾病。因此，在一个实施方案 中，提供了疾病如TB的治疗或预防。在另一实施方案中，提供了疾病如TB 的治疗。在另一实施方案中，提供了疾病如TB的预防。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐， 在制备用于治疗分枝杆菌感染或治疗分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的 用途。
本文还描述了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗 结核病的药物中的用途。
在一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(其用于治疗 TB)，与硫代酰胺共同给药。在另一实施方案中，所述硫代酰胺为乙硫异烟 胺。在一个供选实施方案中，所述硫代酰胺为丙硫异烟胺。
因此，在一个实施方案中提供了用于治疗TB的药物组合物，其中所述 组合物包含(a)式(I)的化合物；(b)硫代酰胺，例如乙硫异烟胺或丙硫异烟 胺；和任选地(c)药学上可接受的赋形剂。
在另一实施方案中，本发明涉及在需要的哺乳动物中治疗分枝杆菌感染 的方法，所述治疗包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物，或 其药学上可接受的盐，与硫代酰胺的组合，其中所述硫代酰胺可为乙硫异烟 胺。在一个供选实施方案中，所述硫代酰胺为丙硫异烟胺。如本文所述，分 枝杆菌感染为分枝杆菌感染引起的感染。分枝杆菌如上所述。
在一个实施方案中，所述分枝杆菌感染为结核分枝杆菌感染。
在另一实施方案中，本发明涉及在需要的哺乳动物中治疗分枝杆菌感染 引起的疾病的方法，所述治疗包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I) 的化合物，或其药学上可接受的盐，与硫代酰胺的组合，其中所述硫代酰胺 可为乙硫异烟胺。在一个供选实施方案中，所述硫代酰胺为丙硫异烟胺。
在一个实施方案中，所述疾病为结核病。因此，本文还描述了在需要的 哺乳动物中治疗结核病的方法，所述治疗包括向所述哺乳动物施用治疗有效 量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，与硫代酰胺的组合，其中所述 硫代酰胺可为乙硫异烟胺。在一个供选实施方案中，所述硫代酰胺为丙硫异 烟胺。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐， 与硫代酰胺(例如，乙硫异烟胺)的组合，在制备用于治疗分枝杆菌感染或治 疗分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的用途。在一个供选实施方案中，所述 硫代酰胺为丙硫异烟胺。
本文还描述了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，与硫代酰胺的组 合(例如，乙硫异烟胺)在制备用于治疗结核病的药物中的用途。在一个供 选实施方案中，所述硫代酰胺为丙硫异烟胺。
在一个实施方案中，用于上述方法和治疗的式(I)的化合物为具有以下结 构的4,4,4-三氟-1-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮:
Figure BDA0002453215460000231
药物组合物
在施用于患者之前，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐通常，但不必 须，配制为药物组合物。因此，在另一方面提供了包含式(I)的化合物，或其 药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
药物组合物可通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括含服或舌 下)、吸入、鼻内、局部(包括含服、舌下或经皮)或肠胃外(包括皮下、肌 内、静脉内或皮内)途径给药。特别是，本发明的药物组合物可通过口服或 静脉内途径施用。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：载体、稀释剂、 填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、制粒剂、包衣剂、湿润剂、溶 剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结块 剂、润湿剂、螯合剂、增塑剂、粘度增加剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、 表面活性剂和缓冲剂。
配制本发明化合物的合适的方法是本领域技术人员熟悉的，其描述于Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2006。
药物组合物可以以单位剂量形式存在，每单位剂量包含预定量的活性成 分。优选的单位剂量组合物是包含日剂量或亚剂量或其适当分数的活性成分 的那些。因此，这样的单位剂量可以每天多于一次给药。优选的单位剂量组 合物是如上文所述包含每日剂量或亚剂量(用于一天给药多于一次)或其适当 分数的活性成分的那些。
当本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗结核病时，它们可以 单独使用或与其他治疗剂(例如其他抗分枝杆菌剂，例如抗结核病药剂和/或 抗病毒剂，包括抗逆转录病毒剂)组合使用。
例如，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与其它抗结核 病药剂的组合。在一个实施方案中，所述组合包含两种、三种、四种、五种、 六种或七种其它抗结核病药剂。例如，在多药耐药性结核病的治疗中，通常 将四种或更多种药物的组合施用于患者。例如，在药物敏感性结核病的治疗 中，通常将三种或四种药物的组合施用于患者。
其它抗结核病药剂为开发的、批准的或推荐用于治疗结核病的药剂，且 可选自异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星、利福喷汀、氯法 齐明、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、戊氧苯硫脲、氨硫脲、利福布汀、二芳基 喹啉如贝达喹啉(TMC207)或TBAJ-587、硝基咪唑并-噁嗪PA-824、迪拉马 尼(OPC-67683)、噁唑烷酮如利奈唑胺、特地唑胺、雷得唑来、sutezolid (PNU-100480)、泼斯唑来(AZD-5847)或TBI-223、EMB类似物SQ109、 OPC-167832、GSK3036656(也称为GSK070)、GSK2556286、GSK3211830、 苯并噻嗪酮如BTZ043或PBTZ169、氮杂吲哚如TBA-7371、二硝基苯甲酰胺、 或β-内酰胺如美罗培南、法罗培南、厄他培南、替比培南或β-内酰胺组合如 AUGMENTIN(阿莫西林-克拉维酸)。
在一个实施方案中，所述抗结核病药剂可选自异烟肼、利福平、吡嗪酰 胺、乙胺丁醇、莫西沙星、利福喷汀、氯法齐明、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、 戊氧苯硫脲、氨硫脲(thiazetazone)、贝达喹啉(TMC207)、硝基咪唑并-噁嗪 PA-824、迪拉马尼(OPC-67683)、噁唑烷酮如利奈唑胺、特地唑胺、雷得唑 来、sutezolid(PNU-100480)、或泼斯唑来(AZD-5847)、EMB类似物SQ109、 OPC-167832、GSK3036656A(也称为GSK070)、GSK2556286、GSK3211830 和苯并噻嗪酮或二硝基苯甲酰胺。
根据本发明的组合还可包含抗病毒剂，包括抗逆转录病毒剂。
该抗逆转录病毒剂可选自齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、 拉米夫定(lamivudine)、扎西他滨(zalcitabine)、阿巴卡韦(abacavir)、司他夫定(stavudine)、阿德福韦(defovir)、阿德福韦二匹伏酯(adefovir dipivoxil)、福齐 夫定(fozivudine)、todoxil、恩曲他滨(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)、 氨多索韦(amdoxovir)、艾夫他滨(elvucitabine)、奈韦拉平(nevirapine)、地拉 韦啶(delavirdine)、依法韦伦(efavirenz)、洛韦胺(loviride)、immunocal、奥替 普拉(oltipraz)、卡普韦林(capravirine)、lersivirine、GSK2248761、TMC-278、 TMC-125、依曲韦林(etravirine)、沙奎那韦(saquinavir)、利托那韦(ritonavir)、 茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、brecanavir、地瑞那韦(darunavir)、阿扎那韦(atazanavir)、替 拉那韦(tipranavir)、帕利那韦(palinavir)、拉西那韦(lasinavir)、恩夫韦肽 (enfuvirtide)、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、 BMS-663068和BMS-626529、5-Helix、雷特格韦(raltegravir)、埃替格韦 (elvitegravir)、GSK1349572、GSK1265744、vicriviroc(Sch-C)、Sch-D、TAK779、 马拉维若(maraviroc)、TAK449、去羟肌苷(didanosine)、替诺福韦(tenofovir)、 洛匹那韦(lopinavir)和地瑞那韦(darunavir)。
本发明的化合物(即式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)可以与可通过 EthA途径活化的抗结核病药组合使用。本领域技术人员能够确定特定化合 物是否可通过EthA途径被激活，例如，通过应用以下出版物中描述的方法： “Activation of the prodrugethionamide is regulated by mycobacteria”A.R. Baulard et al.,Journal ofBiological Chemistry,2000年，第28326-28331页。
更具体地，该抗结核病药剂可选自硫代酰胺家族，如乙硫异烟胺、丙硫 异烟胺、戊氧苯硫脲和氨硫脲。
在一个实施方案中，本发明的化合物(即式(I)的化合物或其药学上可接 受的盐)与乙硫异烟胺组合使用。在该实施方案中，本发明的化合物(即式(I) 的化合物或其药学上可接受的盐)已显示加强乙硫异烟胺的活性。
所述组合可以方便地以药物组合物或制剂的形式使用。因此，本文还考 虑了药物组合物，其包含(a)本文所述的本发明化合物(即式(I)化合物或其药 学上可接受的盐)，以及(b)本文所述的一种或多种药学上可接受的载体，和 (c)至少一种其他抗结核病药和(d)任选的抗病毒剂，包括抗逆转录病毒剂。
本发明的化合物(即式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)和其他治疗剂 可以一起或分开施用，并且当分开施用时，其可以以任何顺序分开或依次发 生(通过相同或不同的施用途径)。将选择本发明的化合物(即式(I)化合物或其 药学上可接受的盐)和其他治疗活性剂的量以及相对给药时间，以实现所需 的联合治疗效果。
实施例
现在将通过以下非限制性实施例说明本发明。尽管下面描述了本发明的 特定实施例，但是本领域技术人员将理解，可以进行各种改变和修改。以与 其他制备类似的方式或通过其他制备的一般方法进行的制备可能包括常规 参数的变化，例如时间、温度、处理条件、试剂量的细微变化等。
缩写
下表提供了本文使用的某些缩写和符号的定义。应当理解，该列表不是 穷举的，但是对于本领域技术人员而言，本文以下未定义的那些缩写和符号 的含义将是显而易见的。在描述本发明时，根据元素周期表识别化学元素。
ACN/MeCN 乙腈
anh 无水
aq. 水性
CDCl3 氘代氯仿
CD2Cl2 氘代二氯甲烷
CyHex 环己烷
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO-d6 氘化二甲基亚砜
dppf 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁
EDC.HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HBTU N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并***-1-基)脲鎓六氟磷
酸盐
HOBt 1-羟基苯并***水合物
HPLC 高效液相色谱法
lnt. 中间体
M 摩尔浓度
MeOH 甲醇
MS 质谱分析
min 分钟
N 正常
NaH 氢化钠
NaHMDS 二(三甲基甲硅烷基)氨基钠
NMR 核磁共振
pet 石油
Ref.Ex. 对比例
rt 室温
TFA 三氟乙酸
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
记录了质子核磁共振(1H NMR)谱，并报告了从内标四甲基硅烷(TMS) 向低场的化学位移，以百万分之几(d)为单位。NMR数据的缩写如下：s＝单 峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，app＝表观，br＝宽峰。 使用电喷雾(ES)电离技术获得质谱。所有温度均以摄氏度为单位。
在以下某些中间体和实施例中，起始原料是通过参考其他中间体或实施 例编号来标识的。这并不表示来自任何特定中间体或实施例的实际材料必须 在本文举例说明的后续步骤中使用，而是用作表示相关化合物名称的简略 语。
中间体
中间体1：1-(苯并***-1-基)-4,4,4-三氟-丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000271
将亚硫酰氯(SIGMA-ALDRICH，6.74mL，93mmol)和1H-苯并*** (ALFA-AESAR，31.2g，262mmol)在DCM(150mL)中的溶液滴加至4,4,4- 三氟丁酸(FLUOROCHEM，12g，85mmol)在DCM(150mL)中的溶液中。 将反应混合物在室温搅拌12h。过滤掉沉淀且将滤液真空干燥以得到标题化 合物(19.6g，94％)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm：8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.60-7.54 (m，1H)，3.77(t，J＝7.8Hz，2H)，2.91-2.73(m，2H)。[ES+MS]m/z 244(MH+)。
中间体2：1-(4,4,4-三氟丁酰基)哌啶-4-酮
Figure BDA0002453215460000281
向哌啶-4-酮水合物盐酸盐(SIGMA-ALDRICH，7.05g，45.9mmol)和 4-DMAP(SIGMA-ALDRICH，5.6g，45.84mmol)在氯仿(16mL)中的溶液中 添加中间体1(10.0g，41.12mmol)。将溶液在100℃暴露于微波照射达15分 钟。反应混合物用Na2CO3饱和溶液(三次)和1M HCl水溶液洗涤。有机层用盐 水洗涤，用(无水)MgSO4干燥且蒸发以得到标题化合物1-(4,4,4-三氟丁酰基) 哌啶-4-酮(4.63g，49.2％)，其为橙色油状物。1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ ppm：3.86(t，J＝6.4Hz，2H)，3.73(t，J＝6.3Hz，2H)，2.69-2.61(m，2H)， 2.58-2.42(m，6H)。[ES+MS]m/z 224(MH+)。
中间体3：4-甲氧基-N-[[1-(4,4,4-三氟丁酰基)-4-亚哌啶基]氨基]苯磺酰 胺
Figure BDA0002453215460000282
向4-甲氧基苯磺酰肼(根据J.Org.Chem.2014，p328-338中所述的方法制 备)(4.2g，20.77mmol)在MeOH(90mL)中的溶液中添加中间体2(4.63g， 20.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌3天。将溶剂真空去除以得到标题化 合物(8.39g，96.1％)，其为白色固体。1HNMR(300MHz，CD2Cl2)δppm：7.87-7.81(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，7.03-6.98(m，2H)，3.87(s，3H)， 3.73-3.62(m，2H)，3.58-3.53(m，2H)，2.60-2.31(m，8H)。[ES+MS]m/z 408 (MH+)。
中间体4：4-(6-氟-3-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453215460000291
在惰性气氛将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢 -2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(ENAMINE，1.01g，3.27mmol)、5-溴-2-氟-吡啶 (ALFA-AESAR，0.33mL，3.23mmol)和K2CO3(SIGMA-ALDRICH，903.5 mg，6.54mmol)悬浮于DME/MeOH/H2O的混合物(2/1/2，5mL)。然后在氩气 下添加Pd(dppf)Cl2(ACROS，264.2mg，0.32mmol)且将封闭管在90℃进行 微波照射15分钟。将水添加至反应混合物，将其用EtOAc(x2)萃取。有机层用盐水洗涤，用(无水)MgSO4干燥且蒸发以得到1.45g粗物质，其为紫色油 状物。将残余物在硅胶上纯化，使用DCM/MeOH的线性梯度作为洗脱液以 得到不纯净的棕色油状物。然后将残余物通过制备型HPLC纯化(OmniSpher C18柱，10μ，41x250mm)，梯度30分钟10％至100％ACN/H2O(0.1％甲酸)， 得到标题化合物(587.1mg，53.7％)，其为橙色油状物。[ES+MS]m/z279 (MH+)。
中间体5-15通过类似于中间体4所述的方法制备，但是将5-溴-2-氟-吡啶 用表1中所述的替代。也指示了纯化步骤中的修改。
Figure BDA0002453215460000292
/>
Figure BDA0002453215460000301
/>
Figure BDA0002453215460000311
表1
a)在硅胶上使用DCM/MeOH的线性梯度纯化。
中间体16：4,4,4-三氟-1-[4-(6-氟-3-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000321
在室温向中间体4(587.1mg，1.76mmol)在DCM(9mL)中的溶液中滴加 HCl在二噁烷中的4M溶液(SIGMA-ALDRICH，5.27mL，12eq)。然后将反 应混合物搅拌过夜且将溶剂蒸发以得到519.4mg 2-氟-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4- 基)吡啶盐酸盐，其为橙色固体，将其真空干燥。将氯仿(4.6mL)、DMAP (SIGMA-ALDRICH，305.8mg，2.5mmol)和中间体1(547.6mg，2.25mmol) 添加至橙色残余物且将溶液在100℃暴露于微波照射达15分钟。反应混合物 用Na2CO3饱和溶液(三次)和1M HCl水溶液洗涤。有机层用盐水洗涤，用(无 水)MgSO4干燥且蒸发。残余物通过制备型HPLC纯化(OmniSpher C18柱， 10μ，41x250mm)，梯度30分钟10％至100％ACN/H2O(0.1％甲酸)，得到标 题化合物4,4,4-三氟-1-[4-(6-氟-3-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁-1-酮 (121.0mg，17.8％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm： 8.22-8.20(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，6.94-6.90(m，1H)，6.13-6.03(m， 1H)，4.24-4.21(m，1H)，4.14-4.11(m，1H)，3.82(t，J＝5.8Hz，1H)，3.67 (t，J＝5.8Hz，1H)，2.68-2.49(m，6H)，1.53(s，9H)。[ES+MS]m/z 303(MH+)。
中间体16也通过表3所述的方法制备。
中间体17-27通过类似于中间体16所述的方法制备，但将中间体4用表2 所述的替代。也指示了纯化步骤中的修改。
Figure BDA0002453215460000322
/>
Figure BDA0002453215460000331
/>
Figure BDA0002453215460000341
表2
a)制备型HPLC(OmniSpher C18柱，10μ，41x250mm)，梯度30分钟 10％至100％ACN/H2O(0.1％甲酸)
b)制备型HPLC(OmniSpher C18柱，10μ，41x250mm)，梯度35分钟 10％至100％ACN/H2O(0.1％甲酸)
中间体28：4-(嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453215460000351
将四(三苯基膦)钯(0)(ALFA-AESAR，148mg，0.128mmol)添加至 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔 丁酯(ALFA-AESAR，381mg，1.23mmol)、2-溴嘧啶(ALFA-AESAR，195 mg，1.23mmol)和碳酸钾(ALFA-AESAR，351mg，2.54mmol)在 DME/EtOH/H2O 2:1:2(5mL)中的悬浮液中。在90℃将混合物加热过夜。UPLC-MS显示起始材料完全转化。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。合 并的有机层用(无水)Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粗反应混合 物。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，使用CyHex/EtOAc的线性梯度作 为洗脱液以得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.80(d， J＝4.8Hz，2H)，7.36(t，J＝4.8Hz，1H)，7.19(br s，1H)，4.16-4.05(m， 2H)，3.55(t，J＝5.6Hz，2H)，2.66-2.57(m，2H)，1.45(s，9H)。ES+MS]m/z 262(MH+)。
中间体29：4-(嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453215460000352
将中间体28(400mg，1.53mmol)溶于EtOH(30mL)，然后添加10％Pd/C (ALFA-AESAR，80mg)且将混合物在H2下在环境压力搅拌1h。UPLC监测 显示起始材料完全消耗。催化剂通过过滤去除且将溶剂蒸发以得到粗物质， 其通过快速色谱法在硅胶上纯化，使用CyHex/AcOEt的线性梯度作为洗脱 液以得到标题化合物(336.8mg，84％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.76(d，J＝4.8Hz，2H)，7.35(t，J＝4.8Hz，1H)，4.02(br d，J＝12.3Hz，2H)，3.06-2.96(m，1H)，2.88(br s，2H)，1.97-1.86(m，2H)， 1.68-1.59(m，2H)，1.45(s，9H)。
中间体30：2-(哌啶-4-基)嘧啶盐酸盐
Figure BDA0002453215460000361
在0℃向中间体29(337mg，1.28mmol)在1,4-二噁烷(3.2mL)中的溶液 中，添加HCl4M在1,4-二噁烷(ALFA-AESAR，3.2mL，12.8mmol)中的溶 液且将混合物在室温搅拌过夜。UPLC和TLC监测显示反应完成。真空去除 溶剂以得到标题化合物(295mg，定量)，将其用于下一步而不用进一步纯化。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.12(br s，5H)，8.88(br s，4H)，8.79 (d，J＝5.0Hz，7H)，7.40(t，J＝4.9Hz，4H)，3.38-3.28(m，2H)，3.21-3.11 (m，1H)，3.09-2.97(m，2H)，2.17-2.08(m，2H)，2.05-1.92(m，2H)。[ES+ MS]m/z 164(MH+)。
中间体31：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(可商购的)
Figure BDA0002453215460000362
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(ARK PHARMA，25g，80.851mmol)溶于250mL EtOAc且在0 ℃添加HCl 4N在EtOAc(SYMAX FINE CHEMICALS，250mL)中的溶液。 将混合物调节至26℃且搅拌3h。反应混合物在减压下蒸发。粗物质用乙 醚洗涤且过滤以得到标题化合物(20g，定量)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm：9.30(br s，2H)，6.40-6.30(m，1H)，3.64-3.52(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.34-2.22(m，2H)，1.21(s，12H)。
中间体32：4,4,4-三氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000371
在0℃向中间体31(750mg，3.0mmol)、4,4,4-三氟丁酸 (COMBIBLOCKS，477mg，3.36mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加 DMAP(AVRA，1117mg，9.162mmol)和EDC.HCl(SILVERY CHEMICALS， 1458mg，7.63mmol)。将反应混合物调节至27℃且搅拌16h。反应混合物 用冰冷却的水(100mL)淬灭且用EtOAc(3x30mL)萃取。有机层用盐水(30 mL)洗涤，用(无水)Na2SO4干燥，过滤且将滤液在减压下蒸发。将粗物质通 过二氧化硅色谱柱纯化，使用石油醚/EtOAc的线性梯度作为洗脱液以得到 标题化合物(410mg，41％)，其为无色液体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：6.55-6.40(m，1H)，4.15-3.96(m，2H)，3.69-3.43(m，2H)，2.63-2.42 (m，4H)，2.35-2.22(m，2H)，1.31-1.22(m，12H)。[ES+MS]m/z 332(MH-)。
中间体33：4,4,4-三氟-1-(4-嘧啶-5-基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000372
在惰性气氛将中间体32(400mg，1.2mmol)、5-溴嘧啶 (ALFA-AESAR，191mg，1.2mmol)和K2CO3(SIGMA-ALDRICH，332 mg，2.4mmol)悬浮于DME/MeOH/H2O的混合物(1/0.5/1，2.5mL)。在氩气下 添加Pd(dppf)Cl2(ACROS，88mg，0,12mmol)且将封闭管在90℃进行微波照 射15分钟。将水添加至反应混合物，将其用EtOAc(x2)萃取。有机层用盐水 洗涤，用(无水)MgSO4干燥且蒸发。残余物通过制备型HPLC纯化 (OmniSpher C18柱，10μ，41x250mm)，梯度30分钟10％至100％ACN/H2O (0.1％甲酸)，得到标题化合物(160mg，46,7％)，其为淡黄色油状物。1H NMR (300MHz，CD2Cl2)δppm：9.05(s，1H)，8.74(s，2H)，6.25-6.19(m，1H)，4.26 (d，J＝3.6Hz，1H)，4.18(d，J＝3.6Hz，1H)，3.84(t，J＝5.8Hz，1H)，3.71(t，J＝5.8Hz，1H)，2.69-2.55(m，6H)。[ES+MS]m/z 286(MH+)。
中间体34-35通过类似于中间体33所述的方法制备，但用表3所述的替换 5-溴嘧啶。也指示了纯化步骤中的修改。
Figure BDA0002453215460000381
表3
a)在DME/EtOH/H2O(1/0.5/1，3mL)中，在80℃微波照射90分钟。通 过快速色谱法在硅胶上纯化，使用EtOAc/MeOH的线性梯度作为洗脱液。
中间体36(4,4,4-三氟-1-(2'-(三氟甲基)-5,6-二氢-[4,4'-联吡啶]-1(2H)-基)丁-1-酮)
Figure BDA0002453215460000391
将中间体32(110g，330.33mmol)、4-氯-2-(三氟甲基)吡啶(FRAPP′S CHEMICALS，80.95g，445.94mmol)在1,4-二噁烷(1100mL)中的溶液用氮 气吹洗30分钟。然后在27℃添加碳酸钠(CHEMLABS，70g，660.66mmol) 和Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2复合物(JOHNSON MATTHEYCATALYSTS，26.9g， 33.033mmol)的溶液。将反应混合物加热至120℃且在相同温度搅拌4h。该 反应进程通过TLC监测。一旦反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤且用 EtOAc(4x500mL)洗涤。将滤液在减压下蒸发。粗物质通过柱色谱纯化， 使用石油醚/EtOAc的线性梯度作为洗脱液。将纯的级分收集且在减压下浓缩 以得到标题化合物，(65g，53％)，其为棕色粘稠厚液体。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm：8.74-8.67(m，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.47-7.40(m，1H)， 6.47-6.30(m，1H)，4.38-4.30(m，1H)，4.24-4.18(m，1H)，3.93-3.85(m， 1H)，3.75-3.68(m，1H)，2.76-2.46(m，6H)。[ES+MS]m/z 353(MH+)。
中间体37-44通过类似于中间体36所述的方法制备，但是将4-氯-2-(三氟 甲基)吡啶用表4中所述的替代。
Figure BDA0002453215460000392
/>
Figure BDA0002453215460000401
/>
Figure BDA0002453215460000411
表4
a)通过快速色谱法在硅胶上纯化，使用DCM/MeOH的线性梯度作为洗 脱液。
中间体45：1-(4-(6-氨基吡嗪-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-4,4,4-三氟丁 -1-酮
Figure BDA0002453215460000412
向中间体32(600mg，1.8018mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液 中添加6-溴吡嗪-2-胺(COMBI BLOCKS，314mg，1.802mmol)、碳酸钠 (CHEMLABS，477mg，4.504mmol)和水(1mL)且在26℃将反应混合物 用氩气脱气10分钟。然后在26℃添加Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(ALFA-AESAR， 147mg，0.1802mmol)且将反应混合物在微波中加热至130℃保持1h。反 应混合物用MeOH、DCM的混合物(50mL)稀释且通过硅藻土垫过滤。滤液 在减压下浓缩且将粗物质通过中性氧化铝色谱柱纯化，使用DCM/MeOH的 线性梯度作为洗脱液以得到标题化合物(600mg，53％)，其为黑色粘性液体。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.07-7.95(m，1H)，7.87(d，J＝6.1 Hz，1H)，6.71-6.58(m，1H)，4.52(br s，2H)，4.35-4.25(m，1H)， 4.23-4.10(m，1H)，3.84(t，J＝5.8Hz，1H)，3.72-3.62(m，1H)，2.90-2.10 (m，4H)。[ES+MS]m/z 301(MH+)。
中间体46：5-氨基-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453215460000421
中间体46使用类似于中间体45所述的方法制备，但用4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯替代中间 体32且还用5-溴吡啶-3-胺(COMBI BLOCKS，560mg，3.2362mmol)替代 6-溴吡嗪-2-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.06(d，J＝1.5Hz，1H)， 7.98(d，J＝2.6Hz，1H)，6.92(t，J＝2.2Hz，1H)，6.04(br s，1H)，4.07(br d，J＝2.8Hz，2H)，3.78-3.66(m，2H)，3.63(t，J＝5.7Hz，2H)，2.55-2.41 (m，2H)，1.49(s，9H)。[ES+MS]m/z 276(MH+)。
中间体47：4-(5-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453215460000422
在27℃向中间体46(800mg，2.909mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中 添加10％Pd/C(HINDUSTAN，400mg)。将反应混合物在氢气氛(气囊压力) 在相同温度搅拌3h。反应混合物通过硅藻土垫在氮气氛下过滤且滤液在减 压下浓缩以得到标题化合物(600mg，67％)，其为黑色粘性液体。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δppm：8.04-7.83(m，2H)，6.80(s，1H)，4.32-4.15(m，2H)，3.98-3.35(m，2H)，2.89-2.70(m，2H)，2.64-2.57(m，1H)，1.80(br d，J＝12.9Hz，2H)，1.69-1.56(m，2H)，1.48(s，9H)。[ES+MS]m/z 278 (MH+)。
中间体48：4-(5-氯吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453215460000431
在27℃向中间体47(600mg，2.166mmol)在ACN(10mL)中的溶液中滴 加亚硝酸异戊酯(RNR，381mg，3.249mmol)且搅拌10分钟，然后在相同 温度添加氯化铜(II)(ALFA-AESAR，437mg，3.249mmol)。将反应混合物 加热至60℃且搅拌1.5h在相同温度。反应混合物在减压下浓缩，将残余物 溶于EtOAc(50mL)且通过硅藻土垫过滤。将水(60mL)添加至滤液且用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用(无水)Na2SO4干燥，过滤且滤液在 减压下浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱柱纯化，使用DCM/MeOH的梯度 作为洗脱液以得到标题化合物(350mg)，其为棕色液体。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm：8.57-8.26(m，2H)，7.51(s，1H)，2.95-2.73(m，2H)，2.73-2.59 (m，1H)，1.92-1.78(m，2H)，1.70-1.56(m，4H)，1.48(s，9H)。[ES+MS]m/z 297(MH+)。
中间体49：3-氯-5-(哌啶-4-基)吡啶盐酸盐
Figure BDA0002453215460000432
在0℃向中间体48(350mg，1.182mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中添 加4M HCl在EtOAc(HYCHEM，3mL)中的溶液。将反应混合物调节至27℃ 且在相同温度搅拌2h。反应混合物在减压下浓缩且所得残余物用***洗涤， 真空干燥以得到标题化合物(300mg)，其为灰白色粘性固体。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm：9.05-8.67(m，2H)，8.59-8.38(m，2H)，7.80(s， 1H)，3.45-3.25(m，2H)，2.98(q，J＝11.5Hz，3H)，2.06-1.80(m，4H)。 [ES+MS]m/z 197(MH+)。
中间体50：1-(4-(6-氨基吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000441
在27℃向中间体45(600mg，2.0mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中 添加10％Pd/C(HINDUSTAN，300mg)。将反应混合物在氢气氛(气囊压力) 在相同温度搅拌2h。反应混合物通过硅藻土垫在氮气氛下过滤且滤液在减 压下浓缩以得到标题化合物(400mg，42％)，其为黑色粘性液体。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δppm：7.84(s，1H)，7.79(s，1H)，4.51(br s，2H)，4.02-3.90 (m，2H)，3.24-3.14(m，1H)，2.60-2.44(m，4H)，1.91(br d，J＝15.3Hz， 2H)，1.76-1.70(m，2H)。[ES+MS]m/z 303(MH+)。
中间体51：4-羟基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453215460000442
在-78℃向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(ASHVARSHA，1g，5.018mmol) 和2-溴吡啶(MERCK，1.03g，6.524mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中添 加正丁基锂(2.5M在己烷中)(HYCHEM，2mL，5.018mmol)。将反应混合 物在-78℃搅拌3h。反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭且用DCM(3 x70mL)萃取。有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用(无水)Na2SO4干燥，过 滤且滤液在减压下浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱柱纯化，使用石油醚/EtOAc的线性梯度作为洗脱液以得到标题化合物(750mg，50.7％)，其为淡 黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.54(d，J＝4.6Hz，1H)， 7.77-7.69(m，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25-7.19(m，1H)，4.16-4.01 (m，2H)，3.29(br t，J＝12.3Hz，2H)，2.00-1.87(m，2H)，1.60(br d，J＝12.1Hz，2H)，1.49(s，9H)。[ES+MS]m/z 279(MH+)。
中间体52-55通过类似于中间体51所述的方法制备，但是将溴代化合物 用表5所述的替代。
Figure BDA0002453215460000451
/>
Figure BDA0002453215460000461
表5
中间体56：4-(5-氯吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453215460000462
在-78℃向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(VASUDHA CHEMICALS，3.0 g，15.056mmol)和3-溴-5-氯吡啶(COMBI BLOCKS，2.89g，15.056 mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(1.6M在己烷中) (HYCHEM，9.4mL，15.056mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2h。反应混 合物用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭且用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有 机层用饱和盐水溶液(100mL)洗涤，用(无水)Na2SO4干燥且过滤。滤液在 减压下浓缩且将粗物质通过二氧化硅色谱柱纯化，使用石油醚/EtOAc的线性 梯度作为洗脱液以得到标题化合物(2.0g，40％)，其为棕色稠厚液体。1H NMR (400MHz，CDCl3)δppm：8.60(d，J＝2.1Hz，1H)，8.49(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.81(t，J＝2.2Hz，1H)，4.17-4.02(m，2H)，3.22(t，J＝13.1Hz，2H)， 2.03-1.92(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.49(s，9H)。[ES+MS]m/z 313(MH+)。
中间体57：4-(吡啶-2-基)哌啶-4-醇盐酸盐
Figure BDA0002453215460000471
/>
在0℃向中间体51(750mg，3.493mmol)在EtOAc(7mL)中的溶液中添 加4M HCl在EtOAc(HYCHEM，7mL)中的溶液。反应混合物调节至26℃且 在相同温度搅拌3h。反应混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(550mg， 39％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.29-8.93(m， 2H)，8.64(br d，J＝3.9Hz，1H)，8.13(br s，1H)，7.82(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(br s，1H)，3.33-3.09(m，4H)，2.46-2.34(m，2H)，1.82(br d，J ＝14.3Hz，2H)。[ES+MS]m/z 179(MH+)。
中间体58-61通过类似于中间体57所述的方法制备，但是将中间体51用 表6所述的中间体替代。
Figure BDA0002453215460000472
Figure BDA0002453215460000481
表6
a)通过用***洗涤纯化
b)通过用正戊烷洗涤纯化。
中间体62：4,4,4-三氟-1-(4-羟基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000482
在27℃向中间体57(550mg，2.570mmol)、EDC.HCl(SILVERY，1.22 g，6.425mmol)和4,4,4-三氟丁酸(MATRIX，437mg，3.084mmol)在DMF 中的溶液中添加DMAP(AVRA，940mg，7.710mmol)。所得反应混合物在 26℃搅拌16h。反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(3x100mL)萃取。 合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，用(无水)NaSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱柱纯化，使用石油醚/EtOAc的线性梯 度作为洗脱液以得到标题化合物(450mg，53.69％)，其为淡黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.56(d，J＝5.0Hz，1H)，7.78-7.71(m，1H)， 7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(br d，J＝5.0Hz，1H)，5.32(s，1H)，4.72-4.61 (m，1H)，3.88-3.74(m，1H)，3.74-3.62(m，1H)，3.26-3.07(m，1H)，2.67-2.48 (m，4H)，2.01-1.86(m，2H)，1.79-1.60(m，2H)。[ES+MS]m/z 303(MH+)。
中间体63-66通过类似于中间体62所述的方法制备，但是将中间体57用 表7所述的中间体替代。
Figure BDA0002453215460000491
表7
a)进行下一步而不用纯化
中间体66a：4,4,4-三氟-1-[4-羟基-4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]丁-1-酮
Figure RE-GDA0002453215530000011
在-78℃在氩气下将2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(FLUOROCHEM，139μL， 1.12mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液冷却。然后，滴加n-Buli 2.5M在己 烷(0.450mL，1.12mmol)中的溶液且所得橙色溶液在-78℃搅拌30分钟。在 -78℃缓慢添加中间体2(250mg，1.12mmol)在无水DCM(1.5mL+1.5mL清 洗液)中的溶液且将反应混合物搅拌2小时。(LCMS监测)。该反应用饱和 NH4Cl溶液(15mL)淬灭，用DCM萃取且有机相用盐水(25mL)洗涤。有机 相用MgSO4干燥且真空浓缩。粗混合物通过制备型HPLC纯化 (ACN/H2O/HCOOH，10/90至100/0，32min)，得到标题化合物(111mg，27％)， 其为无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.75(d，J＝5.3Hz， 1H)，7.58(s，1H)，7.49(d，J＝5.3Hz；1.3Hz，1H)，4.67(d，J＝13.1 Hz，1H)，3.82(d，J＝13.1Hz，1H)，3.71-3.61(m，J＝12.8Hz，2.5Hz， 1H)，3.21-3.11(m，J＝12.8Hz，2.8Hz，1H)，2.69-2.60(m，2H)， 2.60-2.46(m，2H)，2.06-1.93(m，2H)，1.72(brt，J＝12.1Hz，2H)。[ES+ MS]m/z 371(MH+)。
中间体66b：4,4,4-三氟-1-(4-(6-氟吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-基)丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000511
中间体66b通过类似于所述中间体66a的方法制备，将2-溴-4-(三氟甲基) 吡啶用5-溴-2-氟-吡啶(FLUOROCHEM)替代。1H NMR(300MHz，CD2Cl2) δppm：8.28-8.27(m，1H)，7.96-7.89(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)， 4.51-4.45(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.63-3.53(m，1H)，3.32(s， 1H)，3.14-3.05(m，1H)，2.64-2.39(m，4H)，1.97-1.5(m，4H)。[ES+MS] m/z321(MH+)。
中间体67：4-(5-氯吡啶-3-基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453215460000512
在-78℃向中间体56(1.5g，4.796mmol)在DCM(27mL)中的溶液中滴 加DAST(ALFA-AESAR，0.628mL，4.796mmol)在DCM(3mL)中的溶液。 将反应混合物调节至0℃且在相同温度搅拌40分钟。反应混合物用饱和碳酸 氢钠溶液(200mL)淬灭且用DCM(2x50mL)萃取。合并的有机层用(无水) Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱柱纯化，使用石油醚/EtOAc的线性梯度作为洗脱液以得到标题化合物(800mg，63％)， 其为无色稠厚液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.54(d，J＝2.3Hz， 1H)，8.49(d，J＝1.9Hz，1H)，7.71(t，J＝2.2Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.17 (s，2H)，2.08-1.85(m，4H)，1.49(s，9H)。[ES+MS]m/z 315(MH+)。
中间体67a：4-(2-氯-4-吡啶基)-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453215460000521
中间体67a通过类似于中间体67所述的方法制备，将中间体56用中间体 55a替代。1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm：8.37(d，J＝5.2Hz，1H)， 7.34(d，J＝1.4Hz，1H)，7.25-7.15(m,1H)，4.13(d，J＝12.4Hz，2H)， 3.11(d，J＝11.6Hz，2H)，2.06-1.81(m，4H)，1.46(s，9H)。[ES+MS] m/z 315(MH+)。
中间体67b：2-氯-4-(4-氟-4-哌啶基)吡啶；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0002453215460000522
将中间体67a(22.0mg，0.07mmol)溶于DCM(1.0mL)。在室温缓慢添加 50:50DCM/TFA的溶液(0.2mL)。将溶液在室温搅拌2h。在减压下去除溶 剂以得到标题化合物(23mg，100％)，其为灰白色固体。将判断足够纯的粗 物质用于下一步。[ES+MS]m/z 215(MH+)。
中间体68：3-氯-5-(4-氟哌啶-4-基)吡啶盐酸盐
Figure BDA0002453215460000523
在0℃向中间体67(800mg，2.541mmol)在EtOAc(8mL)中的溶液中添 加4M HCl在EtOAc(SYMAX FINE CHEMICALS，8mL)中的溶液。反应混 合物温热至26℃且在相同温度搅拌3h。反应混合物在减压下浓缩且残余物 用***(3x10mL)洗涤且真空干燥以得到标题化合物(650mg)，其为白色固 体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.64(s，1H)，9.38(s，1H)，8.74-8.60(m，2H)，7.97(t，J＝2.1Hz，1H)，3.42-3.31(m，2H)，3.21-3.04 (m，2H)，2.69-2.55(m，2H)，2.29-2.16(m，2H)。[ES+MS]m/z 215 (MH+-HCl)。
中间体69：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺
Figure BDA0002453215460000531
向5-溴吡啶-3-胺(MANCHESTER ORGANICS，1g，5.78mmol)在1,4- 二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二 氧杂硼杂环戊烷)(ALFA-AESAR，1.46g，5.78mmol)、乙酸钾(AVRA，1.1 g，11.56mmol)且反应混合物用氩气脱气10分钟。然后添加 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(ALFA-AESAR，200mg，0.289mmol)。将反应混合物加热至100℃且搅拌4h。将反应混合物冷却至27℃且进行至下一步而不用 进一步纯化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.36(s，1H)，8.22-8.13 (m，1H)，8.10-7.95(m，1H)，7.36(br s，2H)，1.27(s，12H)。
中间体70：3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453215460000532
在-78℃向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(COM ACCERA CHEMBIO， 500mg，2.699mmol)和N-苯基二(三氟甲磺酰胺)(COMBI BLOCKS，1.9 g，5.398mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加NaHMDS(1M在THF中) (HYCHEM，5.39mL，5.398mmol)。反应混合物调节至27℃且在相同温度 搅拌16h。反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭且用EtOAc(2x20mL) 萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用(无水)Na2SO4干燥，过滤且在 减压下蒸发。将粗物质通过二氧化硅色谱柱纯化，使用石油醚/EtOAc的线性 梯度以得到标题化合物(800mg)，其为淡黄色液体。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm：7.01-6.94(m，1H)，4.28-4.17(m，4H)，1.48(s，9H)。
中间体71：3-(5-氨基吡啶-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453215460000541
向中间体69(反应混合物)在1,4-二噁烷中的搅拌溶液中添加中间体70 (800mg，2.521mmol)、碳酸铯(ALFA-AESAR，7.4g，22.692mmol)和水 (3.0mL)，且反应混合物用氩气脱气10分钟。然后在27℃添加Pd(PPh3)4 (ALFA-AESAR，200mg，0.176mmol)。将反应混合物加热至100℃且在相 同温度搅拌2h。反应混合物通过硅藻土垫过滤且滤液在减压下浓缩。将粗 物质通过二氧化硅色谱柱纯化，使用石油醚/EtOAc的线性梯度作为洗脱液以 得到标题化合物(300mg)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm： 8.13-8.04(m，1H)，8.03-7.97(m，1H)，7.02-6.90(m，1H)，6.24-6.12(m， 1H)，4.53-4.39(m，2H)，4.37-4.23(m，2H)，1.51(s，9H)。[ES+MS]m/z 262 (MH+)。
中间体72：3-(5-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453215460000542
在27℃向中间体71(300mg，1.148mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中 添加10％Pd/C(HINDUSTAN，150mg)。将反应混合物在氢气氛(气囊压力) 在相同温度搅拌4h。反应混合物通过硅藻土垫在氮气氛下过滤且滤液在减 压下浓缩以得到标题化合物(300mg)，其为淡黄色稠厚液体。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δppm：7.97(d，J＝2.6Hz，1H)，7.92(d，J＝1.9Hz， 1H)，6.83(t，J＝2.2Hz，1H)，3.90-3.50(m，2H)，3.48-3.24(m，2H)， 2.30-2.20(m，1H)，2.02-1.87(m，2H)，1.48(s，9H)。[ES+MS]m/z 264 (MH+)。
中间体73：3-(5-氯吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453215460000551
在27℃向中间体72(300mg，1.139mmol)在ACN(5mL)中的溶液中分 批添加氯化铜(II)(ALFA-AESAR，230mg，1.708mmol)且在相同温度搅 拌20分钟。然后在27℃滴加亚硝酸异戊酯(RNR，0.25mL，1.708mmol)。 将反应混合物加热至65℃且搅拌1.5h。反应混合物用冰冷却的水(20mL) 淬灭且用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，用(无水)Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱柱纯化， 使用石油醚/EtOAc的线性梯度作为洗脱液以得到标题化合物(160mg，49％)， 其为淡黄色稠厚液体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.47(d，J＝2.3Hz， 1H)，8.39(d，J＝1.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，3.93-3.52(m，2H)，3.51-3.24 (m，2H)，2.37-2.26(m，1H)，1.73-1.53(m，2H)，1.48(s，9H)。[ES+MS]m/z 283(MH+)。
中间体74：3-氯-5-(吡咯烷-3-基)吡啶盐酸盐
Figure BDA0002453215460000552
在0℃向中间体73(160mg，0.566mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液中添 加4M HCl在EtOAc(SYMAX FINE CHEMICALS，2mL)中的溶液。反应混 合物调节至27℃且在相同温度搅拌3h。反应混合物在减压下浓缩以得到标 题化合物(120mg)，其为棕色稠厚液体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：9.66(br s，2H)，8.64-8.55(m，2H)，8.13(s，1H)，3.68-3.50(m，2H)，3.47-3.35(m，1H)，3.28-3.09(m，2H)，2.46-2.35(m，1H)，2.09-1.94 (m，1H)。[ES+MS]m/z 183(MH+)。
实施例
对比例1：4,4,4-三氟-1-(4-吡嗪-2-基-1-哌啶基)丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000561
向2-(4-哌啶基)吡嗪二盐酸盐(ENAMINE，397.5mg，1.68mmol)和 DMAP(SIGMA-ALDRICH，422.7mg，3.46mmol)在氯仿(3.4mL)中的溶 液中添加中间体1(399.3mg，1.64mmol)。将溶液在100℃暴露于微波照射 达15分钟。反应混合物用Na2CO3饱和溶液(x2)洗涤。有机层用盐水洗涤，用 (无水)MgSO4干燥且蒸发。残余物通过制备型HPLC纯化(OmniSpher C18 柱，10μm，41x250mm)，梯度15分钟10％至100％ACN/H2O(0.1％甲酸)， 得到标题化合物(353.3mg，74.9％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz， CD2Cl2)δppm：8.48-8.47(m，2H)，8.41-8.39(m，1H)，4.74-4.67(m，1H)， 3.99-3.92(m，1H)，3.23-3.14(m，1H)，3.05-2.94(m，1H)，2.77-2.67(m， 1H)，2.64-2.57(m，2H)，2.55-2.42(m，2H)，2.00-1.92(m，2H)，1.87-1.65(m， 2H)。[ES+MS]m/z 288(MH+)。
实施例2：4,4,4-三氟-1-[4-氟-4-(3-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000562
实施例2通过类似于实施例1所述的方法制备，将2-(4-哌啶基)吡嗪二盐 酸盐用3-(4-氟-4-哌啶基)吡啶二盐酸盐(ENAMINE，0.38mmol)替代。1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm：8.63-8.62(m，1H)，8.57-8.54(m，1H)， 7.71-7.67(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，4.68-4.62(m，1H)，3.87-3.80(m， 1H)，3.57-3.47(m，1H)，3.07-2.98(m，1H)，2.67-2.45(m，4H)，2.14-1.86 (m，4H)。[ES+MS]m/z 305(MH+)。
实施例3：4,4,4-三氟-1-[4-(5-氟-3-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000571
将封闭管用氩气回填且添加脱气的1,4-二噁烷(4mL)。然后添加中间体 3(1.1g，2.7mmol)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(ENAMINE，575.0mg，4.08mmol) 和Cs2CO3(SIGMA-ALDRICH,1.35g，4.15mmol)。在150℃将溶液暴露于微 波照射达45分钟。反应混合物用NaHCO3饱和溶液(2mL)淬灭且用DCM(x3) 萃取。有机层用(无水)MgSO4干燥且蒸发。将残余物在硅胶上使用 DCM/MeOH的线性梯度纯化以得到121.9mg白色固体。残余物通过制备型 HPLC纯化(OmniSpher C18柱，10μ，41x250mm)，梯度30分钟10％至100％ ACN/H2O(0.1％甲酸)，得到标题化合物(95.0mg，11.5％)，其为白色固体。 1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm：8.32-8.30(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)， 4.78-4.71(m，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.90-2.80(m， 1H)，2.71-2.43(m，5H)，1.96-1.87(m，2H)，1.68-1.51(m，2H)。[ES+MS] m/z 305(MH+)。
实施例4：4,4,4-三氟-1-[4-(6-氟-3-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000572
将中间体16(121.0mg，0.4mmol)溶于MeOH(2mL)。然后缓慢添加甲 酸铵(SIGMA-ALDRICH，86.9mg，1.38mmol)和10％Pd/C (ALFA-AESAR，44.0mg，0.04mmol)。反应混合物在65℃加热3h，冷却至 室温且通过硅藻土垫过滤且将滤液蒸发。残余物通过制备型HPLC纯化(OmniSpher C18柱，10μ，41x250mm)，梯度30分钟10％至100％ACN/H2O (0.1％甲酸)，得到标题化合物(49.4mg，40.1％)，其为无色油状物。1H NMR (300MHz，CD2Cl2)δppm：8.06-8.04(m，1H)，7.67-7.57(m，1H)，6.91-6.87 (m，1H)，4.78-4.70(m，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.85-2.77 (m，1H)，2.70-2.43(m，5H)，1.95-1.83(m，1H)，1.67-1.50(m，1H)。[ES+ MS]m/z 305(MH+)。
实施例5-16通过类似于实施例4所述的方法制备，将中间体16用表8中所 述的那些替换。还指示了方案和纯化步骤中的修改。
Figure BDA0002453215460000581
/>
Figure BDA0002453215460000591
/>
Figure BDA0002453215460000601
表8
a)反应混合物在65℃加热1h
b)反应混合物在65℃加热1h 30min
c)反应混合物在65℃加热30min
d)残余物通过制备型HPLC纯化(OmniSpher C18柱，10μ，41x250 mm)，梯度30分钟10％至100％ACN/H2O(0.1％甲酸)
e)残余物通过制备型HPLC纯化(OmniSpher C18柱，10μ，41x250 mm)，梯度35分钟10％至100％ACN/H2O(0.1％甲酸)
f)将反应混合物在回流加热6h
实施例17：4,4,4-三氟-1-[4-(5-氟-2-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000611
将中间体34(150mg，0.49mmol)溶于MeOH(1mL)，然后缓慢添加甲酸 铵(SIGMA-ALDRICH，94mg，1.49mmol)和10％Pd/C(ALFA-AESAR，53 mg，0.05mmol)。将反应混合物在回流加热6h，然后冷却至室温。因为剩余 起始材料，添加甲酸铵(SIGMA-ALDRICH，94mg，1.49mmol)和10％Pd/C (ALFA-AESAR，53mg，0.05mmol)且反应混合物再次在回流加热6h，然后冷却至室温且通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发以得到棕色油状物，其通过 制备型HPLC纯化(OmniSpher C18柱，10μ，41x250mm)，梯度19分钟10％ 至100％ACN/H2O(0.1％甲酸)，得到标题化合物(95mg，62％)，其为无色油 状物。1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm：8.07(d，J＝2.5Hz，1H)，7.69-7.62 (m，1H)，6.93-6.89(m，1H)，4.79-4.73(m，1H)，4.01-3.95(m，1H)，3.22-3.18 (m，1H)，2.89-2.78(m，1H)，2.72-2.59(m，5H)，2.58-2.45(m，2H)，1.96-1.87(m，2H)。[ES+MS]m/z 305(MH+)。
实施例18：4,4,4-三氟-1-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000612
在27℃向中间体36(75g，212.904mmol)在MeOH(750mL)中的溶液 中添加10％Pd/C(HINDUSTAN，22.5g)。将反应混合物在相同温度在氢气 氛(30psi)在parr振动器中搅拌1h。该反应进程通过TLC监测。一旦反应 完成后，反应混合物通过硅藻土过滤且用MeOH(4x50mL)洗涤。滤液在减 压下浓缩。粗化合物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目)，用石油醚/EtOAc的 线性梯度作为洗脱液洗脱。将纯的级分收集且在减压下浓缩以得到标题化合物(55g，73％)，其为淡黄色稠厚液体。注：该反应以多批次进行，为20g x 3和15g x 1。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.69-8.64(m，1H)，7.52(s， 1H)，7.35-7.29(m，1H)，4.87-4.79(m，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.25-3.15(m， 1H)，2.92-2.82(m，1H)，2.75-2.47(m，5H)，2.03-1.92(m，2H)，1.73-1.58(m， 2H)。[ES+MS]m/z 355(MH+)。
对比例19：4,4,4-三氟-1-[4-(哒嗪-3-基)哌啶-1-基]丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000621
将中间体35(44.5mg，0.16mmol)溶于EtOH(5ml)，然后添加Pd/C 10％ (10mg)且将混合物在H2下在环境压力搅拌5h。UPLC监测显示所需产物形 成。催化剂通过过滤去除，蒸发溶剂且所得粗物质通过制备型LCMS纯化以 得到标题化合物(8.5mg，19％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm：9.04-9.14(m，1H)，7.57-7.69(m，2H)，4.45-4.63(m，1H)， 3.96-4.07(m，1H)，3.10-3.25(m，2H)，2.43-2.79(m，5H)，1.85-1.98(m， 2H)，1.85-1.67(m，1H)，1.65-1.52(m，1H)。[ES+MS]m/z 288(MH+)。
实施例20：4,4,4-三氟-1-(4-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000622
将中间体41(350mg，1.158mmol)溶于MeOH(5mL)且在26℃添加10％ Pd/C(HINDUSTAN，350mg)。将反应混合物在氢气氛在26℃搅拌3h。反 应混合物通过硅藻土过滤且用MeOH(20mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。粗 物质通过制备型HPLC纯化(Kinetex C18柱，5μ，30x150mm)，梯度13分 钟10％至100％ACN/碳酸氢铵(10mM水溶液)，得到标题化合物(173mg， 52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.15(d，J＝5.2Hz，1H)，7.05-6.98 (m，1H)，6.76(s，1H)，4.85-4.76(m，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.22-3.16(m， 1H)，2.88-2.76(m，1H)，2.75-2.41(m，5H)，2.03-1.88(m，2H)，1.70-1.58(m， 2H)。[ES+MS]m/z 305(MH+)。
实施例21-24通过类似于20所述的方法制备，将中间体41用表9中所述的 那些替代。也指示了纯化步骤中的修改。
Figure BDA0002453215460000631
/>
Figure BDA0002453215460000641
表9
a)通过制备型HPLC纯化(Kromasil柱，10μ，21.2x250mm)，梯度16 分钟20％至100％ACN/碳酸氢铵(10mM水溶液)。
b)通过制备型HPLC纯化(Kinetex C-8柱，5μ，30x150mm)，梯度14 分钟10％至100％ACN/碳酸氢铵(10mM水溶液)。
c)通过二氧化硅色谱柱纯化，使用石油醚/EtOAc的线性梯度作为洗脱 液，然后通过制备型HPLC纯化(Sunfire C18柱，5μ，19x150mm)，梯度15 分钟10％至100％ACN/碳酸氢铵(10mM水溶液)。
d)通过制备型HPLC纯化(Kromasil C18柱，5μ，25x250mm)，梯度 15分钟40％至100％ACN/碳酸氢铵(10mM水溶液)。
实施例25：1-(4-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000651
将中间体37(370mg，1.16mmol)溶于MeOH(10mL)且在26℃添加 氧化铂(HINDUSTAN，35mg)。将反应混合物在氢气氛在26℃搅拌4h。 反应混合物通过硅藻土过滤且用MeOH(20mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。 将粗物质通过二氧化硅色谱柱纯化，使用石油醚/EtOAc的线性梯度作为洗 脱液，然后通过制备型HPLC纯化(Kinetex C18柱，5μ，30x150mm)，梯 度13分钟10％至100％ACN/碳酸氢铵(10mM水溶液)，得到标题化合物(115 mg，30％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.32(d，J＝5.2Hz，1H)， 7.19-7.15(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，4.85-4.76(m，1H)，4.03-3.93(m， 1H)，3.25-3.10(m，1H)，2.83-2.72(m，1H)，2.71-2.46(m，5H)，1.99-1.88(m， 2H)，1.69-1.57(m，2H)。[ES+MS]m/z 321(MH+)。
实施例26-27通过类似于25所述的方法制备，将中间体37用表10中所述 的那些替代。也指示了纯化步骤中的修改。
Figure BDA0002453215460000652
Figure BDA0002453215460000661
表10
a)通过二氧化硅色谱柱纯化，使用石油醚/EtOAc的线性梯度作为洗脱 液。
b)通过二氧化硅色谱柱纯化，使用石油醚/EtOAc的线性梯度作为洗脱 液，然后通过制备型HPLC纯化(Atlantis T3柱，5μ，19x250mm)，梯度 15分钟10％至100％ACN/H2O(0.1％甲酸)。
对比例28：4,4,4-三氟-1-[4-(嘧啶-2-基)哌啶-1-基]丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000662
将EDC.HCl(ALFA-AESAR，340mg，1.77mmol)、TEA(ALFA-AESAR， 0.25mL，1.77mmol)、HOBt(ALDRICH，240mg，1.77mmol)、中间体30(295.3 mg，1.48mmol)和4,4,4-三氟丁酸(ALFA-AESAR，252mg，1.77mmol)在DMF (15mL)中的溶液在室温搅拌过夜。然后将混合物用NaHCO3饱和溶液洗涤且 添加EtOAc，将两相分离且水相进一步用EtOAc萃取。收集的有机层用(无水) Na2SO4干燥，过滤且蒸发。如此获得的粗物质通过快速色谱法纯化(SiSNAP 50，CyHex/EtOAc从1/1至0/10，然后DCM/MeOH 8/2)，得到标题化合物(141 mg，33％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：8.75(d， J＝4.9Hz，2H)，7.35(t，J＝4.9Hz，1H)，4.44(d，J＝13.2Hz，1H)，3.94 (d，J＝13.7Hz，1H)，3.22-3.13(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，2.82-2.72(m， 1H)，2.70-2.57(m，2H)，2.57-2.45(m，2H)，2.02-1.90(m，1H)，1.79-1.67(m， 1H),1.65-1.51(m，1H)。[ES+MS]m/z 288(MH+)。
实施例29：1-(4-(5-氯吡啶-3-基)-4-氟哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000671
在0℃向中间体68(650mg，2.588mmol)、4,4,4-三氟丁酸(MATRIX， 550mg，3.882mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加DMAP(AVRA，940 mg，7.765mmol)和EDC.HCl(ASHVARSHA，1.23g，6.471mmol)。将所得 反应混合物在26℃搅拌16h。反应混合物用冰冷却的水(50mL)淬灭且用 EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机层用1N HCl溶液(50mL)和冷盐水(100 mL)洗涤。有机层用(无水)Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗物质通 过二氧化硅色谱柱纯化，使用石油醚/EtOAc的线性梯度作为洗脱液以得到标 题化合物(400mg，45％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm： 8.56(d，J＝2.3Hz，1H)，8.51-8.45(m，1H)，7.71(t，J＝2.2Hz，1H)，4.82-4.66 (m，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.65-3.48(m，1H)，3.12-2.94(m，1H)，2.71-2.47 (m，4H)，2.18-1.86(m，4H)。[ES+MS]m/z 339(MH+)。
实施例30：1-(4-(5-氯吡啶-3-基)哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000672
实施例30通过类似于实施例29所述的方法制备，但是将中间体68用中间 体49(343.34mmol)替换。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用石油醚/EtOAc 的线性梯度作为洗脱液以得到标题化合物(59.47g，54％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δppm：8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.42-8.31(m，1H)，7.50 (t，J＝2.1Hz，1H)，4.89-4.73(m，1H)，3.99(d，J＝13.5Hz，1H)， 3.24-3.13(m，1H)，2.87-2.76(m，1H)，2.74-2.44(m，5H)，1.95(t，J＝ 14.3Hz，2H)，1.70-1.61(m，2H)。[ES+MS]m/z 321(MH+)。
实施例31：1-(4-(5-氯吡啶-3-基)哌啶-1-基)-5,5,5-三氟戊-1-酮
Figure BDA0002453215460000681
实施例31通过类似于实施例30所述的方法制备，将4,4,4-三氟丁酸用 5,5,5-三氟戊酸(OAKWOOD，10.7082mmol)替换。粗物质通过制备型HPLC 纯化(Luna C18柱，5μ，21.2x250mm)，梯度12.7分钟10％至100％ACN/ 碳酸氢铵(10mM水溶液)，得到标题化合物(85mg，37％)，其为棕色胶状物。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，8.36(d，J＝ 2.0Hz，1H)，7.49(t，J＝2.1Hz，1H)，4.82(br d，J＝13.6Hz，1H)，3.98 (br d，J＝13.6Hz，1H)，3.25-3.06(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.65(br s，1H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，2.31-2.13(m，2H)，2.03-1.83(m，4H)， 1.68-1.57(m，2H)。[ES+MS]m/z 335(MH+)。
实施例32：1-(4-(6-氯吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000682
/>
在27℃向中间体50(400mg，1.324mmol)在ACN(8mL)中的溶液中滴 加亚硝酸异戊酯(RNR，233mg，1.987mmol)，然后添加氯化铜(II) (ALFA-AESAR，267mg，1.987mmol)。将反应混合物加热至60℃且在相 同温度搅拌1.5h。反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于EtOAc(50mL) 且通过硅藻土垫过滤。将水(50mL)添加至滤液且用EtOAc(2x40mL)萃取。 合并的有机层用(无水)Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质通过制备 型HPLC纯化(Kromsil C18柱，10μ，25x150mm)，梯度18分钟40％至100％ ACN/碳酸氢铵(10mM水溶液)，得到标题化合物(17mg，4％)，其为灰白色 固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.65(d，J＝6.4Hz，2H)，4.52 (br d，J＝12.7Hz，1H)，3.99(br d，J＝13.6Hz，1H)，3.21-3.03(m，2H)，2.76-2.60(m，3H)，2.59-2.51(m，2H)，1.88(br s，2H)，1.75-1.63(m，1H)， 1.59-1.46(m，1H)。[ES+MS]m/z 322(MH+)。
实施例33：4,4,4-三氟-1-(4-氟-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000691
在-78℃向中间体62(400mg，1.323mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴 加DAST(ALFA-AESAR，213mg，1.587mmol)在DCM(5mL)中的溶液。 将反应混合物温热至27℃且在相同温度搅拌2h。反应混合物用饱和碳酸氢 钠溶液(30mL)稀释且用DCM(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液 (30mL)洗涤，用(无水)Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗物质通过 二氧化硅色谱柱纯化，使用石油醚/EtOAc的线性梯度作为洗脱液以得到标题 化合物(160mg，31.68％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm： 8.60-8.51(m，1H)，7.80-7.70(m，1H)，7.62-7.50(m，1H)，7.25-7.20(m， 1H)，4.79-4.58(m，1H)，3.97-3.77(m，1H)，3.60-3.47(m，1H)，3.10-3.00(m， 1H)，2.70-2.10(m，6H)，2.05-1.84(m，2H)。[ES+MS]m/z 305(MH+)。
实施例34-37、39和40通过类似于33所述的方法制备，将中间体62用表 11中所述的中间体替换。
Figure BDA0002453215460000701
/>
Figure RE-GDA0002453215530000021
表11
实施例38：1-(3-(5-氯吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000721
/>
向4,4,4-三氟丁酸(OAKWOOD CHEMICALS，116mg，0.821mmol)在 DCM(2mL)中的溶液中添加催化量的DMF，然后在27℃滴加草酰氯 (AVRA，0.056mL，0.657mmol)且在相同温度搅拌2h。在5℃将上述反应 混合物添加至中间体74(120mg，0.548mmol)在饱和碳酸氢钠溶液(2mL) 和EtOAc(2mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物调节至27℃且在相同 温度搅拌16h。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭且用DCM(2x 10mL)萃取。有机层用(无水)Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。将粗物质 通过二氧化硅色谱柱纯化，使用石油醚/EtOAc的线性梯度作为洗脱液以得 到标题化合物(75mg)，其再次通过制备型HPLC纯化(XBridge C18柱，5μ， 4.6x250mm)，梯度18分钟10％至98％ACN/碳酸氢铵(10mM水溶液)，得到标题化合物(35mg，21％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3) δppm：8.52-8.47(m，1H)，8.42-8.39(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，4.14-3.65 (m，2H)，3.64-3.32(m，3H)，2.65-2.31(m，5H)，2.21-1.95(m，1H)。[ES+ MS]m/z 307(MH-)。
实施例41：1-[4-(2-氯-4-吡啶基)-4-氟-1-哌啶基]-4,4,4-三氟-丁-1-酮
Figure BDA0002453215460000722
实施例41通过类似于实施例2所述的方法制备，将2-(4-哌啶基)吡嗪二盐 酸盐用中间体67b替代。1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm：8.40(d，J＝5.2 Hz，1H)，7.37(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)，4.74-4.62(m，1H)， 3.92-3.81(m，1H)，3.57-3.44(m，1H)，3.07-2.95(m，1H)，2.70-2.60(m， 2H)，2.60-2.46(2H)，2.08-1.99(2H)，1.99-1.81(m，2H)。[ES+MS]m/z 339 (MH+)。
生物活性
测试1
啮齿类对比数据
以下方案用于确定大鼠的口服生物利用度(F％)，其值记录在下表12中。
将雄性SD大鼠(n＝3/化合物/途径)用于单次静脉内和口服剂量PK研 究。化合物以溶液形式(制剂：5％DMSO：20％Encapsine在盐水中；目标 剂量1mg/kg)静脉内给药(输注30分钟)，和以混悬液(制剂：1％甲基纤维 素；目标剂量5mg/kg)口服给药。给药后，收集血液样品(25mL)。采样时 间如下：
0.25、0.5(紧接在输注结束之前)、0.58、0.75、1、1.5、2、3、5、7和 24小时；n＝3只大鼠(静脉内输注给药)
0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时；n＝3只大鼠(口服管饲给药)。
所有血样均用25μL水稀释，并保存在-80℃直至分析。使用基于蛋白 质沉淀然后是LC-MS/MS分析的方法对大鼠血液样本中的每种化合物进行 分析。所有药代动力学参数均通过使用WinNonLin Phoenix版本6.3对不同 血液浓度-时间曲线的非隔室分析获得。
以下方案用于确定小鼠体内的安全性，其值在下表12中报告。
在这项研究中，将每种化合物的单剂量水平给予至少6周龄的6只Swiss (Crl:CD-1(ICR))雄性小鼠。每天口服一次，共7天，以1％甲基纤维素的悬 浮液形式口服，给药体积为10ml/Kg。根据体外ADME特性、先前的耐受 性和功效研究以及PBPK预测选择每种分子的mg/kg剂量水平，以实现等效 的血液暴露。
Figure BDA0002453215460000731
在第1天和第7天给药后0.5、1、3、7和24小时，对从经化合物处理 的给药动物身上采集的血液样本进行毒代动力学(综合)评估。使用 HPLC-MS/MS方法使用非房室方法测定全血中化合物的浓度以获得TK参 数的估计值：最大观察到的化合物血药浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(Tmax) 以及化合物血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)。在治疗期间每天一次以及尸 检当天、最后一次给药后24h记录临床观察值和体重。然后通过CO2过度暴 露处死动物，并通过心脏内穿刺放血。尸检时称重肝脏，在保存在固定剂中 之前，为了光学和电子显微镜分析，将一部分冷冻以进行基因表达分析。6 只动物中有3只用于完成基因表达分析的研究。
Figure BDA0002453215460000741
由16个子面板 组成，专注于各种肝毒性表现或模式，每个子面板均使用Taqman微流体技 术基于4至18种不同基因mRNA水平的测量。
Figure BDA0002453215460000742
表12
测试2
乙硫异烟胺(ETH)和实施例1-41的组合对结核分枝杆菌GFP菌株的生长抑制的测 量
1.分枝杆菌重组菌株的构建。
菌株结核分枝杆菌H37Rv-GFP.通过转化整合质粒pNIP48获得表达绿 色荧光蛋白(H37Rv-GFP)的结核分枝杆菌H37Rv的重组菌株(Abadie等人， 2005；Cremer等人，2002)。在该源自Ms6分枝杆菌噬菌体的质粒中，将 GFP基因在强分枝杆菌启动子pBlaF下克隆，并且GFP组成性地表达。该 质粒还含有潮霉素耐药性基因。
菌株结核分枝杆菌W4-E1-GFP(突变株).结核分枝杆菌菌株E1是北京 菌株W4的衍生物，该北京菌株W4在含乙硫异烟胺的琼脂平板(20μg/ml) 上选择。该菌株在EthA中携带Gly343Ala突变。如上所述，使用pNIP48 转化W4-E1菌株，得到荧光菌株W4-E1-GFP。
2.荧光分枝杆菌的生长和制备
保持在-80℃的细菌储备液用于接种在25cm2的组织培养瓶中的5ml 的Middlebrook 7H9培养基，该培养基中添加了油酸-白蛋白-右旋糖-过氧化 氢酶(OADC，Difco，Sparks MD，USA)和50mg ml–1潮霉素(Invitrogen， Carlsbad，CA USA)。将烧瓶在37℃下温育而不摇动保持7天。然后将培养 物用新鲜培养基稀释以达到OD600为0.1。在培养瓶(75cm2)中装入50ml该 稀释的培养物，将其在37℃下培养7天，不要摇晃。
3.微孔板的制备
将乙硫异烟胺(Sigma，E6005)在DMSO中稀释为0.1mg/mL和0.8 mg/ml；将等分试样冷冻保存在-20℃下。将测试化合物重悬于DMSO中， 最终浓度为10μM。将乙硫异烟胺和测试化合物转移到384孔小体积聚丙烯 板(Corning，编号3672)中，并用于制备测定板。使用Echo 550液体处理器 (Labcyte)在黑色的Greiner 384孔透明底部聚苯乙烯板(Greiner，编号781091) 中进行十次三倍连续的化合物稀释(通常在30至4.5e-3μM范围内)。补偿DMSO体积，以使所有孔中的浓度相等(0.3％)。
然后使用Echo将乙硫异烟胺转移到384孔板中。对于涉及H37Rv-GFP 的测定，ETH的终浓度为0.1μg/ml，对于涉及W4-E1-GFP的测定，ETH的 终浓度为0.8μg/ml。对于每个孔，测定板中DMSO的最终量保持<1％v/v。
测定板中的对照包括0.3％的DMSO(阴性对照)和1μg/ml的INH(阳性 对照)。参照板包括利福平、INH和ETH，范围为30至1.8e-3μg/ml(15点， 2x稀释)。
将要加入测定板的H37Rv-GFP或W4-E1-GFP的培养物在PBS(Gibco， 14190)中洗涤两次，重悬于新鲜培养基(无潮霉素)中，并在37℃下生长5天。
最后，将培养物稀释至OD600 nm为0.02(使用不添加潮霉素的新鲜培 养基)，并将50μL转移至每个测定板。将测定板在37℃下孵育5天。在Victor 3多标记读板仪(PerkinElmer)上获取荧光信号，使用exc＝485nm/em＝ 535nm。
基本上根据以上测定2中所述的程序测试所有实施例化合物，发现具有 以下报道的活性值。
EC50_H37Rv测量本发明的化合物增强乙硫异烟胺对H37Rv菌株的活 性的能力，而EC50_突变体测量本发明的化合物增强乙硫异烟胺对TB菌株 的活性的能力，该TB菌株对乙硫异烟胺具有耐药性。
Figure BDA0002453215460000761
<50nM＝+++++
≥50nM至<250nM＝++++
≥250nM至<500nM＝+++
≥500nM至<1.0μM(≥500nM至<1000nM)＝++
≥1.0μM至≤10μM(≥1000nM至≤10,000nM)＝+
Figure BDA0002453215460000771
特别是，发现实施例2、3、4、6至10、13、14、17、18、20、22、23、 24、25至27、29至35、37、38、39、40和41的每一个具有的平均EC50_H37Rv <150nM且平均EC50_突变体<1.3μM。
具体的示例性化合物在以下详述。
发现实施例18具有的平均EC50_H37Rv为11nM且平均EC50_突变体 为37nM。
发现实施例20具有的平均EC50_H37Rv为18nM且平均EC50_突变体 为119nM。
发现实施例29具有的平均EC50_H37Rv为8nM且平均EC50_突变体 为17nM。
发现实施例30具有的平均EC50_H37Rv为30nM且平均EC50_突变体 为93nM。
发现实施例32具有的平均EC50_H37Rv为33nM且平均EC50_突变体 为211nM。
发现实施例35具有的平均EC50_H37Rv为6nM且平均EC50_突变体 为24nM。
发现实施例37具有的平均EC50_H37Rv为7nM且平均EC50_突变体 为29nM。
发现实施例38具有的平均EC50_H37Rv为15nM且平均EC50_突变体 为20nM。
为了比较，在与上述相同的测定中测试了WO 2014/096378的实施例 BDM_70542，发现其EC50_突变体为1.6μM，即1600nM。
测试3
人巨噬细胞THP-1抑制测试(细胞内测试)中的结核分枝杆菌体外H37Rv
细胞内筛选是鉴定在人类巨噬细胞中有活性的新型抗结核病化合物的 有价值的工具。这种离体测定可以代表模仿疾病的生理条件，并考虑到宿主 细胞的有利作用(Sorrentino，F.等人(2016)Antimicrob.Agents Chemother.60 (1)，640-645)
程序如Sorrentino，F.等人(2016)Antimicrob.Agents Chemother.60(1)， 640-645(补充材料)所述进行，除了在将THP-1感染的细胞接种到384孔板 之前，在洗涤步骤的最后一步用40μm细胞过滤器过滤感染的巨噬细胞以 除去细胞团块并获得单细胞悬液。
基本上根据上述测定法(不存在乙硫异烟胺)测试实施例化合物。下表中 提供了数据。
实施例编号 IC50(μM)
2 +++++
3 ++++
4 ++++
5 +
6 ++++
8 ++++
9 ++++
10 ++++
11 +
12 ++++
13 ++++
17 ++++
18 +++++
20 +++++
23 +++++
24 ++++
26 ++++
27 ++++
29 +++++
30 +++++
31 ++++
32 +++++
33 +++++
34 +++++
35 +++++
37 +++++
38 +
50nM＝+++++
≥50nM至<250nM＝++++
≥250nM至<500nM＝+++
≥500nM至<1.0μM(≥500nM至<1000nM)＝++
≥1.0μM至≤10μM(≥1000nM至≤10,000nM)＝+
具体的示例性化合物在以下详述。
发现实施例18具有的IC50为20nM。
发现实施例20具有的IC50为30nM。
发现实施例29具有的IC50为2nM。
发现实施例30具有的IC50为13nM。
发现实施例32具有的IC50为40nM。
发现实施例35具有的IC50为4nM。
发现实施例37具有的IC50为5nM。
发现实施例38具有的IC50为1.26μM。

Claims (31)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003907213020000011
其中
n为1或2；
m为0或1；
R1为H或F；且
R2为吡啶基，其任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：氟、氯、溴、氰基、任选取代有一个或多个氟的甲基、和任选取代有一个或多个氟的甲氧基，或
R2为吡嗪基，其任选在间位被选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、任选取代有一个或多个氟的甲基、和任选取代有一个或多个氟的甲氧基，或
R2为吡嗪基，其任选在对位被氟或氯取代,
其中当R1为H时，R2为被取代的，且当m为0时，R1为H。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
4.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为吡啶基，其任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基，其中当该取代基为三氟甲基时，其在吡啶环的间位连接；或R2为在间位被1或2个独立选自以下的取代基取代的吡嗪基：氟、氯和三氟甲基；或R2为在对位被氟或氯取代的吡嗪基。
5.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H。
6.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R2被取代时，其在间位被取代。
7.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被一个选自以下的取代基取代的吡啶基：氟、氯、溴、氰基、任选取代有一个或多个氟的甲基、和任选取代有一个或多个氟的甲氧基。
8.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为在间位被一个取代基取代的吡啶基，该取代基选自氯、氟、甲基、甲氧基和三氟甲基。
9.根据权利要求7或权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被氟、氯、甲基或三氟甲基取代的4-吡啶基。
10.根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被三氟甲基取代的4-吡啶基。
11.根据权利要求7或权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被氯、氟、甲氧基或三氟甲基取代的3-吡啶基，其中当该取代基为三氟甲基时，其连接至吡啶环的5-位，且当取代基为甲氧基时，其连接至吡啶环的6-位。
12.根据权利要求2或10的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
13.根据权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被一个选自以下的取代基取代的3-吡啶基：氯和三氟甲基。
14.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为F。
15.根据权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被一个取代基取代的3-吡啶基或4-吡啶基，其中所述取代基如权利要求1所定义。
16.根据权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被一个取代基取代的3-吡啶基或4-吡啶基，其中所述取代基为氯、氟或三氟甲基。
17.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
4,4,4-三氟-1-[4-氟-4-(3-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-(5-氟-3-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-(6-氟-3-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-(6-氟-2-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
1-[4-(3,5-二氟-2-吡啶基)-1-哌啶基]-4,4,4-三氟-丁-1-酮；
1-[4-(2,6-二氟-3-吡啶基)-1-哌啶基]-4,4,4-三氟-丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-(5-氟-2-吡啶基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
1-(4-(5,6-二氟吡啶-3-基)哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
1-(4-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-(3-氟吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
1-(4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；
1-(4-(5-氯吡啶-3-基)-4-氟哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；
1-(4-(5-氯吡啶-3-基)哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；
1-(4-(5-氯吡啶-3-基)哌啶-1-基)-5,5,5-三氟戊-1-酮；
1-(4-(6-氯吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-氟-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-氟-4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-氟-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
1-(4-(6-氯吡嗪-2-基)-4-氟哌啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-(4-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-氟-4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]丁-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[4-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
1-(3-(5-氯吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮；和
1-[4-(2-氯-4-吡啶基)-4-氟-1-哌啶基]-4,4,4-三氟-丁-1-酮。
18.根据权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为具有以下结构的4,4,4-三氟-1-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-1-基)丁-1-酮:
Figure FDA0003907213020000041
19.如权利要求1、17或18定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗分枝杆菌感染或用于治疗分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的用途。
20.根据权利要求19的用途，其中所述分枝杆菌感染为结核分枝杆菌感染。
21.如权利要求1、17或18定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗结核病的药物中的用途。
22.根据权利要求1至18任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要的哺乳动物中治疗分枝杆菌感染的药物中的用途。
23.根据权利要求1至18任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要的哺乳动物中治疗分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的用途。
24.药物组合物，其包含(a)如权利要求1至18任一项定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的赋形剂。
25.一种组合，其为(a)如权利要求1至18任一项定义的式(I)的化合物或药学上可接受的盐；和(b)至少一种其它抗分枝杆菌剂的组合。
26.根据权利要求25的组合，其中所述至少一种其它抗分枝杆菌剂为抗结核病药剂。
27.根据权利要求26的组合，其中所述抗结核病药剂选自异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星、利福喷汀、氯法齐明、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、戊氧苯硫脲、氨硫脲、利福布汀、硝基咪唑并-噁嗪PA-824、迪拉马尼(OPC-67683)、EMB类似物SQ109、OPC-167832、GSK3036656(也称为GSK070)、GSK2556286和GSK3211830。
28.根据权利要求26的组合，其中所述抗结核病药剂选自贝达喹啉(TMC207)、TBAJ-587、利奈唑胺、特地唑胺、雷得唑来、sutezolid(PNU-100480)、泼斯唑来(AZD-5847)、TBI-223、BTZ043或PBTZ169、TBA-7371、美罗培南、法罗培南、厄他培南、替比培南、AUGMENTIN(阿莫西林-克拉维酸)。
29.根据权利要求25至28任一项的组合，还包含抗病毒剂。
30.根据权利要求25至28任一项的组合，还包含抗逆转录病毒剂。
31.根据权利要求30的组合，其中所述抗逆转录病毒剂选自齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、扎西他宾、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、福齐夫定、todoxil、恩曲他滨、阿洛夫定、氨多索韦、艾夫他滨、奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、洛韦胺、immunocal、奥替普拉、卡普韦林、lersivirine、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韦林、沙奎那韦、利托纳韦、茚地那韦、奈非纳韦、安普那韦、福沙那韦、brecanavir、地瑞那韦、阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、拉西那韦、恩夫韦肽、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068和BMS-626529、5-Helix、雷特格韦、埃替格韦、GSK1349572、GSK1265744、vicriviroc(Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉维若、TAK449、去羟肌苷、替诺福韦、洛匹那韦，或者地瑞那韦。
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