CN111217752A - 芳基吡唑类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芳基吡唑类化合物，具有如下结构：

Description

芳基吡唑类化合物及其应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种芳基吡唑类化合物及其应用，所述芳基吡唑类化合物具有选择性PDE4B抑制活性。
背景技术
磷酸二酯酶(Phosphodiesterases，PDEs)是体内唯一可以水解cAMP和cGMP的超级酶家族。PDEs家族作为第二信使环核苷酸的基本调节因子参与人体内多种生理学功能的调节，如细胞的成长、分化及移行、基因表达、介质分泌、离子通道作用等。也正因为PDEs的复杂性、多样性及组织分布广泛性，其逐渐被作为治疗多种疾病的新的重要的药物靶点。PDEs抑制剂通过抑制PDEs的活性，调节细胞内cAMP和cGMP浓度水平，进而影响其传导的生理过程，可以达到治疗疾病的目的。
人类基因组编码11个PDE家族(PDE1至PDE11)释放一系列PDE同工酶,其中的第4型PDE(PDE4)为存在于许多炎症细胞、免疫细胞中的主要的cAMP分解酶之一。PDE4抑制剂已经在临床上得到了广泛的应用。如强效PDE4抑制剂罗氟司特(roflumilast)除作为慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗药受到认可、使用之外，还在在动物模型中对于间质性肺炎(特发性肺纤维化等)的具有有效性。另外，PDE4抑制剂阿普司特(apremilast)可用于治疗关节炎性牛皮癣、寻常性牛皮癣具有。此外，研究表明PDE4抑制剂中还有多种具有中枢作用的化合物，对抑郁症、帕金森症、学习及记忆障碍、阿尔兹海默症的显示出一定的治疗效果(参照非专利文献1：ExpertOpin.Investig.Drugs，11，1-13，2002、非专利文献6：BMCMedicine，11，96，2013)。
然而，目前大部分PDE4抑制剂如罗氟司特、阿普斯特等往往表现出呕吐、恶心等副作用。研究表明，PDE4酶有四种同工酶，PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D，具有选择性PDE4B酶抑制活性同时对PDE4D没有抑制作用的化合物能够表现出更好的抗炎活性，同时，副作用减少(Jin and Conti(2002)Proc Natl Acad Sci USA,99,7628-7633)。而对PDE4D酶的抑制作用，将会诱发呕吐、恶心等胃肠道副作用。因此，开发对PDE4B亚型有高选择性的抑制剂，在临床上具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型芳基吡唑类化合物，该类化合物具有PDE4B选择性抑制作用，对PDE4D作用较弱，因此，药效学性能更好，副作用更小，具有潜在的用于治疗关节炎、哮喘及慢性阻塞性肺部疾病、老年痴呆、抑郁症等作用。同时，本发明也提供了此类化合物的制备方法，科学合理，简单易行。
本发明具体技术方案如下：
一种芳基吡唑类化合物，具有如下结构：
Figure BDA0002382840110000021
其中，R代表H、被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的直链或支链的烷基、被H、羟基、烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的环烷基、被H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基或苄基，且R不为甲基。
优选的，所述R代表H、被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C6的直链或支链的烷基、被H、羟基、C1-C6的烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C6的环烷基、被H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基，且R不为甲基。
更优选的，所述R代表H、-CH2 CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH2OH)CH3、-CH(OH)CH2CH3、
Figure BDA0002382840110000022
Figure BDA0002382840110000023
X代表F、Cl、Br、I。
本发明实施例中公开了如下芳基吡唑类化合物：
Figure BDA0002382840110000031
本发明另一目的在于提供上述芳基吡唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将3′,5′-二羟基苯乙酮和3,4-二氢-2H-吡喃，在吡啶对甲苯磺酸盐存在下发生加成反应，生成中间体4，
Figure BDA0002382840110000032
(2a).将对羟基苯甲醛与R’Br或者R’I碱性条件下发生取代反应，得中间体6，
Figure BDA0002382840110000033
R’代表被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的直链或支链的烷基、被H、羟基、烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的环烷基、被H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基或苄基；
所述碱性条件可以选择常用的有机碱和/或无机碱，如无水碳酸钾、碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾等，可使酚羟基更加容易烷基化。
或者(2b).将对羟基苯甲醛和3,4-二氢-2H-吡喃，在吡啶对甲苯磺酸盐存在下发生加成反应，生成中间体7，
Figure BDA0002382840110000041
(3)将中间体4与中间体6或者7在碱性条件下反应，后将中间产物在吡啶对甲苯磺酸盐存在下反应得中间体8，
Figure BDA0002382840110000042
R代表H、被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的直链或支链的烷基、被H、羟基、烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的环烷基、被H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基或苄基。
所述碱性条件可以选择常用的有机碱和/或无机碱，如无水碳酸钾、碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾等。
(4)将中间体8和乙酰肼反应得化合物1，
Figure BDA0002382840110000043
优选的，步骤(1)反应溶剂为二氯甲烷，步骤(2a)反应溶剂为DMF，步骤(2b)反应溶剂为二氯甲烷；步骤(3)反应溶剂为无水甲醇；步骤(4)反应溶剂为无水甲醇。
优选，酸做催化剂催化反应。如乙酸、对甲苯磺酸等。
本发明一个具体的制备方法如下：
(1)将3′,5′-二羟基苯乙酮，3,4-二氢-2H-吡喃，吡啶对甲苯磺酸盐(PPTs)，混合，加热。优选反应结束后，用10％氢氧化钠与二氯甲烷分层，取下层有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加压蒸去溶剂，得中间体4。
(2)将对羟基苯甲醛，R’Br或者R’I，无水碳酸钾(K2CO3)，无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，混合，加热。优选反应结束后，用10％氢氧化钠与二氯甲烷分层，取下层有机层。有几层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加压蒸去溶剂，得中间体6。
或者将对羟基苯甲醛，3,4-二氢-2H-吡喃，吡啶对甲苯磺酸盐(PPTs)，混合，加热。优选反应结束后，用10％氢氧化钠与二氯甲烷分层，取下层有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加压蒸去溶剂，得中间体7。
(3)将中间体4、中间体6或7，无水甲醇溶解，缓慢滴加4％氢氧化钠，产生白色固体。反应结束后，过滤，得到固体(可进一步干燥)。将该固体及PPTs用无水乙醇溶解，搅拌加热反应。优选反应完毕后，减压蒸去溶剂，用水与二氯甲烷分层，取有机层，减压蒸去溶剂，得中间体8。
(4)将中间体8，乙酰肼，混合，加入无水乙醇溶解，滴加乙酸几滴，搅拌，回流反应。进一步优选待反应完毕。将反应液取出，减压蒸去溶剂，用水与乙酸乙酯分层，取有机层，旋蒸，即得本发明所述化合物1。
本发明另一目的在于提供一种芳基吡唑类化合物在制备PDE4抑制剂中的应用，所述芳基吡唑类化合物具有如下结构：
Figure BDA0002382840110000051
其中，R代表H、被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的直链或支链的烷基、被H、羟基、烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的环烷基、被H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基或苄基。
优选的，所述R代表H、被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C6的直链或支链的烷基、被H、羟基、C1-C6的烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C6的环烷基、被H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基，且R不为甲基。
更优选的，所述R代表H、-CH2 CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH2OH)CH3、-CH(OH)CH2CH3、
Figure BDA0002382840110000052
Figure BDA0002382840110000061
X代表F、Cl、Br、I。
所述芳基吡唑类化合物具有选择性PDE4B酶抑制活性且对PDE4D没有抑制活性。
上述PDE4抑制剂为治疗哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，嗜酸细胞肉芽肿，良性或恶性增生性皮肤病，内毒素性休克，败血症性休克，溃疡性结肠炎，克罗恩病，心肌和脑的再灌注损伤，炎性关节炎，骨质疏松症，慢性肾小球肾炎，特应性皮炎，荨麻疹，呼吸窘迫综合征，尿崩症，过敏性鼻炎，结膜炎，动脉再狭窄，动脉粥样硬化，神经原性炎症，疼痛，咳嗽，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，移植排斥和移植物抗宿主病，胃酸分泌过多，细菌、真菌或病毒诱导的脓毒症或者败血症性休克，炎症和细胞因子介导的慢性组织变性，骨关节炎，癌症，恶病质，肌肉萎缩，抑郁症，记忆障碍，急性和慢性神经变性病症，帕金森病，阿尔茨海默病，脊髓创伤，颅脑损伤或多发性硬化症的药物。
本发明优点：
本发明提供的具有通式1所示结构的芳基吡唑类化合物，具有良好的选择性PDE4抑制活性，对PDE4D抑制作用弱，相对于传统的PDE4类抑制剂，能表现出更为优异的药效学性能并且副作用小。这类化合物可用于制备治疗关节炎、哮喘及慢性阻塞性肺部疾病、老年痴呆、抑郁症等的药物。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行详细的描述。下列实施例用于说明而非限定通式1化合物的合成方法。实施方式中，所述芳基吡唑类化合物包括如下所示的化合物：
Figure BDA0002382840110000062
实施例1：化合物a的制备
(1)中间体4的制备
Figure BDA0002382840110000071
在100mL圆底烧瓶中，加入3′,5′-二羟基苯乙酮(1.52g，10mmol)，3,4-二氢-2H-吡喃(1.68g，20mmol)，吡啶对甲苯磺酸(PPTs，0.13g，0.5mmol)，混合，加入二氯甲烷(50mL)，溶解，磁力搅拌，40℃反应24h后停止。取反应液，用10％氢氧化钠(50mL)与二氯甲烷(50mL)分层，取下层有机层。再将萃取出的液体，用30mL饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得化合物4(3.12g，产率97.5％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.26(s，2H),6.93(s，1H),5.58(s,2H),3.81(q，3H),3.62(t,2H),2.55(s,3H),1.98-1.90(m,4H),1.60-1.52(m,4H),1.52-1.48(m,4H)。
(2)中间体7的制备
Figure BDA0002382840110000072
在100mL圆底烧瓶中，加入对羟基苯甲醛(1.22g，10mmol)，3,4-二氢-2H-吡喃(0.84g，10mmol)，PPTs(0.13g，0.5mmol)，混合，加入二氯甲烷(50mL)，溶解，溶解，磁力搅拌，40℃反应24h后停止。取反应液，用10％氢氧化钠(50mL)与二氯甲烷(50mL)分层，取下层有机层。再将萃取出的液体，用30mL饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得化合物7(1.93g，产率93.7％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H),7.70(d，2H,J＝8.1Hz),7.10(d,2H,J＝8.1Hz),5.60(s，1H),3.78-3.60(m，2H)，1.98(t，2H),1.62-1.56(m，2H),1.72-1.65(m，2H)。
(3)中间体8的制备
Figure BDA0002382840110000081
在圆底烧瓶中，加入中间体4(3.2g，10mmol)，中间体76(2.1g，10mmol)，加入无水甲醇(100mL)，搅拌溶解，缓慢滴加4％氢氧化钠(8mL)，产生白色沉淀物。继续回流反应24h，过滤得固体。溶于无水乙醇(8mL)，PPTs(0.13g，0.5mmol)，50℃搅拌反应，22h后反应结束。减压蒸去溶剂，用***与水分层，取上层有机层，减压蒸干溶剂，得化合物8(2.18g，产率85.2％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),9.56(s,2H),7.80(d,2H,J＝8.7Hz),7.79-7.49(m,2H)，6.70-7.02(m,4H),6.49(s,1H)。
(4)产物a的制备
Figure BDA0002382840110000082
在圆底烧瓶中，加入中间产物8(2.56g，10mmol)，乙酰肼(9)(1.0g，20mmol)，混合，加入无水乙醇(100mL)，溶解，滴加乙酸3滴，搅拌，85℃冷凝回流，40h后反应停止。将反应液取出，减压蒸去溶剂，用乙酸乙酯与水分层，取上层有机层，旋蒸，经层析柱分离得化合物a(2.39g，产率89.2％)。ESI MS:267.1[M+H]+1,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),9.58(s,1H),9.29(s,2H),7.62(d,2H,J＝8.0Hz),6.80(m,3H),6.66(m,2H),6.19(s,1H)。
实施例2：化合物b的制备
(1)中间体4的制备同实施例1
(2)中间体6的制备
Figure BDA0002382840110000083
在100mL圆底烧瓶中，加入对羟基苯甲醛(1.22g，10mmol)，2-溴乙醇(1.25g，10mmol)，K2CO3(0.69g，5mmol)，混合，加入DMF(50mL)，溶解，溶解，磁力搅拌，40℃反应24h后停止。取反应液，用10％氢氧化钠(50mL)与二氯甲烷(50mL)分层，取下层有机层。再将萃取出的液体，用30mL饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得化合物6(1.35g，产率81.3％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.86(s，1H),7.72(d，2H,J＝8.3Hz),7.17(d,2H,J＝8.2Hz),3.93(m，3H),3.82(m，3H)，3.21(m，1H)。
(3)中间体8和最终产物b的制备参照实施例1，产物b的总收率53.2％
Figure BDA0002382840110000091
ESI MS:313.3[M+H]+1,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),9.58(s,1H),9.29(s,2H),7.62(d,2H,J＝8.0Hz),6.80(m,3H),6.66(m,2H),6.19(s,1H),3.95(m,3H),3.83(m,3H)，3.22(m,1H)。
实施例3：化合物c的制备
参照实施例2化合物b的制备方法进行合成，中间体6的制备中使用溴乙烷代替2-溴乙醇，化合物c总收率60.9％。结构式如下：
Figure BDA0002382840110000092
ESI MS:297.7[M+H]+1,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),9.52(s,1H),9.23(s,2H),7.66(d,2H,J＝8.0Hz),6.83(m,3H),6.61(m,2H),6.13(s,1H),3.82(m,2H),1.31(m,3H)。
实施例4：化合物d的制备
参照实施例2化合物b的制备方法进行核查，中间体6的制备中使用溴苄代替2-溴乙醇，化合物d总收率63.1％。结构式如下：
Figure BDA0002382840110000093
ESI MS:359.1[M+H]+1,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),9.57(s,1H),9.23(s,2H),7.66-7.51(m,5H),6.81(m,3H),6.72-6.63(m,4H),6.11(s,1H),4.72(s,2H)。
实施例5：化合物e的制备
参照实施例2化合物b的制备方法进行核查，中间体6的制备中使用2-溴丙烷代替2-溴乙醇，化合物e总收率49.3％。结构式如下：
Figure BDA0002382840110000101
ESI MS:311.3[M+H]+1,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),9.47(s,1H),9.13(s,2H),7.69(d,2H,J＝8.1Hz),6.85(m,3H),6.60(m,2H),6.17(s,1H),3.91(m,1H),1.33(m,6H)。
实施例6：化合物f的制备
参照实施例2化合物b的制备方法进行核查，中间体6的制备中使用溴代环丙烷代替2-溴乙醇，化合物f总收率52.6％。结构式如下：
Figure BDA0002382840110000102
ESI MS:309.6[M+H]+1,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),9.41(s,1H),9.11(s,2H),7.77(d,2H,J＝8.3Hz),6.75(m,3H),6.61(m,2H),6.12(s,1H),2.41(m,1H),0.79(m,2H),0.52(m,2H)。
实施例7：对照化合物的制备
为了更好的说明本发明所述通式1中取代基的位置及种类对PDE4B活性的重要性，参照上述实施例的方法合成化合物D1,D2,D3，并考察其对PDE4和PDE4D的活性。
Figure BDA0002382840110000103
Figure BDA0002382840110000111
实施例8：对实施例1-7得到的产品进行PDE4B、PDE4D抑制活性研究
实验方法：主要步骤参考文献Yong-xian Shao,J.Med.Chem.2014,57,10304-10313。采用3H-cAMP作为底物来测试化合物对PDE4B/D的抑制活性。将缓冲液加入384孔板中，测试缓冲液为50mM Tris-HCl,pH 8.0,10mM MgCl2和1mM DTT。然后，依次将配置好的芳基吡唑类化合物(1nM～1000nM)、PDE4B或4D(50-200ng/mL)及3H-cAMP(20nM)加至缓冲液中。在室温下孵育15分钟，加入0.2M ZnSO4终止反应，用0.2N Ba(OH)2沉淀出3H-cAMP的反应产物，未反应的3H-cAMP留在上清液中，用Sigma LS1801液闪仪测定上清液的放射性(cpm值)。芳基吡唑类化合物的抑制活性用H-cAMP的水解率表示。每个化合物测试8个不同浓度来计算器半数抑制浓度(IC50值)，重复测试3次，非线性回归计算其IC50值。以Rolipram为PDE4B/D酶活性检测阳性对照。
表1化合物对PDE4B/D的抑制活性
Figure BDA0002382840110000112
由上表的具体IC50值数据可知，本发明所述化合物对PDE4B均表现出很强的抑制作用，具有潜在的用于治疗关节炎、哮喘及慢性阻塞性肺部疾病、老年痴呆、抑郁症等作用。同时，相对于阳性对照Rolipram，本发明所述化合物大幅度降低了对PDE4D的抑制作用，因此，临床上诱发的呕吐、恶心等胃肠道副作用更小。而对比化合物D1,D2,D3虽然结构骨架与本发明所述化合物相同，但是取代基位置或者种类发生了改变，明显降低了化合物的PDE4B的抑制活性及选择性。
尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制，而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种芳基吡唑类化合物，其特征在于具有如下结构：
Figure FDA0002382840100000011
其中，R代表H、被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的直链或支链的烷基、被H、羟基、烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的环烷基、被H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基或苄基，且R不为甲基。
2.根据权利要求1所述的芳基吡唑类化合物，其特征在于所述R代表H、被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C6的直链或支链的烷基、被H、羟基、C1-C6的烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C6的环烷基、被H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基，且R不为甲基。
3.根据权利要求1所述的二芳基吡唑类化合物，其特征在于所述R代表H、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH2OH)CH3、-CH(OH)CH2CH3、
Figure FDA0002382840100000012
Figure FDA0002382840100000013
Figure FDA0002382840100000014
X代表F、Cl、Br、I。
4.根据权利要求1所述的芳基吡唑类化合物，其特征在于具有如下结构式：
Figure FDA0002382840100000015
5.根据权利要求1-4任一项所述的芳基吡唑类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将3′,5′-二羟基苯乙酮和3,4-二氢-2H-吡喃，在吡啶对甲苯磺酸盐存在下发生加成反应，生成中间体4，
Figure FDA0002382840100000021
(2)
(2a).将对羟基苯甲醛与R’Br或者R’I，在碱性条件下发生取代反应，得中间体6，
Figure FDA0002382840100000022
R’代表被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的直链或支链的烷基、被H、羟基、烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的环烷基、被H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基或苄基；
或者(2b).将对羟基苯甲醛和3,4-二氢-2H-吡喃，在吡啶对甲苯磺酸盐存在下发生加成反应，生成中间体7，
Figure FDA0002382840100000023
(3)将中间体4与中间体6或者7在碱性条件下反应，后将中间产物在吡啶对甲苯磺酸盐存在下反应得中间体8，
Figure FDA0002382840100000024
R代表H、被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的直链或支链的烷基、被H、羟基、烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的环烷基、被H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基或苄基；
(4)将中间体8在酸催化下和乙酰肼反应得化合物1，
Figure FDA0002382840100000031
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(1)反应溶剂为二氯甲烷，步骤(2a)反应溶剂为DMF，步骤(2b)反应溶剂为二氯甲烷；步骤(3)反应溶剂为无水甲醇；步骤(4)反应溶剂为无水甲醇。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在所述酸选自乙酸和/或对甲苯磺酸。
8.一种芳基吡唑类化合物在制备PDE4抑制剂中的应用，所述芳基吡唑类化合物具有如下结构：
Figure FDA0002382840100000032
其中，R代表H、被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的直链或支链的烷基、被H、羟基、烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的环烷基、被H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基或苄基。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述芳基吡唑类化合物具有选择性PDE4B酶抑制活性且对PDE4D没有抑制活性。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述PDE4抑制剂为治疗哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，嗜酸细胞肉芽肿，良性或恶性增生性皮肤病，内毒素性休克，败血症性休克，溃疡性结肠炎，克罗恩病，心肌和脑的再灌注损伤，炎性关节炎，骨质疏松症，慢性肾小球肾炎，特应性皮炎，荨麻疹，呼吸窘迫综合征，尿崩症，过敏性鼻炎，结膜炎，动脉再狭窄，动脉粥样硬化，神经原性炎症，疼痛，咳嗽，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，移植排斥和移植物抗宿主病，胃酸分泌过多，细菌、真菌或病毒诱导的脓毒症或者败血症性休克，炎症和细胞因子介导的慢性组织变性，骨关节炎，癌症，恶病质，肌肉萎缩，抑郁症，记忆障碍，急性和慢性神经变性病症，帕金森病，阿尔茨海默病，脊髓创伤，颅脑损伤或多发性硬化症的药物。
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