CN111212854A

CN111212854A - 用奥滨尤妥珠单抗对cd20阳性b细胞淋巴瘤的治疗

Info

Publication number: CN111212854A
Application number: CN201880067120.XA
Authority: CN
Inventors: M·威戈; M·莫巴舍尔; C-Y·林
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2017-10-19
Filing date: 2018-10-19
Publication date: 2020-05-29
Also published as: IL273909A; JP7370357B2; JP2019528282A; TWI828593B; CA3079374A1; WO2019017499A2; JP2021152002A; TW202342099A; TW201922284A; EP3697818A2; TWI805630B; KR20200067196A; US20200299398A1; AU2018303836A1; JP6860652B2; MX2020003418A; WO2019017499A3; BR112020007731A2

Abstract

本发明涉及奥滨尤妥珠单抗的施用速度。

Description

用奥滨尤妥珠单抗对CD20阳性B细胞淋巴瘤的治疗

发明领域

本发明涉及奥滨尤妥珠单抗的施用速度。

发明背景

奥滨尤妥珠单抗是一种糖工程化改造的,II型抗CD20单克隆抗体,指示用于治疗B细胞恶性肿瘤。它与它的前辈利妥昔单抗的区别在于具有更低的补体依赖性细胞毒性但增强的抗体依赖性细胞毒性和直接B细胞死亡(NPL1-3,图1)。在比较与奥滨尤妥珠单抗或利妥昔单抗任一组合的化疗,继以抗CD20抗体维持疗法的III期GALLIUM试验中,基于奥滨尤妥珠单抗的免疫化疗在具有先前未治疗的滤泡性淋巴瘤(FL)的患者中导致临床上有意义的无进展存活改善(NPL4,5)。在III期GADOLIN研究中在利妥昔单抗不应性的具有无痛性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的患者中奥滨尤妥珠单抗加苯达莫司汀,继以奥滨尤妥珠单抗维持也相对于苯达莫司汀单一疗法改善功效(NPL6)。

引用列表

非专利文献

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[NPL5]Hiddemann W,Barbui AM,Canales Albendea MA,etal.Immunochemotherapy with obinutuzumab or rituximab in previously untreatedfolllicular lymphoma in the randomised phase III GALLIUM study:analysis bychemotherapy regimen.Hematol Oncol 2017；35:117-9.

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发明概述

奥滨尤妥珠单抗当前通过静脉内(在此说明书中缩写为‘IV’)输注来给予。冗长和/或频繁的IV输注对于患者是累赘且不便的,而且导致需要冗长的观察时间及提高护理和管理人员工作量。奥滨尤妥珠单抗的常规IV输注(在此说明书中缩写为‘RI’)需要大约3至4小时,而且合理的是考虑缩短输注的持续时间就患者便利性,和更加有效使用保健设施和人员时间而言具有潜在优点(图2)。较短输注持续时间(在此说明书中缩写为‘SDI’)的主要潜在缺点在于提高由细胞因子释放介导的输注相关反应(IRR)的风险的可能性。然而,具有类风湿性关节炎或B细胞NHL的患者中的研究显示将利妥昔单抗输注时间自至少4小时缩短至1.5-2小时是可行的,其继而导致推荐提高利妥昔单抗的输注速率和类似地调查接受奥滨尤妥珠单抗的患者中的SDI。

还在GATHER试验中调查SDI,这是80名先前未治疗的具有CD20阳性完全弥漫性大B细胞淋巴瘤(在此说明书中缩写为‘DLBCL’)的患者中奥滨尤妥珠单抗与环磷酰胺,多柔比星,长春新碱和***龙(在此说明书中缩写为‘CHOP’,其中***龙与***可互换)化疗组合的一项II期,开放标签,多中心,单臂研究。GATHER中评估的SDI时间(120和90分钟)均得到较好耐受,没有≥3级IRR。总体上,4％的GATHER群体是亚洲种族,而且提出牵涉药物代谢途径的基因中的多态性的频率的种族差异与可能影响药物药动学(在此说明书中缩写为‘PK’)的酶活性的变化有关。然而,接受奥滨尤妥珠单抗的各个地理群体中获得的数据显示在亚洲人(包括中国人和日本人)和非亚洲人患者中奥滨尤妥珠单抗的PK没有相关差异。

为了进一步探索这些概念,在先前未治疗的具有CD20阳性B细胞NHL的患者中进行II期GATS研究(JO29737,JapicCTI-152 848)以调查使用SDI给予奥滨尤妥珠单抗的耐受性,特别是各级IRR的比率,和评估血清奥滨尤妥珠单抗浓度和PK,和细胞因子释放的时间过程(图3)。

具体地,本发明涉及:

[1]一种用于治疗CD20阳性B细胞淋巴瘤的包含奥滨尤妥珠单抗的药学组合物,其以1000mg奥滨尤妥珠单抗每次施用静脉内滴注输注,且在两个或更多个周期中依照下面(a)和(b)的施用速度给予:

(a)第一个周期中的最大施用速度等于或大于200mg奥滨尤妥珠单抗一小时,优选等于或大于300mg奥滨尤妥珠单抗一小时,更优选等于或大于400mg奥滨尤妥珠单抗一小时；

(b)第二个或更后的周期中的最大施用速度等于或大于700mg奥滨尤妥珠单抗一小时,优选等于或大于800mg奥滨尤妥珠单抗一小时,更优选等于或大于900mg奥滨尤妥珠单抗一小时。

[2]依照[1]的药学组合物,其中第二个或更后的周期中的每次施用的持续时间在180分钟内,优选在150分钟内,更优选在120分钟内,最优选在90分钟内。

[3]依照[1]或[2]的药学组合物,其在第一个周期中施用3次,且在第二个或更后的周期中施用一个周期一次。

[4]依照[3]的药学组合物,其中第一个周期中的第一次施用以50mg奥滨尤妥珠单抗一小时的速度启动,且第一个周期中的第二次或更后的施用以100mg奥滨尤妥珠单抗一小时的速度启动。

[5]依照[1]至[4]任一项的药学组合物,其中第二个或更后的周期中的施用速度提高至700mg奥滨尤妥珠单抗一小时或更快,优选800mg奥滨尤妥珠单抗一小时或更快,更优选高至900mg奥滨尤妥珠单抗一小时。

[6]依照权利要求1至5任一项的药学组合物,其中,在(b)中,依照至少下面(c)至(e)条件之一给予该药学组合物:

(c)如果最后三次施用没有出现3级或以上输注反应且施用前外周血中淋巴细胞的数目小于5000/μL的话,以100mg/hr进行施用达30分钟；如果全部该时间没有观察到输注反应的话,速度可以提高至900mg/hr；取决于该患者的状况,在适宜时,速度降低至例如周期1中的施用速度；

(d)如果出现1/2级输注反应的话,以停止施用前的速度的一半重新开始施用；如果在30分钟中没有观察到输注反应的话,速度可以提高至900mg/hr；

(e)如果3级输注反应的话,以200mg/hr或更低重新开始施用；如果在30分钟中没有观察到输注反应的话,速度可以提高50mg/hr每30分钟至最大400mg/hr。

[7]依照[1]至[6]任一项的药学组合物,其在第一个周期中的第1,8和15天,和在第二个或更后的周期中的第1天施用。

[8]依照[1]至[7]任一项的药学组合物,其中每个周期是3周。

[9]依照[1]至[7]任一项的药学组合物,其与其它抗肿瘤剂至少之一组合使用,且其施用周期与所述其它抗肿瘤剂至少之一的给药周期同步,其中该给药周期是4周一个周期。

[10]依照[9]的药学组合物,其中所述其它抗肿瘤剂至少之一选自CHOP,CVP,苯达莫司汀,氟达拉滨,来那度胺,抗PD-1抗体,和抗PD-L1抗体。

[11]依照[1]至[10]任一项的药学组合物,其中在所述两个或更多个周期后每两个月给予该药学组合物达两年作为维持单一疗法。

[12]依照[1]至[11]任一项的药学组合物,其中在静脉内滴注输注时输注液中的奥滨尤妥珠单抗浓度是10至40mg/mL,优选20至30mg/mL,更优选25mg/mL。

[13]依照[1]至[12]任一项的药学组合物,其进一步包含海藻糖水合物,L-组氨酸,L-组氨酸盐酸盐水合物,或聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇作为添加剂。

[14]奥滨尤妥珠单抗制备用于治疗CD20阳性B细胞淋巴瘤的包含奥滨尤妥珠单抗的药学组合物的用途,其中该组合物以1000mg奥滨尤妥珠单抗每次施用静脉内滴注输注,且在两个或更多个周期中依照下面(a)和(b)的施用速度给予:

[15]一种通过包含奥滨尤妥珠单抗的药学组合物来治疗CD20阳性B细胞淋巴瘤的方法,其中该组合物以1000mg奥滨尤妥珠单抗每次施用静脉内滴注输注,且在两个或更多个周期中依照下面(a)和(b)的施用速度给予:

附图简述

[图1]

图1显示奥滨尤妥珠单抗的特征。奥滨尤妥珠单抗是一种糖工程化改造的II型抗CD20单抗且具有比利妥昔单抗更大的直接细胞死亡诱导和ADCC/ADCP活性。ADCC,抗体依赖性细胞介导的细胞毒性；ADCP,抗体依赖性细胞的吞噬。

[图2]

图2显示施用时间的长度和IRR的风险。考虑对患者的沉重负担,实现SDI会提高奥滨尤妥珠单抗的临床有用性。在日本患者中评估奥滨尤妥珠单抗的安全性,耐受性,PK和初步功效的1期研究(JO21900研究)中,所有12名施用奥滨尤妥珠单抗的患者在周期1第1天经历输注相关反应(IRR)。

[图3]

图3显示GATS研究的汇总。目的,确认奥滨尤妥珠单抗更短输注持续时间(SDI)在日本患者中的可接受性。目标群体,先前未治疗的具有CD20阳性B细胞NHL(DLBCL,FL,MZL)的患者。研究设计,II期,多中心,开放标签,单臂,G-CHOP x8个周期。主要终点,周期2中≥3级输注相关反应的发生率；奥滨尤妥珠单抗的血清浓度和药动学参数；细胞因子(TNFα,IFNγ,IL-6,IL-8,IL-10)的时间过程。患者的目标数目,36(登记)。

[图4]

图4显示GATS研究的临床设计。基于评估G-CHOP的安全性和功效的GATHER研究设计研究药物施用和SDI纳入标准,并且通过GATS研究确认SDI。通过常规输注施用奥滨尤妥珠单抗,周期1第1天与CHOP一起4小时和15分钟,和周期1的第8和15天3小时和15分钟。如果患者达到SDI纳入标准(至少连续3剂通过常规输注的奥滨尤妥珠单抗,没有任何≥3级输注相关反应；SDI前外周淋巴细胞计数<5000/μL)的话,在周期2至8通过SDI施用奥滨尤妥珠单抗。

[图5]

图5显示GATS研究中常规输注和SDI之间的施用速度的比较。

[图6]

图6显示GATS研究中的患者的配置。

[图7]

图7显示GATS研究中的患者特征。

[图8]

图8显示GATS研究中的安全性概况。SDI转变患者中没有发生≥3级输注相关反应。SDI下的安全性概况与常规输注下的相当。

[图9]

图9显示GATS和GATHER研究中具有IRR的患者的数目。GATS和GATHER研究之间显示相同的趋势。GATS和GATHER研究之间显示相同的趋势。

[图10]

图10显示通过GATS研究中的SDI较之GOYA研究中的常规输注施用后日本患者中的奥滨尤妥珠单抗PK。GATS研究中的SDI转变患者的血清奥滨尤妥珠单抗浓度遵循与GOYA研究中的常规输注下的患者相似的时间过程。

[图11]

图11显示GATS研究和GATHER研究的SDI患者中的奥滨尤妥珠单抗PK。考虑个体差异,没有观察到种族差异,尽管血液取样的时机在GATS和GATHER研究之间是不同的。SDI下刚过周期2的血清浓度与周期8中的相似,因此,PK在周期2时达到稳态且不受SDI影响。

[图12]

图12显示GATS研究中施用奥滨尤妥珠单抗后的IL-6释放。细胞因子升高的峰在周期1第1天的输注中,而且它们到输注后2-5小时快速降低。开始SDI后没有发现明显变化。在TNFα,IFNγ,IL-8,和IL-10中观察到相似趋势。

[图13]

图13显示GATAS研究中奥滨尤妥珠单抗对DLBCL和FL的治疗功效。

[图14]

图14显示基于GATS研究奥滨尤妥珠单抗的SDI的可接受性。在SDI转变患者中没有发生≥3级IRR。IRR在常规输注下在周期1第1天最常发生,但是均为1或2级。在SDI下在周期6,7,和8观察到3例IRR,但是均归类为1级。在GATHER研究中观察到相似的趋势。施用时间和种族差异看来对奥滨尤妥珠单抗的PK没有任何影响。在第一次奥滨尤妥珠单抗输注期间观察到细胞因子上升,但是在输注结束时立即降低。整体上,奥滨尤妥珠单抗的SDI显示是可接受的。

发明详述

实施方案的描述

I.关于奥滨尤妥珠单抗的剂量和施用的汇总。

在本申请中,奥滨尤妥珠单抗是一种糖工程化改造的,基因重组的和人源化的抗CD20单克隆抗体,一种糖蛋白,展现II型抗CD20抗体的特征且包含两条449个氨基酸残基的重链和两条219个氨基酸残基的轻链,而且具有约148,000-150,000的分子量。具体地,奥滨尤妥珠单抗在本申请中不仅包括日本公认药品名称(JAN)中“奥滨尤妥珠单抗(基因重组)”下规定的那些,而且包括其生物仿制和生物改进产品。

以下,一种包含奥滨尤妥珠单抗的药学组合物应当称作“本配制剂”。

<效果和功效>

-下文提供本配制剂的“效果和功效”的例子作为一个实施方案。

-本配制剂针对的疾病的一个例子是CD20阳性B细胞淋巴瘤。就是说,本配制剂是一种用于治疗CD20阳性B细胞淋巴瘤的包含奥滨尤妥珠单抗的药学组合物。CD20阳性B细胞淋巴瘤的例子包括滤泡性淋巴瘤,低级淋巴瘤,中级淋巴瘤,和高级淋巴瘤。CD20阳性B细胞淋巴瘤优选是CD20阳性B细胞滤泡性淋巴瘤。

<剂量和施用>

-下文提供本配制剂的“剂量和施用”的例子作为一个实施方案。已经通过GATS研究证明下文例示的剂量和施用耐受性(包括施用速度)。

-通常,在成人中以1000mg每次施用静脉内滴注输注奥滨尤妥珠单抗。

-对于诱导疗法,每个周期是三周,而且在周期1中的第1,8和15天,和在周期2至8中的第1天实施施用。在组合使用和施用以四周间隔抗肿瘤剂的情况中,每个周期是四周,而且在周期1中的第1,8和15天,和在周期2至6中的第1天实施施用。

-24周诱导疗法后,通过每两个月单独施用本配制剂达两年进行维持疗法。

-以下面的施用速度施用本配制剂。此外,分级标准依照4.03版NCI-CTCAE。

(在第一次施用时)

以50mg/hr的速度启动静脉内滴注输注。提高速度50mg/hr每30分钟,同时适当监测患者的条件,而且可以升高至最大400mg/hr。

(在周期1中的第二次施用时或后)

如果先前的施用没有出现2级或以上输注反应的话,以100mg/hr启动施用,而且如果没有观察到输注反应的话,可以提高速度100mg/hr每30分钟至最大400mg/hr。

(在周期2中或后)

如果最后三次施用没有出现3级或以上输注反应且施用前外周血中淋巴细胞的数目小于5000/μL的话,以100mg/hr进行施用达30分钟。如果没有观察到输注反应的话,速度可以提高至900mg/hr。取决于患者的状况,在适宜时,速度降低至例如周期1中的施用速度。

-如果出现输注反应的话,采取下面的响应。

(如果出现2级或以下输注反应的话)

停止施用或降低施用速度。

(如果出现3级输注反应的话)

停止施用并采取适宜的措施。

如果停止施用的话,在患者自输注反应恢复/缓和后,如下文所述调整施用速度并重新开始施用。

(如果出现4级输注反应的话)

立即停止本配制剂的施用,并采取适宜的措施。

(如果再发生3级输注反应的话和如果出现4级输注反应的话)

不会再次施用本配制剂。

-在输注反应后停止施用后重新开始施用时,如下操控重新开始时的施用速度。

(在第一次施用时和在周期1中的第二次施用时或后)

以停止施用前的速度的一半重新开始施用。如果在30分钟中没有观察到输注反应的话,速度可以提高50mg/hr每30分钟至最大400mg/hr。

(如果在周期2中或后出现1/2级输注反应的话)

以停止施用前的速度的一半重新开始施用。如果在30分钟中没有观察到输注反应的话,速度可以提高至900mg/hr。

(如果在周期2中或后出现3级输注反应的话)

以200mg/hr或更低重新开始施用。如果在30分钟中没有观察到输注反应的话,速度可以提高50mg/hr每30分钟至最大400mg/hr。

II.药学组合物

在本发明中,一种药学组合物包含奥滨尤妥珠单抗。在一个实施方案中,该药学组合物包含药学有效量的奥滨尤妥珠单抗。奥滨尤妥珠单抗是一种糖工程化改造的,基因重组的和人源化的抗CD20单克隆抗体,一种糖蛋白,展现II型抗CD20抗体的特征且包含两条449个氨基酸残基的重链和两条219个氨基酸残基的轻链,而且具有约148,000-150,000的分子量。具体地,奥滨尤妥珠单抗在本申请中不仅包括日本公认药品名称(JAN)中“奥滨尤妥珠单抗(基因重组)”下规定的那些,而且包括其生物仿制(其中重链的氨基酸序列在SEQNo.1中显示且轻链的氨基酸序列在SEQ No.2中显示)和生物改进产品(源自那些氨基酸序列)。

该药学组合物用于治疗CD20阳性B细胞淋巴瘤。CD20阳性B细胞淋巴瘤的例子包括滤泡性淋巴瘤,低级淋巴瘤,中级淋巴瘤,和高级淋巴瘤。CD20阳性B细胞淋巴瘤优选是CD20阳性B细胞滤泡性淋巴瘤。

在一个实施方案中,在静脉内滴注输注时作为输注液的药学组合物中奥滨尤妥珠单抗的浓度通常是10至40mg/mL。在另一个实施方案中,浓度是20至30mg/mL。在另一个实施方案中,浓度是25mg/mL。在一个优选实施方案中,浓度是20至30mg/mL。在一个更优选实施方案中,浓度是25mg/mL。

在一个实施方案中,药学组合物可进一步包含至少一种选自海藻糖水合物,L-组氨酸,L-组氨酸盐酸盐水合物,或聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇的添加剂。在一个优选实施方案中,药学组合物包含海藻糖水合物,L-组氨酸,L-组氨酸盐酸盐水合物,和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇作为添加剂。

在一个实施方案中,在两个或更多个周期中施用药学组合物。周期的时间段可以由本领域普通技术人员决定为3至5周。时间段的例子是3周或4周。在作为单一疗法施用药学组合物的情况中,时间段优选是3周。在与抗肿瘤剂至少之一组合施用药学组合物的情况中,时间段优选是4周。在组合药学组合物与此类抗肿瘤剂时,药学组合物的施用周期优选与抗肿瘤剂的给药周期同步。

在一个实施方案中,药学组合物的施用频率通常是一次或多次每个周期。每个周期改变频率。在另一个实施方案中,药学组合物在第一个周期中施用3次。在另一个实施方案中,药学组合物在第二个或更后的周期中施用一个周期一次。在优选实施方案中,药学组合物在第一个周期中施用3次,且在第二个或更后的周期中施用一个周期一次。

在一个实施方案中,由本领域普通技术***周期中的施用日期。在另一个实施方案中,日期是第一个周期中的第1,8和15天,和第二个或更后的周期中的第1天。

在一个实施方案中,由本领域普通技术人员在1至2000mg的范围中改变每次施用的奥滨尤妥珠单抗的量。在一个具体实施方案中,以1000mg奥滨尤妥珠单抗每次施用静脉内滴注输注药学组合物。

在一个实施方案中,在两个或更多个周期中依照下面(a)和(b)的施用速度给予药学组合物。

(a)第一个周期中的最大施用速度等于或大于200mg奥滨尤妥珠单抗一小时,优选等于或大于300mg奥滨尤妥珠单抗一小时,或更优选等于或大于400mg奥滨尤妥珠单抗一小时。

(b)第二个或更后的周期中的最大施用速度等于或大于700mg奥滨尤妥珠单抗一小时,优选等于或大于800mg奥滨尤妥珠单抗一小时,或更优选等于或大于900mg奥滨尤妥珠单抗一小时。

在上文(a)的另一个实施方案中,第一个周期中的最大施用速度优选等于或大于300mg奥滨尤妥珠单抗一小时,或更优选等于或大于400mg奥滨尤妥珠单抗一小时。

在上文(b)的另一个实施方案中,第二个或更后的周期中的最大施用速度优选等于或大于800mg奥滨尤妥珠单抗一小时,或更优选等于或大于900mg奥滨尤妥珠单抗一小时。在该实施方案中,第二个或更后的周期中每次施用的持续时间优选在180分钟内。持续时间优选在150分钟内,更优选在120分钟内,或最优选在90分钟内。

在一个实施方案中,第一个周期中的第一次施用以50mg奥滨尤妥珠单抗一小时的速度启动。第一个周期中的第二次或更后的施用以100mg奥滨尤妥珠单抗一小时的速度启动。

在一个实施方案中,第二个或更后的周期中的施用速度提高至700mg奥滨尤妥珠单抗一小时或更快,优选800mg奥滨尤妥珠单抗一小时或更快,更优选高至900mg奥滨尤妥珠单抗一小时。

在其它实施方案中,在组合药学组合物与抗肿瘤剂时,自迄今已知的药剂适宜选择至少一种药剂。其它抗肿瘤剂是选自CHOP,CVP,苯达莫司汀,氟达拉滨,来那度胺,抗PD-1抗体,和抗PD-L1抗体的至少一种。

在一个实施方案中,作为额外疗法实施奥滨尤妥珠单抗的维持单一疗法。在药学组合物的治疗后每两个月实施维持单一疗法达两年,该治疗在这种情况中称作‘诱导疗法’。

III.生产方法

可以由普通技术人员依照如WO2005/044859中显示的已知方法制造奥滨尤妥珠单抗。还由普通技术人员通过混合奥滨尤妥珠单抗与其它组分来制造药学组合物。

本发明还提供奥滨尤妥珠单抗在制造用于治疗CD20阳性B细胞淋巴瘤的药学组合物中的用途。以与‘II.药学组合物’中提到的相同的方式施用药学组合物。

IV.治疗方法

本发明还提供一种通过包含奥滨尤妥珠单抗的药学组合物来治疗CD20阳性B细胞淋巴瘤的方法。在该方法中,以1000mg奥滨尤妥珠单抗每次施用静脉内滴注输注药学组合物,且在两个或更多个周期中依照下面(a)和(b)的施用速度给予:

一种使用药学组合物的方法与‘II.药学组合物’中提到的相同。

在本发明前尚未清楚SDI是否适合于将奥滨尤妥珠单抗施用于人,因为不能否认奥滨尤妥珠单抗中的糖工程化改造引起任何异常免疫学反应的可能性。总之,基于GATS研究发现上述药学组合物是安全且可耐受施用的,而且能降低患者和医学人员自常规输注中长时间施用遭受的治疗负担。

实施例

<GATS临床研究的概览>

题目:奥滨尤妥珠单抗(GA101)SDI在日本非霍奇金氏淋巴瘤患者中的安全性和耐受性

背景:奥滨尤妥珠单抗(GA101,G)是一种新颖的抗CD20单克隆抗体。基于G的免疫化疗在具有滤泡性淋巴瘤(FL)的患者中导致临床上有意义的无进展存活(PFS)改善(ASH2016,#6)。G的常规输注(RI)需要大约3-4小时。缩短施用的持续时间可能对患者更加方便。

方法:GATS研究(JapicCTI-152848)包括具有先前未治疗的CD20阳性B细胞非霍奇金氏淋巴瘤的患者。治疗由8个周期(C)的G,加上C1-C6时的CHOP(C1的第8和15天时另外的G)组成。自C2起进行SDI,G的输注在90分钟里。主要终点是SDI的耐受性,药动学(PK),和细胞因子释放。通过输注相关反应(IRR)的发生率来评估耐受性。

结果:在36名登记的患者中,治疗35名患者,包括具有弥漫性大B细胞淋巴瘤的19人,具有FL的13人,和具有其它组织学的3人。总体上,17/35名患者(49％)经历IRR。均为1/2级且最常见在C1第1天发生(RI)。由于偏差或AE,2名患者自C3或C4起开始SDI。在SDI下,观察到3例IRR,但是均为1级。SDI下刚刚C2后血清G水平与C8中的相似。这显示PK在C2时达到稳态且不受施用缩短影响。在第一次G输注期间观察到细胞因子升高,但是在输注结束时立即降低。

结论:90分钟里的G的SDI在日本患者中是可接受的。PK和血清细胞因子概况与RI下的那些相当。

<GATS临床研究的详细描述>

研究设计和治疗

这是在日本进行的一项II期,多中心,开放标签,单臂研究。适格患者年龄≥20岁,具有先前未治疗的和经组织学确认的CD20阳性B细胞NHL(DLBCL,FL或边缘区淋巴瘤)；东部肿瘤学合作小组性能状态为0-2；生命预期自登记日期起≥12个月；足够的心血管功能,定义为左心室射血分数≥50％；足够的器官功能,定义为血红蛋白≥9g/dL,绝对嗜中性粒细胞计数≥1.5x10⁹个细胞/l,外周淋巴细胞<5.0x 10⁹个细胞/l和血小板计数≥75x 10⁹个细胞/l；血清胆红素,血清肌酐和凝血酶原时间或活化性的部分促凝血酶原激酶时间≤1.5倍位点特异性上限和肝酶≤2.5倍位点特异性上限。还要求患者在登记前4周中没有经历重大手术或接受免疫遏制疗法,活疫苗或其它研究药物；在之前12周内不允许单克隆抗体治疗。

排除标准包括针对NHL的在先疗法(除了结活检或局部照射)；原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤,继发性CNS累及或肉脑膜淋巴瘤；会影响本研究的结果的最近的(≤4周)重大感染的历史,其它恶性肿瘤或自身免疫性疾病的历史；正在发生的针对除了淋巴瘤以外的任何状况的***龙>30mg/天的等同物的皮质类固醇治疗；细胞毒剂或利妥昔单抗或任何其它抗CD20抗体的任何在先使用；乙型肝炎表面(HBs)抗原,HBs抗体,乙型肝炎核心(HBc)抗体,或丙型肝炎病毒(HCV)抗体的阳性测试；HIV或人T细胞亲淋巴病毒I型和未控制的糖尿病。具有明显可归于疫苗接种的HBs抗体且乙型肝炎病毒DNA测试并非阳性(不管抗体状态)的患者允许登记,就像HCV抗体测试阳性但具有HCV RNA阴性状态的患者。研究得到当地机构审查委员会批准且依照赫尔辛基宣言和优秀临床实践进行。所有患者给出知情同意书。

治疗由八个21天周期的奥滨尤妥珠单抗(在周期1的第1,8和15天作为1000mg IV给予)加周期1-6第1天的标准CHOP组成(图4)。在达到SDI标准的患者中在周期1作为RI(3-4小时),然后自周期2起作为90分钟SDI施用奥滨尤妥珠单抗(图5)。SDI标准是确认RI速率时的患者安全性且包括周期1中三次RI任一期间没有与奥滨尤妥珠单抗治疗有因果关系的≥3级IRR和SDI开始前外周淋巴细胞计数<5.0x 10⁹个细胞/l。在周期2前没有达到这些标准的患者仍然能自RI转变至SDI,如果他们在任何后续周期中达到标准的话。

标准CHOP由第1天的环磷酰胺750mg/m²,多柔比星50mg/m²和长春新碱1.4mg/m²IV,和第1-5天的***龙100mg/天口服或IV组成。当安排在同一天施用奥滨尤妥珠单抗和CHOP时,在奥滨尤妥珠单抗输注前给予***龙。允许剂量降低至适应患者的状况。

研究终点

研究的主要终点是周期2中开始SDI的患者中周期2中≥3级IRR的发生率,SDI后直至周期2第12天的奥滨尤妥珠单抗的血清浓度和PK参数,和肿瘤坏死因子α(TNFα),干扰素γ(IFNγ)和白介素6,8和10(IL6,IL8和IL10)的细胞因子释放的时间过程。IRR定义为由调查人员判断与奥滨尤妥珠单抗有关且在输注期间或24小时内报告的不利事件(AE)。

次要终点包括所有其它AE(不管与奥滨尤妥珠单抗治疗的相关性),SDI期间报告的IRR,治疗结束时的肿瘤反应和最佳响应(随访期间的任何时间)。

PK分析群体包括所有在周期2通过SDI接受奥滨尤妥珠单抗的患者。使用非隔室分析(NCA；6.4版Phoenix

USA,Inc.)评估奥滨尤妥珠单抗对于每名患者的PK参数。计算下面的PK参数:最大观察血清浓度(C_最大),0至第7天的血清浓度-时间曲线下面积(AUC_0-7),消除半衰期(t_1/2)和0至最后可测量点的AUC(AUC_最后)。

统计和分析方法

样本量基于周期2中≥3级IRR的发生率会超过5％的真实概率的估算。依照所使用的估算,假设1名患者中有≥3级IRR,如果募集30名患者的话,IRR会超过5％的概率的可能性会是2.2％。假设20％的患者会无法进行转变至SDI,这个数值提高至36。因此样本量设置为36名患者。

通过发生此类反应的患者的数目除以SDI转变患者的数目来获得周期2中≥3级IRR的发生率。使用GATHER研究的周期2中≥3级IRR的发生率作为先验分布,依照Bayesian办法确定发生≥3级IRR的概率。不管输注速率,假设日本和非日本患者之间发生≥3级IRR的概率不存在差异。我们假设如果发生≥3级IRR的真实概率≤5％的话,SDI得到足够耐受。

使用直至周期2来自SDI转变患者的血清细胞因子浓度为每次研究拜访的细胞因子浓度计算汇总统计量,包括算术均值,几何均值,标准偏差,变异系数,中值,最小和最大。还评估细胞因子浓度的时间过程。基于直至周期2第12天SDI转变患者中的血清奥滨尤妥珠单抗浓度为PK参数生成相同汇总数据。使用NCA。比较周期2血清浓度与周期8时给药之前和之后获得的另外的样品。

患者群体

总共登记36名日本患者,其中治疗35人(安全性群体；图6)；28人(80％)完成全部八个周期的治疗。31名患者在周期2中开始SDI(SDI转变患者),而且另外2名患者在后续周期中开始SDI(1人在周期3,1人在周期4),构成总共33名SDI治疗患者。2名患者在开始SDI前中止。实现足够的治疗强度；奥滨尤妥珠单抗的中值剂量强度为100％。

患者的中值年龄是66岁,刚过一半的研究群体年龄在60和70岁之间(图7)。大约三分之二是男性,而且大多数患者具有DLBCL(54％)或FL(37％)。五分之一的患者(20％)具有骨髓累及。

输注相关反应

总体上,17/35名患者(49％的安全性群体)经历总共21例IRR；均为1或2级,而且大多数[18/21例IRR(86％)]在周期1(其中使用RI)期间发生。在周期2中在SDI转变患者中没有发生SDI相关IRR,所以不可能估算周期2中SDI转变患者中≥3级IRR的真实概率会超过使用GATHER研究数据作为先验分布推断的5％水平的可能性。而且,周期2中SDI转变患者中≥3级IRR的真实概率会超过使用非信息性先验分布推断的5％水平的可能性是0.05％。有2名患者具有周期6,7和8中的SDI期间的IRR的报告；均为1级严重程度(1名患者在周期6经历鼻咽炎,另一名在周期7和8经历头痛并在周期7经历心悸)。

其它安全性和耐受性终点

在所有35名患者中观察到AE(图8)。所有患者具有至少一例由调查人员判断与治疗相关的AE。在30名患者(86％)中观察到≥3级AE,而且在29名患者(83％)中判断为治疗相关。在治疗相关≥3级AE中,血液和淋巴***病症(嗜中性细胞减少,白细胞减少和血小板减少)是最频繁报告的。在9名患者(26％)中报告严重AE。均判断为治疗相关。

在研究期间没有导致死亡的AE(5级)。奥滨尤妥珠单抗治疗在三名患者中因AE而停止:感染的皮肤囊肿,细支气管炎和吸入性肺炎各一例。吸入性肺炎不是治疗相关的。三名患者中发生导致剂量降低或中断奥滨尤妥珠单抗治疗的AE,而九名患者中发生导致剂量降低或中断任何研究药物的AE。导致中断任何研究药疗的AE(n＝4)是嗜中性细胞减少,蜂窝织炎,IRR,脑梗死或肺炎(各1例)。任何研究药疗的剂量降低(n＝7)是由于嗜中性细胞减少/嗜中性细胞计数降低(n＝4),白细胞减少/白细胞计数降低(n＝3),血小板减少/血小板计数降低(n＝3),丙氨酸氨基转移酶升高,天冬氨酸氨基转移酶升高,周围神经病,周围感觉神经病或类固醇药物停用综合征(各1例)。

药动学

GATS研究中SDI转变患者的血清奥滨尤妥珠单抗浓度遵循与GOYA研究中常规输注下的患者的相似的时间过程(图10)。

周期8时的均值血清奥滨尤妥珠单抗浓度与17名可评估SDI转变患者中周期2中的相似。这指示稳态PK在周期2时达到且不受输注持续时间缩短影响。AUC_最后(AUC_7天)的均值±标准偏差为周期2时的4770±898μg天/ml(较之GATHER中周期8时的3590±1060μg天/ml)(图11)。均值t_1/2为15.4±7.55天(基于17名可评估SDI患者；较之GATHER中的23.0±15天)。周期2第1天的AUC_最后(AUC_11天)值为6790±1450μg天/ml,C_最大为925±221μg/ml。

细胞因子

对于所有35名患者(包括31名SDI转变患者),在第一次奥滨尤妥珠单抗输注期间观察到细胞因子升高,但是继以输注结束后2-5小时的立即降低(图12显示IL-6的情况)。开始SDI后没有观察到相关变化。第一次奥滨尤妥珠单抗输注后还有CD19阳性B细胞的快速消减。计数降低至<0.07x 10⁹个细胞/l且在研究的持续时间保持于这个水平。

功效

治疗结束时基于计算机断层照相术的评估上的总体响应率为具有FL的患者中的77％(10/13)和具有DLBCL的患者中的68％(13/19)(包括完全和部分响应；图13)。最佳总体响应分别为92％(12/13)和79％(15/19)。治疗结束时在8/13名具有FL的患者(62％)和11/19名具有DLBCL的患者(58％)中获得完全响应,CR(没有正电子发射断层照相术扫描),而且在8/13名具有FL的患者(62％)和12/19名具有DLBCL的患者(63％)中有最佳完全响应评估。

当前研究旨在调查具有未治疗的CD20阳性B细胞NHL的患者中奥滨尤妥珠单抗加CHOP化疗的SDI的耐受性(特别IRR比率),PK和细胞因子释放概况。奥滨尤妥珠单抗加CHOP的绝大多数IRR是在周期1的治疗中观察的,在其期间使用RI。在周期2期间没有观察到任何级别的IRR,而且只有2名患者在通过SDI的奥滨尤妥珠单抗治疗期间在后续周期中经历IRR,其均为1级。

IRR的观察比率(49％)与通过RI给予奥滨尤妥珠单抗的其它报告一致。虽然这不是直接比较,但是它提示用SDI奥滨尤妥珠单抗治疗的患者中IRR的风险没有升高。在1202名先前未治疗的具有FL的患者中基于奥滨尤妥珠单抗对利妥昔单抗的免疫化疗的III期GALLIUM试验中,IRR是最常见的任何级别AE(68％的奥滨尤妥珠单抗化疗治疗患者)和≥3级AE(12％的奥滨尤妥珠单抗化疗治疗患者)且通常在第一次输注期间发生。类似地,在1418名具有未治疗的DLBCL的患者的III期GOYA研究中,IRR在45％(任何级别)和10％(≥3级)的接受奥滨尤妥珠单抗及CHOP的患者中发生。在Ib期GAUDI研究中,IRR在18/28名接受奥滨尤妥珠单抗加CHOP的患者(64％)中发生；虽然这种发生比当前研究中的更加常见,但是IRR也主要局限于第一次输注,而且3-4级IRR不频繁,在2名患者(7％)中发生。IRR还在具有B细胞恶性肿瘤的患者中的研究中占优势,其中作为单一疗法试验奥滨尤妥珠单抗,大多数反应是1或2级的。值得注意地,在100名接受奥滨尤妥珠单抗加CHOP的具有DLBCL的主要非亚洲患者中的GATHER研究中,在接受120或90分钟里的SDI的患者中没有记录到≥3级IRR。在GATHER中看到的IRR的样式与GATS相似,大多数反应(77％)在周期1(在其期间给予RI)期间发生(图9)。其它安全性和耐受性发现在GATHER和GATS群体之间是相似的。在当前研究中没有鉴定出新的安全性信号。

还发现PK和血清细胞因子数据与GATHER研究的结果相当。当前研究中SDI后对奥滨尤妥珠单抗的暴露的量级(order)也与GATHER中的相同,具有相似的AUC_0-7和t_1/2值。本研究中报告的自周期2第1天起的AUC_最后值(4770±885μg天/ml)的量级也与Ogura等人在他们的12名具有复发性或顽固性B细胞NHL的日本患者中的剂量发现I期研究中报告的接受奥滨尤妥珠单抗800mg(4190±1190μg天/ml)或1200mg(6540±1070μg天/ml)的患者中周期1第8天的AUC_最后相同。

炎性细胞因子释放的样式(在第一次输注期间快速达到峰值,继以快速降低和在基线水平稳定化)也与先前的报告相似。175名具有复发性无痛性B细胞NHL的患者中的II期GAUSS研究显示如下的IL6,IL8,IL10,TNFα和IFNγ的细胞因子峰水平,其在第一次输注奥滨尤妥珠单抗期间明显升高,但是然后回到基线,在后续输注期间没有任何升高。在I/II期GAUGUIN研究中在33名具有复发性或顽固性CLL的患者的队列中报告相同的样式。就像GAUGUIN的作者一样,我们注意到炎性细胞因子水平的这些早期升高与GATS和提到的其它研究中的第一个周期的治疗期间升高的IRR报告率一致。CD19阳性B细胞应答的样式也与先前的报告相似。Ogura等人显示第一次输注奥滨尤妥珠单抗后的快速降低,在大多数患者中在第1天的输注后实现最低点。在GAUGUIN的周期1中在CLL队列和无痛性B细胞NHL队列中报告相同的快速B细胞消减。

治疗结束时具有DLBCL的患者中的总体和完全响应率(分别是68和58％)的量级与GATHER中获得的那些(分别是82和55％)相同,其中对具有DLBCL的患者也使用SDI。至今没有使用SDI用奥滨尤妥珠单抗治疗的FL患者中的响应率的数据可供比较。

当前研究的限制在于患者群体小；奥滨尤妥珠单抗SDI的确定性安全性评估会需要大得多的样本,尽管获得的结果确实显得与先前日本患者和经历SDI治疗的患者二者中的发现一致。我们还注意到GATS研究缺乏对照臂,其中例如患者可能在CHOP以外通过RI接受常规全套周期的奥滨尤妥珠单抗。

总之,通过SDI给予的奥滨尤妥珠单抗在这个日本患者队列中得到较好耐受(图14)。在第二个周期(即第一个SDI周期)的治疗中没有观察到SDI相关IRR；对更后的周期中的SDI观察到小数目的IRR,但是可耐受和可管理。IRR的比率与来自通过RI给予的奥滨尤妥珠单抗的其它研究的发现一致,指示在通过SDI给予奥滨尤妥珠单抗时IRR的风险没有升高。总之,该发现提示奥滨尤妥珠单抗可以通过SDI安全施用。

序列表

<110> 豪夫迈·罗氏有限公司

<120> 用奥滨尤妥珠单抗对CD20阳性B细胞淋巴瘤的治疗

<130> 4425WO00

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 449

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 奥滨尤妥珠单抗的重链

<400> 1

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 2

<211> 219

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 奥滨尤妥珠单抗的轻链

<400> 2

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn

85 90 95

Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

Claims

1.一种用于治疗CD20阳性B细胞淋巴瘤的包含奥滨尤妥珠单抗的药学组合物,其以1000mg奥滨尤妥珠单抗每次施用静脉内滴注输注,且在两个或更多个周期中依照下面(a)和(b)的施用速度给予:

2.依照权利要求1的药学组合物,其中第二个或更后的周期中的每次施用的持续时间在180分钟内,优选在150分钟内,更优选在120分钟内,最优选在90分钟内。

3.依照权利要求1或2的药学组合物,其在第一个周期中施用3次,且在第二个或更后的周期中施用一个周期一次。

4.依照权利要求3的药学组合物,其中第一个周期中的第一次施用以50mg奥滨尤妥珠单抗一小时的速度启动,且第一个周期中的第二次或更后的施用以100mg奥滨尤妥珠单抗一小时的速度启动。

5.依照权利要求1至4任一项的药学组合物,其中第二个或更后的周期中的施用速度提高至700mg奥滨尤妥珠单抗一小时或更快,优选800mg奥滨尤妥珠单抗一小时或更快,更优选高至900mg奥滨尤妥珠单抗一小时。

6.依照权利要求1至5任一项的药学组合物,其中,在(b)中,依照至少下面(c)至(e)条件之一给予该药学组合物:

7.依照权利要求1至6任一项的药学组合物,其在第一个周期中的第1,8和15天,和在第二个或更后的周期中的第1天施用。

8.依照权利要求1至7任一项的药学组合物,其中每个周期是3周。

9.依照权利要求1至7任一项的药学组合物,其与其它抗肿瘤剂至少之一组合使用,且其施用周期与所述其它抗肿瘤剂至少之一的给药周期同步,其中该给药周期是4周一个周期。

10.依照权利要求9的药学组合物,其中所述其它抗肿瘤剂至少之一选自CHOP,CVP,苯达莫司汀,氟达拉滨,来那度胺,抗PD-1抗体,和抗PD-L1抗体。

11.依照权利要求1至10任一项的药学组合物,其中在所述两个或更多个周期后每两个月给予该药学组合物达两年作为维持单一疗法。

12.依照权利要求1至11任一项的药学组合物,其中在静脉内滴注输注时输注液中的奥滨尤妥珠单抗浓度是10至40mg/mL,优选20至30mg/mL,更优选25mg/mL。

13.依照权利要求1至12任一项的药学组合物,其进一步包含海藻糖水合物,L-组氨酸,L-组氨酸盐酸盐水合物,或聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇作为添加剂。

14.奥滨尤妥珠单抗制造用于治疗CD20阳性B细胞淋巴瘤的包含奥滨尤妥珠单抗的药学组合物的用途,其中该组合物以1000mg奥滨尤妥珠单抗每次施用静脉内滴注输注,且在两个或更多个周期中依照下面(a)和(b)的施用速度给予:

15.一种通过包含奥滨尤妥珠单抗的药学组合物来治疗CD20阳性B细胞淋巴瘤的方法,其中该组合物以1000mg奥滨尤妥珠单抗每次施用静脉内滴注输注,且在两个或更多个周期中依照下面(a)和(b)的施用速度给予: