CN111202746B - 一种眼用复合制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种眼用复合制剂,其包含固态组分A及作为缓冲等渗液的组分B。其中,组分A包括硫酸软骨素交联修饰的羧基化β‑环糊精载体,以及负载其上的组分玻璃酸钠、海藻糖、甜菜碱及丙氨酰谷胺酰胺基质。其中,作为缓冲等渗液的组分B包括聚维酮、牛磺酸、甘油和/或氯化钠等渗剂、抑菌剂、pH调节剂,以及注射用水。本发明制剂用于改善视疲劳和缓解干眼症症状,具有高的稳定性,无需防腐剂即可长期保存。
Description
技术领域
本发明属于眼科领域,具体涉及一种用于改善和/或缓解干眼症及视疲劳的眼部冲洗液组合制剂及其制备方法。
背景技术
在眼科领域中,眼部清洁或清洗是缓解干眼症的有效手段之一。近年来,随着空气质量的降低和电子终端使用频率的增加,干眼症患者越来越多,而且潜在的亚症状患者也逐年上升。
这种亚干眼症状患者在日常中还通常伴随着视力疲劳的情形。随着人们在电子终端上的用时越来越长,以及长期佩戴隐形眼镜(角膜接触镜)等原因,容易导致眼部干燥、异物感、视疲劳等初期症状,随着时间的推延,进而引发泪膜稳定性下降,以及眼表上皮产生一系列损害,包括:角膜上皮屏障功能损害、结膜杯状细胞密度下降、眼表上皮鳞状化生与眼表炎症等。
尽管通过滴加含人工泪液、药物制剂等组分的滴眼液可以在一定程度上缓解上述眼部症状,但是人工泪液仅具有较弱的缓解作用,激素类药物长期使用容易带来一系列毒副作用,而且,滴眼液的操作对于许多人群来说并不方便,尤其是低龄人群。因此,更加容易操作的洗眼液逐渐被越来越多的人接受。
洗眼液除了保持眼睛湿润及卫生,避免结膜充血等作用,添加合适的组分后还可以用于防止和减少视力疲劳和眼干燥症状。
现有技术中的洗眼液相关专利可列举如下。
CN 109381467公开了一种用于改善手机视疲劳的眼睛冲洗液及其制备方法。该洗液各组分配方如下:保湿剂10-20%,渗透压调节剂0.01-0.1%,pH调节剂0.1-1%,抑菌剂0.01-1%,粘度调节剂0.001-0.01%,抗氧化抗炎剂1-5%,其余为净化水。主要用于眼部清洗,包括眼周及眼球表面,可以除去灰尘,颗粒,花粉等异物或分泌物。该冲洗液可以缓解视疲劳,缓解眼部不适感等。
CN108904778A公开了一种缓解视觉疲劳的洗眼液,由生理盐水、***、透明质酸钠、甲基正壬酮、牛磺酸、苯扎溴铵、松油醇、氯化钠、乙酸龙脑酯、衣鱼蛋白、山楂提取液和黄芩提取液制成。该专利添加了山楂提取液和黄芩提取液,对眼睛具有刺激性,而且容易腐败变质。
CN109010375A公开了一种洗眼液配方及其制备方法,属于医药领域,该配方由以下重量份的组分组成:透明质酸0.01-0.1%、茶多酚0.01-0.09%、叶黄素0.01-0.09%、珍珠粉0.01-0.09%、薄荷醇0.01-0.1%。该专利添加了大量有机物,需要防腐剂的存在,否则容易变质。
CN107137713 A公开了一种眼科手术后用冲洗液及其制备方法,冲洗液由抗炎剂、镇痛剂、降眼压剂和水性载体组成,抗炎剂为非甾体抗炎药;镇痛剂为芬太尼及其类似物与氟哌利多联用;降眼压剂为甘露醇、新福林、苏为坦及卡替洛尔的组合物;制备方法:将水性载体溶质原料加入到医用纯化水中,混合搅拌均匀,另调节pH值,即得水性载体;向水性载体中依次加入抗炎剂、镇痛剂和降眼压剂,分散均匀后静置,即得眼科手术后用冲洗液。该专利的冲洗液仅适用于眼科手术后患者恢复,普通人群无法适用。
上述现有技术中的冲洗液存在的一个通病是稳定性差、保存期短,严重影响了实践应用。这是由于冲洗液中含有大量的有机物尤其是大分子有机物,尽管添加了抑菌剂,但是由于冲洗液中丰富的有机物质,通常难以长时间保持稳定性,尤其是在高温条件下容易变质。
尽管有机物容易腐败变质,但是现有技术中对于眼部冲洗有益的物质仍然离不开大分子类有机物。例如透明质酸(HA),作为具有极好生物相容性的生物大分子,它对眼角膜、结膜有良好的保护作用,能促进角膜上皮修复。另外,海藻糖是一种稳定的非还原性双糖,由于海藻糖是由特殊双糖分子构成的非还原性糖,性质非常稳定,能够在干燥环境下在细胞表面形成特殊的保护膜,由于这种具有保护生物细胞和活性物质的生物学性质,其使用用于眼部冲洗。
因此,提供一种可以有效保证有机大分子物质等有益组分不易变质的眼用冲洗制剂十分必要。
发明内容
为了克服传统的眼睛冲洗液稳定性差、储存时间短以及有效组分黏附性差的缺陷,本发明提供一种眼用复合制剂及其制备方法,以用于缓解和/或改善视疲劳及干眼症。相比较现有的冲洗液,本发明的眼用复合制剂不仅安全性高、刺激性小,而且稳定性好且耐储存。
具体地,本发明技术方案如下。
第一个方面,本发明提供一种眼用复合制剂,其包含固态组分A及作为缓冲等渗液的组分B。
其中,组分A包括复合有机物,且以环糊精衍生物作为载体。
具体地,组分A包括硫酸软骨素交联修饰的羧基化β-环糊精载体,以及负载其上的组分玻璃酸钠、海藻糖、甜菜碱及丙氨酰谷胺酰胺基质。
具体地,按重量份比例计,组分A中,包括:1-5份玻璃酸钠、1-3份海藻糖、0.5-1份甜菜碱、0.5-2份丙氨酰谷胺酰胺,以及6-12重量份的硫酸软骨素交联修饰的羧基化β-环糊精。
其中,甜菜碱具有协同海藻糖的渗透压保护效果,而且还具有保湿、微调pH的效果。而丙氨酰谷胺酰胺在提供氨基酸、保护眼膜的基础上,可以减少眼部炎症因子的释放,减轻炎症状态。
其中,硫酸软骨素交联修饰的羧基化β-环糊精采用常规的交联剂,具体制备方法如下:
将羧基化的β-环糊精和N-羟基琥珀酰亚胺用蒸馏水溶解后,在碳二亚胺交联剂EDC存在和冰浴条件下与硫酸软骨素搅拌反应一段时间,经透析和纯化即得。
其中,羧基化的环糊精为常见的环糊精衍生物,其可以商购获得,也可以按照本领域的常规制备方法制备。例如,将环糊精用蒸馏水溶解后,在碱性环境下加入计算量的氯乙酸钠进行羧基化反应;然后用盐酸将体系pH调节至中性,加入有机溶剂获得沉淀,过滤,干燥即得。
其中,作为缓冲等渗液的组分B包括聚维酮、牛磺酸、甘油和/或氯化钠等渗剂、抑菌剂、pH调节剂,以及注射用水。
优选地,组分B包括:聚维酮、牛磺酸、甘油、氯化钠、抑菌剂,以及pH调节剂、注射用水。
其中,组分B中所述抑菌剂选自苯扎氯铵或苯扎溴铵,也可选自本领域其他的抑菌剂,例如聚六亚甲基双胍、西吡氯铵、山梨酸等。
其中,组分B中所述pH调节剂选自碳酸钠或碳酸氢钠,优选碳酸氢钠。
按比例计,每升组分B液中,包括:牛磺酸3-5g、甘油3-8g、氯化钠4-6g、聚维酮4-5g、抑菌剂0.01-0.05g,以及适量的pH调节剂。
其中,氯化钠也可以由其他等渗调整剂代替,例如氯化钾、氯化钙、氯化镁、葡萄糖、山梨醇、甘露醇等。
另一方面,本发明还提供一种制备上述眼用复合制剂的方法。
所述眼用复合制剂的制备方法包括如下步骤:
(1)制备组分A:
称取玻璃酸钠、海藻糖加入蒸馏水中搅拌溶胀,充分溶解后加入甜菜碱,不断搅拌至溶解,然后加入丙氨酰谷胺酰胺继续搅拌溶解,补充蒸馏水从而得到基液;将硫酸软骨素交联修饰的羧基化β-环糊精浸渍入上述基液中,水浴加热下搅拌混合,然后超声处理使得充分黏附;经真空冷冻干燥获得固态组分A。
具体地,制备步骤如下:
S1-1:称取1-5份玻璃酸钠、1-3份海藻糖加入50-80份蒸馏水中,于60-80℃水浴条件下搅拌溶胀,充分溶解后将温度降至室温;在搅拌下加入0.5-1份甜菜碱,不断搅拌至溶解,然后加入0.5-2份丙氨酰谷胺酰胺,继续搅拌溶解后,补充蒸馏水至溶液总重为100重量份,从而得到基液;
S1-2:将6-12重量份硫酸软骨素交联修饰的羧基化β-环糊精浸渍入上述基液中,水浴加热至40-55℃,缓慢搅拌30-60min,然后超声处理3-5min使得充分黏附;4℃下静置4-8h后于-80℃冷冻,再经真空冷冻干燥获得固态组分A。
优选地,上述硫酸软骨素交联修饰的羧基化β-环糊精用量为8-10重量份。
进一步优选地,将固态组分A经紫外辐照灭菌后,分装至灭菌玻璃瓶中。
本发明中,所述硫酸软骨素交联修饰的羧基化β-环糊精的制备步骤如下:
S1:将羧基化的β-环糊精和N-羟基琥珀酰亚胺用蒸馏水溶解后,加入与N-羟基琥珀酰亚胺等摩尔量的EDC,冰浴条件下搅拌反应2-3h;缓慢加入硫酸软骨素水溶液,冰浴条件下继续搅拌1-2h,然后水浴升温至30-35℃,保温缓慢搅拌反应12-16h;
S2:反应完毕后浓缩,透析袋透析预处理16h,然后经硅胶柱纯化、低温真空蒸发干燥得到硫酸软骨素修饰的羧基化β-环糊精。
其中,示例性地,步骤S1中原料用量比为,环糊精:N-羟基琥珀酰亚胺:硫酸软骨素=10mmol:10-15mmol:15-20mmol。
其中,硅胶柱纯化参数为:硅胶柱高30cm,柱温30℃,流动相为正己烷:乙酸乙酯=2:1,流速0.6-0.8ml/min,上样量20-50mg/ml。
(2)制备组分B:
取牛磺酸、甘油、氯化钠、抑菌剂依次加入注射用水中,搅拌溶解;在水浴条件下加入黏度调节剂聚维酮搅拌至溶解,然后升温煮沸,冷却,微孔滤膜过滤;将滤液加入无菌注射用水中,碳酸氢钠调节溶液pH值,密封后经蒸汽加热灭菌,即得溶液形式的组分B。
具体地,详细步骤如下:
S2-1:按重量份计,取牛磺酸3-5份、甘油3-8份、氯化钠4-6份、抑菌剂0.01-0.05份,依次加入到80-85℃的100份注射用水中搅拌溶解;在搅拌和水浴保温条件下加入黏度调节剂聚维酮4-5份并继续搅拌至溶解,然后升温至100℃煮沸10-15min,冷却至室温后经0.22μm微孔滤膜过滤;
S2-2:在室温和无菌条件下,将滤液加入无菌注射用水中,定容,然后碳酸氢钠调节溶液pH值至6.9-7.4,密封后经蒸汽加热二次灭菌、降至室温,即得溶液形式的组分B。
其中,定容使得每升组分B溶液中各组分含量为:牛磺酸3-5g、甘油3-8g、氯化钠4-6g、抑菌剂0.01-0.05g、聚维酮4-5g、氯化钠4-6g。
示例性地,以配制1L组分B溶液为例,具体步骤如下:
S2-1:取牛磺酸3-5g、甘油3-8g、氯化钠4-6g、抑菌剂0.01-0.05g,依次加入到80-85℃的100g注射用水中搅拌溶解;在搅拌和水浴保温条件下加入黏度调节剂聚维酮4-5g并继续搅拌至溶解,然后升温至100℃煮沸10-15min,冷却至室温后经0.22μm微孔滤膜过滤;
S2-2:在室温和无菌条件下,将滤液加入无菌注射用水中,使得溶液体积为1L,然后碳酸氢钠调节溶液pH值至6.9-7.4,密封后经蒸汽加热二次灭菌、降至室温,即得溶液形式的组分B。
进一步地,将组分B溶液分装至灭菌塑料瓶中。
例如,每瓶规格可以为50-1000mL。
优选地,所述聚维酮K值选自20-50。
第三个方面,本发明还包括基于所述眼用复合制剂制备眼睛冲洗液的方法,步骤如下:
将固态组分A与溶液形态的组分B按比例混合至均匀,即得到眼睛冲洗液。
优选地,所述眼睛冲洗液的制备方法中,将组分A按比例加入至塑料瓶中的等渗缓冲液中,于室温或适度加热后充分震荡摇匀,直至形成均匀的悬浊液。
优选地,组分A与组分B混合用量比为0.1-10g/L。
进一步优选地,组分A与组分B用量比为0.5-5g/L。
进一步优选地,组分A与组分B用量比为1-3g/L。
第四个方面,本发明还提供所述的眼用复合制剂用于眼部冲洗的用途。
进一步地,本发明还包括基于眼用复合制剂制备的冲洗液冲洗眼部的方法。可选地,所述方法可以借助洗眼器进行。
本发明的眼用复合制剂用于缓解干眼症及眼睛干涩、酸胀、痛痒等眼疲劳症状。
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:
1)与现有技术的溶液型眼睛冲洗液相比,本发明的复合制剂采取固液态组合的方式,即:将含大量有机物的负载型固体组分与等渗缓冲液相互独立,使用时进行混合,无需防腐剂,且有效降低了抑菌剂的使用量,并显著延长制剂的保质期和存储稳定性。同时,也有效克服了现有技术中眼睛冲洗液由于含有大分子有机物而易腐败、稳定性差的缺陷。
2)本发明采用硫酸软骨素交联修饰的环糊精衍生物有益组分作为黏附性载体,克服了现有技术中常用的眼用纳米药物递送***采用的聚乙烯己内酰胺类、聚羟基乙酸、聚乳酸、羟基乙酸/乳酸等共聚物仅仅具备药物递送载体而本身缺乏有益效果的弊端。
使用硫酸软骨素交联修饰的环糊精衍生物作为粘附性聚合物释药载体,其不仅可以包埋负载玻璃酸钠、甜菜碱等有效组分,克服其易潮解、在水中溶解性差的问题,且羧基化环糊精衍生物借助其本身特性,可以使得所负载的组分在溶解时可以增加水溶性、提高负载组分的生物利用度,同时可以增强负载组分在眼内的黏附效果,并减轻复合组分对眼睛内部的刺激,提高了冲洗液的临床安全性。
而硫酸软骨素不仅是本领域缓解眼内干涩环境的有益营养组分,而且具有良好的抗炎作用,通过交联在环糊精分子上,增强了眼膜黏附效果,可以有效延长作用时间,克服了现有技术中常规冲洗液由于浓度较低(相对于滴眼液或滴眼凝胶)有效组分滞留效果差的缺陷;而且硫酸软骨素和羧基化环糊精原料易得,制备工艺简单可行,产率高、成本低,可以实现工业化大规模生产。
3)本发明通过载体浸渍然后冷冻干燥的方式,实现了固体组分的有效负载,极大地提高了复合组分的表观溶解度,并有效降低组分对眼睛的刺激性,延长药物在眼部的滞留时间;同时在该负载体系中,在经过眼部时可以提高其他组分的角膜透过性,发挥抗炎等作用,从而达到减轻眼部干涩、预防角膜炎等并发症以及缓解视疲劳或眼部不适感等效果。
4)本发明制剂中还含有渗透压保护剂、营养剂、增稠保湿剂等多种组分,针对干眼病的眼部炎症、高渗透压、眼表损伤等眼表疾病也具有一定的缓解效果。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明,这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明,并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定。
实施例1
制备硫酸软骨素交联修饰的羧基化β-环糊精
1)将10mmol单羧基化的β-环糊精(每分子环糊精含单个羧基化基团单元)和12mmol N-羟基琥珀酰亚胺用50mL的蒸馏水溶解后,加入12mmol EDC,冰浴条件下搅拌反应2h;然后缓慢加入带有胺基单元的硫酸软骨素水溶液(其中硫酸软骨素含量18mmol),冰浴条件缓慢搅拌1h,然后水浴升温至35℃,保温缓慢搅拌反应12h;
2)反应完毕后浓缩反应液,将浓缩液在透析袋中分两次进行透析预处理16h以去除未反应小分子原料,然后经硅胶柱层析纯化得到硫酸软骨素修饰的羧基化β-环糊精;其中纯化参数为:硅胶柱高30cm,柱温30℃,流动相为正己烷:乙酸乙酯=2:1,流速0.8ml/min,上样量20mg/ml。
流出组份产物经由红外监测,当测得单组分产物中存在硫酸根特征吸收峰1100cm-1及环糊精特征吸收峰1735cm-1,表明产物为修饰产品,并进行收集合并。
将纯化后的硫酸软骨素修饰环糊精流出物进行低温真空蒸发干燥,从而获得纯化后的硫酸软骨素交联修饰的羧基化β-环糊精,基于β-环糊精计产率约为78%,环糊精接枝率>50%。
实施例2
制备眼用复合制剂1
(1)制备组分A
S1-1:称取3g玻璃酸钠、2g海藻糖加入65毫升蒸馏水中,于80℃水浴条件下搅拌溶胀30min,充分溶解后将温度降至室温;在搅拌下加入0.6g甜菜碱,不断搅拌至溶解,然后加入1g丙氨酰谷胺酰胺,继续搅拌溶解后补充蒸馏水至溶液总重为100g,作为基液;
S1-2:将10g上述制备的硫酸软骨素交联修饰的环糊精浸渍入上述基液中,水浴加热至45℃,缓慢搅拌30min,然后在100W超声下处理3min;4℃下静置6h后于-80℃冷冻6h,经真空冷冻干燥获得固态组分A约17g。
将所得固体经紫外辐照灭菌后,分装至灭菌玻璃瓶中。
(2)制备组分B:
S2-1:取牛磺酸4g、甘油4g、氯化钠5g、苯扎氯铵20mg,搅拌下依次加入到85℃的100ml注射用水中并充分溶解;在搅拌和水浴保温条件下加入黏度调节剂聚维酮4g并继续搅拌至溶解,然后升温至100℃煮沸10min,冷却至室温后经0.22μm微孔滤膜过滤;
S2-2:在室温和无菌条件下,将所得滤液加入无菌注射用水中,使得溶液总体积为1000mL,然后用碳酸氢钠调节溶液pH值至7.2,密封后经蒸汽加热二次灭菌、降至室温,即得溶液形式的组分B,约1L。
进一步地,将组分B溶液分装至灭菌塑料瓶中。
实施例3
制备眼用复合制剂2
(1)制备组分A
S1-1:称取2g玻璃酸钠、1.5g海藻糖加入60毫升蒸馏水中,于80℃水浴条件下搅拌溶胀30min,充分溶解后将温度降至室温;在搅拌下加入0.5g甜菜碱,不断搅拌至溶解,然后加入1.2g丙氨酰谷胺酰胺,继续搅拌溶解后补充蒸馏水至溶液总重为100g,作为基液;
S1-2:将8g上述硫酸软骨素交联修饰的环糊精浸渍入上述基液中,水浴加热至45℃,缓慢搅拌30min,然后在150W超声下处理3min;4℃下静置6h后于-80℃冷冻6h,经真空冷冻干燥获得固态组分A。
将所得固体经紫外辐照灭菌后,分装至灭菌玻璃瓶中。
(2)制备组分B:
S2-1:取牛磺酸3g、甘油3g、氯化钠6g、苯扎氯铵30mg,搅拌下依次加入到85℃的100ml注射用水中并充分溶解;在搅拌和水浴保温条件下加入黏度调节剂聚维酮5g并继续搅拌至溶解,然后升温至100℃煮沸10min,冷却至室温后经0.22μm微孔滤膜过滤;
S2-2:在室温和无菌条件下,向所得滤液加入无菌注射用水,使得溶液总体积为1000mL,然后用碳酸氢钠调节溶液pH值至7.0,密封后经蒸汽加热二次灭菌、降至室温,即得溶液形式的组分B。
进一步地,将组分B溶液分装至灭菌塑料瓶中。
实施例4
制备眼用冲洗液1
取上述实施例2中制备的1.5g组分A加入500mL的作为等渗缓冲液的组分B溶液中,于50℃水浴下加热后充分震荡摇匀,得到透明均匀的眼用冲洗液。
采用渗透压测定仪(Gonotec)测量冲洗液的渗透压为260mOsmol/Kg;粘度计测得的粘度为2.1mPa·S。
实施例5
制备眼用冲洗液2
取上述实施例3中制备的4g组分A加入1000mL组分B溶液中,于室温下充分震荡摇匀,得到透明均匀的眼用冲洗液2。
采用渗透压测定仪(Gonotec)测量冲洗液的渗透压为280mOsmol/Kg;粘度计测得的粘度为2.4mPa·S。
对比实施例
除了组分A中不含硫酸软骨素交联修饰的环糊精衍生物载体之外,其余方法和步骤按照实施例2及4的方法,从而实施得到作为对比例的眼用冲洗液(即实施例2中S1-2步骤中不再加入环糊精衍生物载体,而是直接冷冻干燥获得组分A)。
效果例1
稳定性试验
试验采取加速条件,将实施例2-3中的样品(其中,各取实施例2、3中的组分A 1g及组分B溶液500mL)和作为对照品的实施例4溶液样品以及作为空白对照的生理盐水500mL,分别置于800mL规格的无菌敞口瓶中,在恒温恒湿室中于加速条件(温度40℃,相对湿度RH60%,光照射度4000Lx)下进行为期15天的稳定性考察,检测溶液中粒子是否产生聚集、溶液是否浑浊。溶液基本无变化则表示样品的稳定性好。
具体地,试验过程中,分别于第0天(初始状态)、第3天、第5天、第10天、第15天(其中,第15天试验结束时将组分A、B进行混合均匀,记录混合液状态)对样品进行观察记录,并根据药典附录中的澄清度及浊度目视法对各组溶液的浊度进行观测记录,从而考察各样品固体原料的吸湿性(以固体样品吸湿增重百分比计,仅针对固态组分A)及溶液原料的稳定性,考察结果见下表。
表1加速条件下样品稳定性实验结果
由以上结果可知,在高温高湿和光照的加速条件下,实施例2-3中的组分B溶液没有明显变化,表明溶液在高温下具有优良的稳定性,而组分A则具有一定的吸湿性,提示本品应密封保存;但是在试验结束时将二者混合,所形成的溶液没有出现不溶微粒的聚沉或浑浊现象。而且,混合后的溶液与组分B溶液相比没有浊度上的变化趋势,证明将组分A、B分开储存一段时间并再次混合时所得到的溶液仍然具有良好的性状稳定性。
相对地,实施例4中的溶液在第5天即出现轻微絮凝现象,第15天试验结束时出现明显浑浊,证明其中的有机物不仅产生了絮凝现象,而且在不含防腐剂的前提下也容易导致溶液产生污染,不能作为眼部冲洗液使用。
效果例2
刺激性试验
采用多次给药冲洗法进行兔眼的刺激性实验,试验动物采用健康成年新西兰兔。刺激方法采用30min间隔多次给药法(6次),生理盐水作为空白对照;最后一次给药后每隔6h观察兔眼角膜、结膜、虹膜及分泌物情况,观察24h。
结果表明,对兔眼应用实施例4-5中的冲洗液进行眼部冲洗之后,角膜完整光滑、无浑浊,虹膜、结膜血管正常、无充血,眼部无水肿、无分泌物,证明本发明的眼用制剂无刺激性。
效果例3
干眼药效学试验
动物实验方法:选用健康BAL B/C小鼠(雌雄各半)按照本领域常规方法建立眼干燥症模型,并用酚红棉线法检测泪液分泌量以筛选出建模合格的模型小鼠,将其随机分为4组进行室温饲养:正常组(正常小鼠,饲养于正常湿度环境)、空白组(即不经任何处理的干眼小鼠组,饲养于RH20%的低湿环境)、对照组(即采用实施例2中组分B溶液治疗处理的干眼小鼠,饲养于RH20%的低湿环境)和试验组1-2(即,分别采用实施例4及对比实施例溶液样品治疗处理的干眼小鼠,饲养于RH20%的低湿环境)。每组4只小鼠,试验周期一周,其中对照组和试验组每天进行3ml/眼的眼球冲洗,每天四次(即洗眼间隔六小时),持续处理一周。
指标测定:
于试验开始和结束后,采用本领域常用的酚红棉检测法对上述各组小鼠进行泪液分泌量测定,数据以均值及标准偏差表示,单位mm(显微镜下用毫米尺测量)。结果如下表所示。
表2试验前后泪液分泌量
结果显示,干眼造模后小鼠泪液分泌量显著下降;眼部冲洗给药一周后,对照组和实验组的小鼠泪液分泌量均显著增加,对照组差异具有显著性,试验组具有极显著性差异,对照组和空白组无明显变化;与对照组和试验组2相比,采用实施例4样品的试验组1小鼠泪液分泌量显著增加,具有极显著性差异。
应当理解,这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型,所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种用于眼部冲洗的眼用复合制剂,包含固态制剂组分A及液态制剂组分B,其特征在于,所述组分A包括玻璃酸钠、海藻糖、甜菜碱及丙氨酰谷胺酰胺基质,以及环糊精衍生物载体;所述组分B为缓冲等渗液,包括聚维酮、牛磺酸、甘油、氯化钠、抑菌剂、pH调节剂,以及注射用水;
其中,组分A中各组分按重量份比例,分别为:玻璃酸钠1-5份、海藻糖1-3份、甜菜碱0.5-1份、丙氨酰谷胺酰胺0.5-2份;环糊精衍生物6-12重量份;
其中,组分B溶液包括:聚维酮4-5g/L、牛磺酸3-5g/L、甘油3-8g/L、氯化钠4-6g/L、抑菌剂0.01-0.05g/L,以及适量的pH调节剂;
其中,所述的载体环糊精衍生物为硫酸软骨素交联修饰的羧基化β-环糊精,所述pH调节剂选自碳酸钠或碳酸氢钠;其中,所述的硫酸软骨素交联修饰的羧基化β-环糊精通过如下步骤制备:将羧基化的β-环糊精和N-羟基琥珀酰亚胺用蒸馏水溶解后,在碳二亚胺交联剂EDC存在和冰浴条件下与硫酸软骨素搅拌反应一段时间,经透析和纯化即得。
2.一种权利要求1所述眼用复合制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)制备组分A:
称取玻璃酸钠、海藻糖加入蒸馏水中搅拌溶胀,充分溶解后加入甜菜碱,不断搅拌至溶解,然后加入丙氨酰谷胺酰胺继续搅拌溶解,补充蒸馏水从而得到基液;将硫酸软骨素交联修饰的羧基化β-环糊精浸渍入上述基液中,水浴加热下搅拌混合,然后经超声处理、真空冷冻干燥获得固态组分A;
(2)制备组分B:
取适量的牛磺酸、甘油、氯化钠、抑菌剂依次加入注射用水中,搅拌溶解;在水浴条件下加入聚维酮搅拌至溶解,然后升温煮沸,冷却,微孔滤膜过滤;将滤液加入无菌注射用水中,调节溶液pH值,密封后经蒸汽加热灭菌,即得溶液形式的组分B;
其中,所述的硫酸软骨素交联修饰的羧基化β-环糊精通过如下步骤制备得到:S1:将羧基化的β-环糊精和N-羟基琥珀酰亚胺用蒸馏水溶解后,加入与N-羟基琥珀酰亚胺等摩尔量的碳二亚胺交联剂EDC,冰浴条件下搅拌反应2-3h;缓慢加入硫酸软骨素水溶液,冰浴条件下继续搅拌1-2h,然后水浴升温至30-35℃,保温缓慢搅拌反应12-16h;S2:反应完毕后浓缩,透析袋透析预处理,然后经硅胶柱纯化、低温真空蒸发干燥得到硫酸软骨素修饰的羧基化β-环糊精;其中,步骤S1中原料摩尔用量比为,环糊精:N-羟基琥珀酰亚胺:硫酸软骨素=1:1-1.5:1.5-2.0;其中,硅胶柱纯化的柱温为30℃,流动相为正己烷:乙酸乙酯=2:1,流速0.6-0.8ml/min,上样量20-50mg/ml。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)具体流程如下:
S1:称取1-5份玻璃酸钠、1-3份海藻糖加入50-80份蒸馏水中,于60-80℃水浴条件下搅拌溶胀,充分溶解后降至室温;在搅拌下加入0.5-1份甜菜碱,不断搅拌至溶解,然后加入0.5-2份丙氨酰谷胺酰胺,继续搅拌溶解后,补充蒸馏水至溶液总重为100重量份,从而得到基液;
S2:将6-12重量份硫酸软骨素交联修饰的羧基化β-环糊精浸渍入上述基液中,水浴加热至40-55℃,缓慢搅拌30-60min,然后超声处理3-5min;4℃下静置4-8h后于-80℃冷冻,经真空冷冻干燥获得固态组分A。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)具体流程如下:
S1:按重量份计,取牛磺酸3-5份、甘油3-8份、氯化钠4-6份、抑菌剂0.01-0.05份,依次加入到80-85℃的100份注射用水中搅拌溶解;在搅拌和水浴保温条件下加入黏度调节剂聚维酮4-5份并继续搅拌至溶解,然后升温至100℃煮沸10-15min,冷却至室温后经0.22μm微孔滤膜过滤;
S2:在室温和无菌条件下,向滤液中加入无菌注射用水,定容,然后用碳酸氢钠调节溶液pH值至6.9-7.4,密封后经蒸汽加热二次灭菌、降至室温,即得溶液形式的组分B;
其中,所述定容使得组分B液中各组分含量比例为:牛磺酸3-5g/L、甘油3-8g/L、氯化钠4-6g/L、抑菌剂0.01-0.05g/L、聚维酮4-5g/L。
5.一种眼部冲洗液的制备方法,其特征在于,将权利要求1所述制剂中组分A、组分B按比例混合至均匀,或将权利要求2-4任一项制备的组分A、组分B按比例混合至均匀,从而得到眼部冲洗液;其中,组分A与组分B混合比例为0.5-5g/L。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,组分A与组分B混合比例为1-3g/L。
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---|---|---|---|---|
CN101534794A (zh) * | 2006-12-22 | 2009-09-16 | 希格马托制药工业公司 | 用于递送眼科用药物的凝胶 |
CN103432069A (zh) * | 2013-09-12 | 2013-12-11 | 安徽环球药业股份有限公司 | 不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液及其制备方法 |
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