CN106822914A - 一种羧甲基‑β‑环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羧甲基‑β‑环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒、制备方法及其应用,所述的纳米粒的结构式如下:结构式中n=1200‑3200,粒径分布区间为100‑260nm,平均粒径约为190nm。本发明与现有技术相比,所制备的羧甲基‑β‑环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒药物载体,具有形态结构稳定,纳米粒粒径分布区间为100‑260nm,平均粒径为190nm,能有效包载疏水性蛋白质类药物,有利于在胃酸等环境中保护蛋白质类药物。
Description
技术领域
本发明属于一种离子交联纳米粒、制备方法及其应用,特别属于羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒、制备方法及其应用
背景技术
随着蛋白质生物技术时代的到来,许多治疗性蛋白质类药物,如胰岛素、生长激素、干扰素等已经上市。目前注射蛋白质药物是最常见的给药途径,但是注射的不便及易感染的风险造成患者的依从性差。口服被认为是蛋白质药物最方便和舒适的给药途径,但是蛋白质类药物易被胃液变性和多种蛋白酶降解,从而无法达到良好的治疗效果。
发明内容
本发明要解决的第1个技术问题是制备一种包载蛋白质药物的纳米粒,使包载的蛋白质药物不被胃液所降解,从而达到良好的治疗效果。
本发明所要解释的第2个问题是上述纳米粒的制备方法。
本发明所要解决的第3个问题是上述纳米粒的应用。
本发明解决第1个技术问题的技术方案为:一种羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒,其结构式如下:
结构式中n=1200-3200,粒径分布区间为100-260nm,平均粒径为190nm。
所述羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒的制备方法,包括以下步骤:
a)活化羧甲基-β-环糊精的羧基:将羧甲基-β-环糊精溶于去离子水中,再加入N-羟基琥珀酰亚胺和碳二亚胺盐酸盐,在室温、搅拌的条件下反应1-2小时,活化其羧基;羧甲基-β-环糊精的羧基、N-羟基琥珀酰亚胺、碳二亚胺盐酸盐的重量比为1:(0.5-1):(0.9-1.5);
b)制备羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖:用重量浓度1%的冰乙酸溶解壳聚糖成浓度为1-2%的溶液,再将a步骤制备的活化的羧甲基-β-环糊精加入到壳聚糖溶液中,在室温、搅拌条件下,反应不小于24小时,将产物透析,离心,于零下70摄氏度冷冻干燥至恒重,获得的白色絮状物即为羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖;羧甲基-β-环糊精与壳聚糖的重量比1:1-1.2;
c)制备羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒:将b步骤制备的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖溶于重量浓度为1%的冰乙酸溶液,形成重量浓度为1%的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖溶液,超声处理5-10分钟,用微孔过滤器过滤,得到羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖滤液,在室温、搅拌速度为180-200转/分钟的条件下滴加重量浓度为0.1-1%的三聚磷酸钠溶液,反应1-2小时,过滤,滤液于零下70摄氏度冷冻干燥至恒重,得到干燥的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒;羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖与三聚磷酸的重量比为0.02-0.2:1。
所述的纳米粒子作为口服蛋白质载药物载体的应用。
所述的药物为具有疏水性肽片段的蛋白质类药物。
所述的室温为20-25摄氏度。
本发明通过N-羟基琥珀酰亚胺和乙基[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐的催化,使羧甲基-β-环糊精的羧基与壳聚糖的氨基发生酰胺化反应,成为羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖。羧甲基-β-环糊精具有一个疏水的空腔,可以与疏水性物质形成包合物。同时,壳聚糖在酸性条件下带有正电荷,能够与带负电荷的三聚磷酸钠发生离子交联作用,形成纳米颗粒。制备的纳米颗粒大小在100-260nm之间,颗粒大小均一,表面光滑且分散均匀。羧甲基-β-环糊精的疏水空腔可以包合蛋白质的疏水结构域,从而达到包载蛋白质类药物的效果。在酸性条件下,羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖纳米粒可保护蛋白质药物避免酸性胃液的变性作用,而在肠道的生理pH条件下药物可以逐步释放出来。由于壳聚糖有肠壁黏膜附着特性,所以羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖能促进肠道对蛋白质药物的吸收,而羧甲基-β-环糊精、壳聚糖和三聚磷酸钠的简单物理交联,不能使羧甲基-β-环糊精的羧基与壳聚糖的氨基发生酰胺化反应,从而环糊精包载的蛋白质在纳米粒崩解时与壳聚糖发生分离,蛋白质不能有效透过肠壁的黏膜层。
相较于其它剂型,载体羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖纳米粒更易于肠道吸收载体所包载的蛋白质药物,提高所包载的蛋白质药物的疗效。壳聚糖无毒,生物相容性好,可生物降解及具有肠壁粘附性能,羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖后,分子中的环糊精包载的蛋白质与壳聚糖联成一体,由于壳聚糖的肠壁粘附性能,使得包载的蛋白质药物与肠壁充分接触,蛋白质药物更容易被肠道吸收。
本发明与现有技术相比,所制备的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒药物载体,具有形态结构稳定,纳米粒粒径分布区间为100-260nm,平均粒径约为190nm,能有效包载疏水性蛋白质类药物,有利于在胃酸等环境中保护蛋白质类药物。
附图说明
图1羧甲基-β-环糊精、壳聚糖、羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖的傅里叶红外光谱图。
A为羧甲基-β-环糊精,B为壳聚糖,C为羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖;
图2为羧甲基-β-环糊精(A)的1H-NMR图谱;
图3为壳聚糖(B)的1H-NMR图谱;
图4为羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖(C)的1H-NMR图谱;
图5为羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒电镜照片。
图6为羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒动态光散射图。
图7为不同pH值条件下载药羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒的牛血清白蛋白的累积释放图。
具体实施例
下面结合实施例对本发明作详细的说明。
实施例1:
羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒制备
实验原理如下,
具体制备方法如下:
a)活化羧甲基-β-环糊精的羧基:将1g羧甲基-β-环糊精、0.5g乙基[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐和0.9g N-羟基琥珀酰亚胺按溶于20ml去离子水中,室温搅拌反应1小时以活化羧甲基-β-环糊精的羧基。
b)制备羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖:制备浓度为1%的壳聚糖溶液,将壳聚糖溶液与已活化的羧甲基-β-环糊精混合,在室温、搅拌速度为180转/分钟的条件下,反应24小时,将反应后的混合物装入透析袋,置于去离子水中透析,每隔4小时换一次去离子水,连续透析3天,透析产物离心(4000转/分钟),除去底部沉淀物,将上层溶液于零下70摄氏度,真空冻干获得羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖,羧甲基-β-环糊精:壳聚糖=1g:1g;
c)制备羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒:将b步骤所制备的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖溶于1%的冰乙酸溶液中,制成重量浓度为1%羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖溶液;用探针型超声仪在100W功率下超声处理6分钟,经0.45微米微孔过滤器过滤除去灰尘和不溶性杂质,得到羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖滤液;配置0.1%的三聚磷酸钠溶液,将经0.22微米微孔过滤器过滤的三聚磷酸钠溶液溶液滴加到羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖溶液中,在室温、搅拌速度为180转/分钟的条件反应1小时,反应结束后的产物经过1.0微米的微孔过滤器过滤,得到乳白色溶液即为羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米颗粒,滤液于零下70摄氏度冷冻干燥至恒重,得到干燥的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒,三聚磷酸钠:羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖=0.02g:1g。
实施例1所制的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖表征:
在图1的傅里叶红外光谱图中,羧甲基-β-环糊精的红外光图谱(A)在3420cm-1处的吸收带由羟基伸缩振动产生;2928cm-1,1600cm-1和1420cm-1的吸收带分别对应于脂肪族CH2的对称伸缩振动,羧基C=O的非对称和对称伸缩振动。壳聚糖的红外图谱(B)在3360cm-1处的宽吸收带由O-H的伸缩振动和伯胺N-H分子间氢键的伸缩振动重叠而成。合成的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖的红外图谱(C)在1600cm-1位置有明显的酰胺I带的吸收带。根据以上数据结果初步证实羧甲基-β-环糊精已接枝到壳聚糖上。
比较图3、图4、图5的1H-NMR谱图:羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖的1H-NMR谱图(图5)上5.198ppm处出现了羧甲基-β-环糊精的1H-NMR谱图(图3)H-1的特征峰,而在化学位移3.01ppm处出现了壳聚糖的1H-NMR谱图(图4)H-2的特征峰,进一步证实羧甲基-β-环糊精已接枝到壳聚糖上。
图5的透射电子显微镜照片显示:羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒为表面光滑、粒径均匀的球形结构;
图6的动态光散射法测定的实施例的的纳米粒粒径分布区间为100-260nm,平均粒径约为190nm。
实施例2:
羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖的制备
具体制备方法如下:
a)活化羧甲基-β-环糊精的羧基:将1g羧甲基-β-环糊精、0.75g乙基[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐和1.2g N-羟基琥珀酰亚胺按溶于20ml去离子水中,室温搅拌反应1小时以活化羧甲基-β-环糊精的羧基。
b)制备羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖:制备浓度为1%的壳聚糖溶液,将壳聚糖溶液与已活化的羧甲基-β-环糊精混合,在室温、搅拌速度为180转/分钟的条件下,反应36小时,将反应后的混合物装入透析袋,置于去离子水中透析,每隔4小时换一次去离子水,连续透析3天,透析产物离心(4000转/分钟),除去底部沉淀物,将上层溶液于零下70摄氏度,真空冻干获得羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖,羧甲基-β-环糊精:壳聚糖=1g:1.1g;
c)制备羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒:将b步骤所制备的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖溶于1%的冰乙酸溶液中,制成重量浓度为1%羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖溶液;用探针型超声仪在100W功率下超声处理8分钟,经0.45微米微孔过滤器过滤除去灰尘和不溶性杂质,得到羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖滤液;配置0.5%的三聚磷酸钠溶液,将经0.22微米微孔过滤器过滤的三聚磷酸钠溶液溶液滴加到羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖溶液中,在室温、搅拌速度为190转/分钟的条件反应1小时,反应结束后的产物经过1.0微米的微孔过滤器过滤,得到乳白色溶液即为羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米颗粒,滤液于零下70摄氏度冷冻干燥至恒重,得到干燥的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒,三聚磷酸钠:羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖=0.1g:1g。
实施例3
羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒制备
具体制备方法如下:
a)活化羧甲基-β-环糊精的羧基:将1g羧甲基-β-环糊精、1g乙基[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐和1.5g N-羟基琥珀酰亚胺按溶于20ml去离子水中,室温搅拌反应2小时以活化羧甲基-β-环糊精的羧基。
b)制备羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖:制备浓度为2%的壳聚糖溶液,将壳聚糖溶液与已活化的羧甲基-β-环糊精混合,在室温、搅拌速度为200转/分钟的条件下,反应48小时,将反应后的混合物装入透析袋,置于去离子水中透析,每隔4小时换一次去离子水,连续透析3天,透析产物离心(4000转/分钟),除去底部沉淀物,将上层溶液于零下70摄氏度,真空冻干获得羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖,羧甲基-β-环糊精:壳聚糖=1g:1.2g;
c)制备羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒:将b步骤所制备的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖溶于1%的冰乙酸溶液中,制成重量浓度为1%羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖溶液;用探针型超声仪在100W功率下超声处理6分钟,经0.45微米微孔过滤器过滤除去灰尘和不溶性杂质,得到羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖滤液;配置1%的三聚磷酸钠溶液,将经0.22微米微孔过滤器过滤的三聚磷酸钠溶液溶液滴加到羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖溶液中,在室温、搅拌速度为200转/分钟的条件反应2小时,反应结束后的产物经过1.0微米的微孔过滤器过滤,得到乳白色溶液即为羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米颗粒,滤液于零下70摄氏度冷冻干燥至恒重,得到干燥的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒,三聚磷酸钠:羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖=0.2g:1g。
实施例4:
载药羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒制备及牛血清白蛋白释放
牛血清白蛋白常被用来作为模拟蛋白质药物,以其为例研究羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒对蛋白质药物的包载与释放。称取5mg、10mg、15mg、20mg的牛血清白蛋白,分别加入到10ml 1%的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖溶液中(实施例1),搅拌包合24小时。然后滴加0.4%的三聚磷酸钠溶液,制备载药羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒。然后在转速12000转,4℃条下离心30分钟。分离上清液和底部沉淀,上清液用于测试包封率和载药量。底部沉淀即为载药纳米粒。
取上清液,用BCA试剂盒测试未包载的牛血清白蛋白的含量。计算未包载的药物含量,然后分别计算包封率和载药量:
包封率(%)=100%(W0-Wr)/W0
载药量(%)=100%(W0-Wr)/Wn
公式中的Wn,W0和Wr分别为空白纳米载体质量,牛血清白蛋白总用量,未包载的牛血清白蛋白质量。
实验测得随着增加牛血清白蛋白对纳米载体的比值,牛血清白蛋白的载药量增加,但包封率下降。羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒对牛血清白蛋白的载药率为4.28-8.75%,药物包封率为13.08-76.70%(表1)。
表1羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒的药物包封率和载药量
实施例5:
称取载药纳米粒0.2mg置于锥形瓶中,分别加入10ml不同pH的缓冲溶液(pH 1.2;6.8;7.4),在37℃,50转/分钟的恒温摇床里温育。在预定的时间间隔取1ml样品并离心,取离心后的上清液0.1ml通过BCA试剂盒测定蛋白质含量,从而计算出释放出的牛血清白蛋白的量。将取出的样品放回锥形瓶中,并用新鲜的相应缓冲溶液补充其体积至10ml,连续测定72小时。
其结果如图7所示:在肠道的生理环境下(pH 7.4)牛血清白蛋白72小时内的累积释放量达到71.6%,而在胃的酸性环境下(pH 1.2)牛血清白蛋白累积释放量只有18%。
以上实验结果表明,本发明制备的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒形态结构稳定,具有优异的pH敏感的药物释放机制,制备过程简单;制备的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒子可以作为蛋白类药物口服给药载体来提高药物的生物利用度。
Claims (4)
1.一种羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒,其特征在于:其结构式如下:
结构式中n=1200-3200,粒径分布区间为100-260nm,平均粒径为190nm。
2.权利要求1所述的一种羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒的制备方法包括以下步骤:
a)活化羧甲基-β-环糊精的羧基:将羧甲基-β-环糊精溶于去离子水中,再加入N-羟基琥珀酰亚胺和碳二亚胺盐酸盐,在室温、搅拌的条件下反应1-2小时,活化其羧基;羧甲基-β-环糊精的羧基、N-羟基琥珀酰亚胺、碳二亚胺盐酸盐的重量比为1:(0.5-1):(0.9-1.5);
b)制备羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖:用重量浓度1%的冰乙酸溶解壳聚糖成浓度为1-2%的溶液,再将a步骤制备的活化的羧甲基-β-环糊精加入到壳聚糖溶液中,在室温、搅拌条件下,反应不小于24小时,将产物透析,离心,于零下70摄氏度冷冻干燥至恒重,获得的白色絮状物即为羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖;羧甲基-β-环糊精与壳聚糖的重量比1:1-1.2;
c)制备羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒:将b步骤制备的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖溶于重量浓度为1%的冰乙酸溶液,形成重量浓度为1%的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖溶液,超声处理5-10分钟,用微孔过滤器过滤,得到羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖滤液,在室温、搅拌速度为180-200转/分钟的条件下滴加重量浓度为0.1-1%的三聚磷酸钠溶液,反应1-2小时,过滤,滤液于零下70摄氏度冷冻干燥至恒重,得到干燥的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒;羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖与三聚磷酸的重量比为0.02-0.2:1。
3.权利要求1所述的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒作为口服蛋白质载药物载体的应用。
4.根据权利要求3所述的羧甲基-β-环糊精接枝壳聚糖离子交联纳米粒作为口服蛋白质载药物载体的应用,其特征在于:所述的药物为具有疏水性肽片段的蛋白质类药物。
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