CN111187154B - 一种西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法 - Google Patents

一种西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法 Download PDF

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CN111187154B CN201910404444.4A CN201910404444A CN111187154B CN 111187154 B CN111187154 B CN 111187154B CN 201910404444 A CN201910404444 A CN 201910404444A CN 111187154 B CN111187154 B CN 111187154B
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Abstract

本发明提供了一种西格列汀中间体2,4,5‑三氟苯乙酸的合成方法，所述方法包括取代反应、水解反应和脱羧反应步骤，A、由化合物4经取代反应，或者先经取代反应后经水解反应制备得到式5化合物；B、由式5化合物经水解反应，制备得到式6化合物；C、由式6化合物在催化剂催化下，经脱羧反应制备得到2,4,5‑三氟苯乙酸，所述催化剂为金属氧化物。本发明的合成工艺低成本，高收率的制备得到2,4,5‑三氟苯乙酸化合物，工业化放大生产适用性强。

Description

一种西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法
背景技术
化合物2,4,5-三氟苯乙酸，其化学结构式如下：
Figure BDA0002060761550000011
该化合物是合成治疗II型糖尿病的药物西格列汀的重要中间体。西格列汀是Merck公司最新上市的首个DPP-IV抑制剂，其治疗II型糖尿病的疗效好、副作用小、安全性和耐受性好，具有广阔的市场前景。
化合物2,4,5-三氟苯乙酸最早在于1997-12-22申请的专利WO9828268A2公开。
美国专利US20040068141报道了以2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯为原料，在碱性条件下发生取代反应后，水解得到2,4,5-三氟苯乙酸。该路线的反应条件要求较高，收率过低，原料三氟溴苯不易获得，不适合工业化生产。合成路线如下：
Figure BDA0002060761550000012
美国专利US 6870067报道了同样以2,4,5-三氟溴苯原料，与金属镁反应制成格氏试剂后，和烯丙基溴发生取代，得到1-(2-烯丙基)-2,4,5-三氟苯。1-(2- 烯丙基)-2,4,5-三氟苯，在催化剂RuCl3和氧化剂NalO4的存在下，被氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸。该路线对无水的要求较高，格式反应中间体容易***。此外，催化剂RuCl3和氧化剂NalO4的价格也较高,不适合工业化生产。合成路线如下：
Figure BDA0002060761550000013
福建润华化工有限公司于2016-12-31申请的中国专利CN106866406A在说明书中公开了一种制备化合物2,4,5-三氟苯乙酸的工艺，合成路线如下：
Figure BDA0002060761550000021
该路线的起始物料难以获得，缩合反应步骤的选择性差，副产物较多，而脱羧反应在所述的酸性条件下不易发生。
中国专利CN1749232报道了以1，2，4-三氟苯为原料，经过氯甲基化、氰化、水解得到2，4，5-三氟苯乙酸。该工艺的氯甲基化反应收率很低，三废过大。而且使用了剧毒的***，在工业化生产中具有较大的安全隐患，合成路线如下：
Figure BDA0002060761550000022
中国专利CN101244994中报道了以1,2,4-三氟苯为原料，经过F-C酰基化、Willegerodt-Kindler反应、水解得到2,4,5-三氟苯乙酸。该工艺路线长、操作复杂、产生大量的工业废水。
中国专利CN 1749232A报道了以1,2,4-三氟苯为原料，氯磺酸及氯化锌为氯化剂，与多聚甲醛经Blanc反应，制备得到2,4,5-三氟苄氯，再在乙腈中加入相转移催化剂进行氰化反应，最后水解得到2,4,5-三氟苯乙酸。该工艺的氯甲基化反应收率很低，三废过大。氯磺酸有极浓的刺激性气味，安全性差，且相转移催化剂难以回收利用，原子经济性差，生产成本大幅度提高，环境友好性差，因此不适合工业化生产。
中国专利申请CN107522609A公开了一种以苯胺为起始原料，在冰乙酸中加入亚硝酸钠，再滴加氟硼酸钠水溶液反应得到2,3,5-三氟苯胺；再在冰乙酸中加入2,3,5-三氟苯胺和四氯化锡-聚苯乙烯复合物，再加液溴，后处理后，得到 2,3,5-三氟-6-溴苯胺，再加入NaH和乙酸乙酯，在溴化铜的作用下在高温条件下反应，酸化，再加亚硝酸钠重氮化得到相应的产物2,3,5-三氟苯乙酸。该工艺第一步的氟化反应尚不确定产品收率，也未见类似商业化应用实例。第三步反应根据已报道文献普遍收率过低，不具备生产潜力。第四步脱-NH2的中间体较容易失控***，且反应过程中采用的原料液溴和NaH同样是危险性物质，安全性较差。
Figure BDA0002060761550000031
鉴于已有的路线存在的一些缺陷，有必要进一步开发适合于商业化生产的 2,4,5-三氟苯乙酸的路线。
发明内容
本发明提供了一种西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法。本发明的合成工艺可以低成本高收率的制备得到2,4,5-三氟苯乙酸化合物，生产条件温和，工业化放大生产适用性强。
为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下的技术方案：
首先，本发明提供了一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的中间体式2化合物：
Figure BDA0002060761550000032
然后，本发明提供了该中间体式2化合物的制备方法，由式1化合物在水和质子酸条件下，经水解反应，制备得到式2化合物；
Figure BDA0002060761550000033
其中R为烷基，如甲基，乙基或丙基等的直链或支链烷基；
所述水解反应步骤酸为常见的质子酸，如硫酸，磷酸，氢溴酸或盐酸等；
所述水解反应步骤反应温度为100～220℃，优选为120～150℃；
所述水解反应步骤反应保温时间为10～40小时，优选为15～30小时。
本发明进一步提供了一种西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，由式2化合物在催化剂催化下，经脱羧反应制备得到，所述催化剂为金属氧化物：
Figure BDA0002060761550000041
所述脱羧反应步骤金属氧化物催化剂为氧化银或氧化亚铜；
所述脱羧反应步骤反应催化剂与原料的摩尔当量比为0.05～5；
所述脱羧反应步骤反应温度为120～220℃，优选为100～150℃；
所述脱羧反应步骤反应保温时间为3～15小时，优选为4～12小时。
本发明进一步提供了式1化合物的制备方法，由化合物2,3,5,6-四氟苯腈与氰烷酸酯，经取代反应，制备得到式1化合物；
Figure BDA0002060761550000042
所述取代反应步骤R为烷基，如甲基，乙基或丙基等的直链或支链烷基；
所述取代反应步骤碱为常见的有机碱，如三乙胺，吡啶，甲醇钠或乙醇钠等，或无机碱，如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸铯等。
本发明还提供了一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的前体化合物 5，结构式如下：
Figure BDA0002060761550000043
R1、R2、R3分别为-H、-CN、-COOH、-CONH2或者-COOR4；
R4为烷基。
所述制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的前体化合物5，其具体结构包括：
Figure BDA0002060761550000051
Figure BDA0002060761550000061
Figure BDA0002060761550000071
Figure BDA0002060761550000081
Figure BDA0002060761550000091
本发明进一步提供了一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的方法，其特征在于，由式6化合物在催化剂催化下，经脱羧反应制备得到，所述催化剂为金属氧化物：
Figure BDA0002060761550000101
R7为-H或者-COOH；
所述的脱羧反应步骤具体按照如下所示：将金属氧化物加入步骤(2)所得的产物6，升温至100-220℃反应，反应完毕，调节pH后用乙酸乙酯萃取产物，后进行洗涤、减压蒸馏后处理得到2,4,5-三氟苯乙酸。
所述脱羧反应步骤的金属氧化物为氧化银或氧化亚铜。
所述脱羧反应步骤反应温度为120～220℃。
所述脱羧反应步骤反应保温时间为3～15小时，优选为4～12小时。
本发明进一步提供了一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的中间体式6化合物的制备方法，其特征在于，前体化合物5经水解反应，制备得到式6 化合物。
Figure BDA0002060761550000102
R1、R2、R3分别为-H、-CN、-COOH、-CONH2或者-COOR4；
R4为烷基；
R7为-H或者-COOH。
所述水解反应步骤中水解条件为水和质子酸条件下或者碱性条件下，优选水和质子酸条件。
所述的水解反应步骤具体按照如下所示：将步骤(1)所得的产物5加入到常见的质子酸水溶液中，在100-200℃水解，保温反应至原料反应完毕。
所述水解反应步骤中所述的酸为常见的质子酸。
所述水解反应步骤中的水解反应温度为100～220℃，优选为120～150℃；
所述水解反应步骤反应保温时间为10～40小时，优选为15～30小时。
本发明进一步提供了一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的前体化合物5的方法，其特征在于，由式4化合物经取代反应得到前体化合物5或者由式4化合物先经取代反应后经水解反应制备得到前体化合物5：
Figure BDA0002060761550000111
R1、R2、R3分别为-H、-CN、-COOH、-CONH2或者-COOR4；
R4为烷基；
R5为-H或者-CN、-COOH、-COOR6；
R6为烷基。
所述的取代反应步骤具体按照如下所示：在有机溶液中加入有机碱或无机碱、式4化合物、
Figure BDA0002060761550000112
所示的亲核取代试剂，进行反应，反应完成后，经过后处理后得到前体化合物5。
更进一步，
Figure BDA0002060761550000113
所示的亲核取代试剂包括
Figure BDA0002060761550000114
Figure BDA0002060761550000115
更进一步，所述取代反应步骤碱为常见的有机碱，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙级胺、DBU、DABCO、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，或无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯等。
所述水解反应步骤中水解条件为水和质子酸或者碱性条件下，优选水和质子酸条件。
所述水解反应步骤中所述的酸为常见的质子酸。
所述水解反应步骤中的水解反应温度为100～220℃，优选为120～150℃；
所述水解反应步骤反应保温时间为10～40小时，优选为15～30小时。
本发明推荐的优选西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，具体按照如下步骤进行：
(1)在有机溶液中加入有机碱或无机碱、式4化合物、氰乙酸乙酯，加热反应，反应完成后，经过后处理后得到产物5；
(2)将步骤(1)所得的产物5加入到常见的质子酸水溶液中，在100-200℃水解，保温反应至原料反应完毕后洗涤干燥；
(3)将金属氧化物加入步骤(2)所得的产物6，升温至100-220℃反应，反应完毕，调节pH后用乙酸乙酯萃取产物，后进行洗涤、减压蒸馏后处理得到2,4,5- 三氟苯乙酸。
本发明所采用制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的技术方案，具有下列有益效果：
(a)成本低产率高，操作简单，工业化放大生产适用性强；
(b)在取代步骤中，反应条件更加温和，后处理方式更加简单，收率高；
(c)在水解步骤中，直接使用质子酸在酸性条件下水解，三废减少，更加绿色环保；
(d)在脱羧步骤中加入金属氧化物，使反应选择性更好，不需要高温高压的剧烈条件，反应更加安全，反应时间也大幅度缩短，效率更高。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：2-(羧甲基)-3,5,6-三氟苯甲酸(化合物13)的合成
Figure BDA0002060761550000131
1000ml四口圆底烧瓶中加入2,3,5,6-四氟苯腈(40.0g,228mmol)、碳酸钾(63.15g,457 mmol)和乙腈(600mL)，启动机械搅拌。加热升温至回流。滴加氰乙酸乙酯(31.0g,274 mmol)和乙腈(750mL)的混合物，2小时滴完。滴加完成后，继续反应。HPLC跟踪反应体系，原料2,3,5,6-四氟苯腈小于5％(面积归一法)时停止反应。降温至20～25℃。过滤，滤饼用乙腈(100mL)淋洗。滤液40～45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入二氯甲烷(200mL)，20～25℃打浆4小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL)淋洗后，60～65℃常压鼓风干燥。得黄色固体(61.1g,227.8mmol)，即化合物1，摩尔收率99.9％， HPLC纯度99.4％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.11～1.15(t，3H，J＝6.8Hz)，3.32 (s，1H)，3.90～3.96(q，2H，J＝7.2Hz)，7.58～7.65(m，1H)。MS(ESI)：m/z 291.0346 [M+Na]+
500ml单口圆底烧瓶中加入水(40mL)，启动磁力搅拌。30～50℃滴加98％浓硫酸(63.2 g,632mmol)。加入化合物1(20g,74.6mmol)，加热升温。升温至140℃，保温反应24小时。反应结束，降温至30～50℃。滴加30％氢氧化钠(28.4g,710mmol)水溶液。滴加完成后，60～ 70℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。加入乙腈(200mL)，20～30℃打浆2小时。过滤，滤饼用乙腈(50mL)淋洗。滤液40～45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入二氯甲烷(100mL)，20～25℃打浆3小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)淋洗后，30～35℃减压干燥。得类白色固体(15.7g,67.0mmol)，即化合物13，摩尔收率89.9％，HPLC纯度98.7％。1H NMR(400MHz，CDCL3)δ3.71(s，2H)，7.70～7.77(m，1H)。 MS(ESI)：m/z257.0015[M+Na]+
实施例2：2-(羧甲基)-3,5,6-三氟苯甲酸(化合物13)的合成
Figure BDA0002060761550000132
1000ml四口圆底烧瓶中加入2,3,5,6-四氟苯甲腈(8.8g,50mmol)、碳酸钾(13.8g,100 mmol)和乙腈(100mL)，启动机械搅拌。加热升温至回流。滴加丙二酸二乙酯(8.5g,53mmol)和乙腈(50mL)的混合物，1小时滴完。滴加完成后，继续反应。HPLC跟踪反应体系，原料2,3,5,6-四氟苯甲腈消失后停止反应。过滤，滤饼用乙腈(20mL)淋洗。滤液40～45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入醋酸异丙酯(50mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用醋酸异丙酯(30mL)淋洗后，50～55℃常压鼓风干燥。得红色粉末固体(14.3g,45.5mmol)，即化合物4，摩尔收率88％，HPLC纯度99.1％。MS(ESI)： m/z 338.0631[M+Na]+
500ml单口圆底烧瓶中加入化合物2(21.5g,68.2mmol)、48％氢溴酸水溶液(100.0g, 592.6mmol)，启动磁力搅拌。加热升温至125℃，保温反应24小时。反应结束，常压蒸馏，蒸馏出60.0g氢溴酸后，加入异丙醇(50mL)，20～30℃搅拌2小时。过滤，滤饼用异丙醇(10mL)淋洗后，60～70℃常压鼓风干燥。得白色固体(14.5g,61.9mmol)，即化合物13，摩尔收率90.7％，HPLC纯度98.7％。MS(ESI)：m/z 257.0049[M+Na]+
实施例3：2-(羧甲基)-3,5,6-三氟苯甲酸(化合物13)的合成
Figure BDA0002060761550000141
250ml四口圆底烧瓶中加入2,3,5,6-四氟苯腈(8.75g,50mmol)、碳酸钾(13.8g,100 mmol)和乙腈(100mL)，启动机械搅拌。加热升温至回流。滴加丙二腈(3.5g,53mmol)和乙腈(50mL)的混合物，1小时滴完。滴加完成后，继续反应。HPLC跟踪反应体系，原料 2,3,5,6-四氟苯腈消失后停止反应。过滤，滤饼用乙腈(20mL)淋洗。滤液40～45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入醋酸异丙酯(50mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用醋酸异丙酯(30mL)淋洗后，50～55℃常压鼓风干燥。得红色粉末固体 (9.9g,45mmol)，即化合物3，摩尔收率90％。HPLC纯度98.5％。MS(ESI)：m/z 222.0264 [M+H]+。
500ml单口圆底烧瓶中加入化合物3(20g,90.5mmol)、48％氢溴酸水溶液(100.0g,592.6 mmol)，启动磁力搅拌。加热升温至125℃，保温反应24小时。反应结束，常压蒸馏，蒸馏出60.0g氢溴酸后，加入异丙醇(50mL)，20～30℃搅拌2小时。过滤，滤饼用异丙醇 (10mL)淋洗后，60～70℃常压鼓风干燥。得白色固体(19.3g,82.5mmol)，即化合物13，摩尔收率为91.2％。HPLC纯度99.1％。MS(ESI)：m/z 235.1344[M+H]+。
实施例4：2-(羧甲基)-3,5,6-三氟对苯二甲酸(化合物14)的合成
Figure BDA0002060761550000142
1000ml四口圆底烧瓶中加入2,3,5,6-四氟对苯二腈(10.0g,50mmol)、碳酸钾(13.8g, 100mmol)和乙腈(100mL)，启动机械搅拌。加热升温至回流。滴加氰乙酸乙酯(6.0g,53 mmol)和乙腈(50mL)的混合物，1小时滴完。滴加完成后，继续反应。HPLC跟踪反应体系，原料2,3,5,6-四氟对苯二腈消失后停止反应。过滤，滤饼用乙腈(20mL)淋洗。滤液40～ 45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入醋酸异丙酯-(50mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用醋酸异丙酯(30mL)淋洗后，50～55℃常压鼓风干燥。得红色粉末固体(13.2g,45mmol)，即化合物4，摩尔收率90％，HPLC纯度99.8％。1H NMR(400 MHz，D2O)δ1.24～1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，4.11～4.16(q，1H，J＝6.8Hz)，4.79 (s，1H)。MS(ESI)：m/z294.0512[M+1]+
500ml单口圆底烧瓶中加入化合物4(20g,68.2mmol)、48％氢溴酸水溶液(100.0g,592.6 mmol)，启动磁力搅拌。加热升温至125℃，保温反应24小时。反应结束，常压蒸馏，蒸馏出60.0g氢溴酸后，加入异丙醇(50mL)，20～30℃搅拌2小时。过滤，滤饼用异丙醇 (10mL)淋洗后，60～70℃常压鼓风干燥。得白色固体(17.9g,64.4mmol)，即化合物14，摩尔收率94.4％，HPLC纯度98.4％。1H NMR(400MHz，CDCL3)δ3.70(s，2H)，11.0 (s，2H)。MS(ESI)：m/z301.0043[M+Na]+
实施例5：2-(羧甲基)-3,5,6-三氟对苯二甲酸(化合物14)的合成
Figure BDA0002060761550000151
1000ml四口圆底烧瓶中加入2,3,5,6-四氟对苯二腈(10.0g,50mmol)、碳酸钾(13.8g, 100mmol)和乙腈(100mL)，启动机械搅拌。加热升温至回流。滴加丙二酸二乙酯(8.5g,53 mmol)和乙腈(50mL)的混合物，1小时滴完。滴加完成后，继续反应。HPLC跟踪反应体系，原料2,3,5,6-四氟对苯二腈消失后停止反应。过滤，滤饼用乙腈(20mL)淋洗。滤液40～ 45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入醋酸异丙酯(50mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用醋酸异丙酯(30mL)淋洗后，50～55℃常压鼓风干燥。得红色粉末固体(16.0g,47mmol)，即化合物5，摩尔收率94％，HPLC纯度99.4％。MS(ESI)： m/z363.0579[M+Na]+
500ml单口圆底烧瓶中加入化合物5(23.2g,68.2mmol)、48％氢溴酸水溶液(100.0g, 592.6mmol)，启动磁力搅拌。加热升温至125℃，保温反应24小时。反应结束，常压蒸馏，蒸馏出60.0g氢溴酸后，加入异丙醇(50mL)，20～30℃搅拌2小时。过滤，滤饼用异丙醇(10mL)淋洗后，60～70℃常压鼓风干燥。得白色固体(17.7g,63.4mmol)，即化合物14，摩尔收率93.0％，HPLC纯度98.9％。MS(ESI)：m/z 301.0043[M+Na]+
实施例6：2-(羧甲基)-3,5,6-三氟对苯二甲酸(化合物14)的合成
Figure BDA0002060761550000161
1000ml四口圆底烧瓶中加入2,3,5,6-四氟对苯二腈(10.0g,50mmol)、碳酸钾(13.8g, 100mmol)和乙腈(100mL)，启动机械搅拌。加热升温至回流。滴加丙二腈(3.5g,53mmol) 和乙腈(50mL)的混合物，1小时滴完。滴加完成后，继续反应。HPLC跟踪反应体系，原料2,3,5,6-四氟对苯二腈消失后停止反应。过滤，滤饼用乙腈(20mL)淋洗。滤液40～45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入醋酸异丙酯(50mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用醋酸异丙酯(30mL)淋洗后，50～55℃常压鼓风干燥。得红色粉末固体(11.8g,48mmol)，即化合物6，摩尔收率96％，HPLC纯度99.6％。MS(ESI)：m/z 269.0071[M+Na]+
500ml单口圆底烧瓶中加入化合物3(16.79g,68.2mmol)、48％氢溴酸水溶液(100.0g, 592.6mmol)，启动磁力搅拌。加热升温至125℃，保温反应24小时。反应结束，常压蒸馏，蒸馏出60.0g氢溴酸后，加入异丙醇(50mL)，20～30℃搅拌2小时。过滤，滤饼用异丙醇(10mL)淋洗后，60～70℃常压鼓风干燥。得白色固体(17.4g,62.4mmol)，即化合物14，摩尔收率91.5％，HPLC纯度99.0％。MS(ESI)：m/z 301.0043[M+Na]+
实施例7：2-(羧甲基)-3,5,6-三氟对苯二甲酸(化合物14)的合成
Figure BDA0002060761550000162
1000ml四口圆底烧瓶中加入2,3,5,6-四氟-3-氰基苯甲酸(11.0g,50mmol)、碳酸钾 (13.8g,100mmol)和乙腈(100mL)，启动机械搅拌。加热升温至回流。滴加氰乙酸乙酯(6.0 g,53mmol)和乙腈(50mL)的混合物，1小时滴完。滴加完成后，继续反应。HPLC跟踪反应体系，原料2,3,5,6-四氟-3-氰基苯甲酸消失后停止反应。过滤，滤饼用乙腈(20mL)淋洗。滤液40～45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入醋酸异丙酯(50mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用醋酸异丙酯(30mL)淋洗后，50～55℃常压鼓风干燥。得红色粉末固体(14.7g,46.0mmol)，即化合物7，摩尔收率92％，HPLC纯度99.4％。MS (ESI)：m/z335.0281[M+Na]+
500ml单口圆底烧瓶中加入化合物7(21.29g,68.2mmol)、48％氢溴酸水溶液(100.0g, 592.6mmol)，启动磁力搅拌。加热升温至125℃，保温反应24小时。反应结束，常压蒸馏，蒸馏出60.0g氢溴酸后，加入异丙醇(50mL)，20～30℃搅拌2小时。过滤，滤饼用异丙醇(10mL)淋洗后，60～70℃常压鼓风干燥。得白色固体(17.7g,63.5mmol)，即化合物14，摩尔收率93.1％，HPLC纯度99.2％。MS(ESI)：m/z 301.0043[M+Na]+
实施例8：2-(羧甲基)-3,5,6-三氟对苯二甲酸(化合物14)的合成
Figure BDA0002060761550000171
250ml四口圆底烧瓶中加入2,3,5,6-4-氰基-苯甲酸(11.0g,50mmol)、碳酸钾(13.8g, 100mmol)和乙腈(100mL)，启动机械搅拌。加热升温至回流。滴加丙二腈(3.5g,53mmol) 和乙腈(50mL)的混合物，1小时滴完。滴加完成后，继续反应。HPLC跟踪反应体系，原料2,3,5,6-4-氰基-苯甲酸消失后停止反应。过滤，滤饼用乙腈(20mL)淋洗。滤液40～45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入醋酸异丙酯(50mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用醋酸异丙酯(30mL)淋洗后，50～55℃常压鼓风干燥。得红色粉末固体(11.7g,44mmol)，即化合物8，摩尔收率88％。HPLC纯度96.7％。MS(ESI)：m/z 266.0172[M+H]+。
500ml单口圆底烧瓶中加入化合物8(20g,75.5mmol)、48％氢溴酸水溶液(100.0g,592.6 mmol)，启动磁力搅拌。加热升温至125℃，保温反应24小时。反应结束，常压蒸馏，蒸馏出60.0g氢溴酸后，加入异丙醇(50mL)，20～30℃搅拌2小时。过滤，滤饼用异丙醇 (10mL)淋洗后，60～70℃常压鼓风干燥。得白色固体(18.2g,65.5mmol)，即化合物14，摩尔收率为86.7％。HPLC纯度98.4％。MS(ESI)：m/z 279.0108[M+H]+。
实施例9：2-(羧甲基)-3,5,6-三氟对苯二甲酸(化合物14)的合成
Figure BDA0002060761550000172
1000ml四口圆底烧瓶中加入2,3,5,6-四氟-3-氰基苯甲酸(11.0g,50mmol)、碳酸钾 (13.8g,100mmol)和乙腈(100mL)，启动机械搅拌。加热升温至回流。滴加丙二酸二乙酯(8.5g,53mmol)和乙腈(50mL)的混合物，1小时滴完。滴加完成后，继续反应。HPLC跟踪反应体系，原料2,3,5,6-四氟-3-氰基苯甲酸消失后停止反应。过滤，滤饼用乙腈(20mL)淋洗。滤液40～45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入醋酸异丙酯(50 mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用醋酸异丙酯(30mL)淋洗后，50～55℃常压鼓风干燥。得红色粉末固体(16.2g,45.0mmol)，即化合物9，摩尔收率90％，HPLC纯度99.7％。MS(ESI)：m/z382.0545[M+Na]+
500ml单口圆底烧瓶中加入化合物9(24.50g,68.2mmol)、48％氢溴酸水溶液(100.0g, 592.6mmol)，启动磁力搅拌。加热升温至125℃，保温反应24小时。反应结束，常压蒸馏，蒸馏出60.0g氢溴酸后，加入异丙醇(50mL)，20～30℃搅拌2小时。过滤，滤饼用异丙醇(10mL)淋洗后，60～70℃常压鼓风干燥。得白色固体(17.5g,63.09mmol)，即化合物14，摩尔收率92.5％，HPLC纯度98.9％。MS(ESI)：m/z 301.0043[M+Na]+
实施例10：2-(羧甲基)-3,5,6-三氟对苯二甲酸(化合物14)的合成
Figure BDA0002060761550000181
500ml四口圆底烧瓶中加入2,3,5,6-四氟-4-氰基苯甲酸乙酯(12.4g,50mmol)、碳酸钾 (13.8g,100mmol)和乙腈(100mL)，启动机械搅拌。加热升温至回流。滴加丙二腈(3.5g, 53mmol)和乙腈(50mL)的混合物，1小时滴完。滴加完成后，继续反应。HPLC跟踪反应体系，原料2,3,5,6-四氟-4-氰基-苯甲酸乙酯消失后停止反应。过滤，滤饼用乙腈(20mL)淋洗。滤液40～45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入醋酸异丙酯(50 mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用醋酸异丙酯(30mL)淋洗后，50～55℃常压鼓风干燥。得红色粉末固体(11.07g,45mmol)，即化合物10，摩尔收率90％。HPLC纯度96.8％。 MS(ESI)：m/z 294.0465[M+H]+
500ml单口圆底烧瓶中加入化合物10(20g,68.2mmol)、48％氢溴酸水溶液(100.0g, 592.6mmol)，启动磁力搅拌。加热升温至125℃，保温反应24小时。反应结束，常压蒸馏，蒸馏出60.0g氢溴酸后，加入异丙醇(50mL)，20～30℃搅拌2小时。过滤，滤饼用异丙醇(10mL)淋洗后，60～70℃常压鼓风干燥。得白色固体(18.0g,64.7mmol)，即化合物14，摩尔收率为94.9％。HPLC纯度97.8％。MS(ESI)：m/z 279.0108[M+H]+。
实施例11：2-(羧甲基)-3,5,6-三氟对苯二甲酸(化合物14)的合成
Figure BDA0002060761550000182
500ml四口圆底烧瓶中加入2,3,5,6-四氟-4-氰基苯甲酸乙酯(12.4g,50mmol)、碳酸钾 (13.8g,100mmol)和乙腈(100mL)，启动机械搅拌。加热升温至回流。滴加丙二酸二乙酯 (8.5g,53mmol)和乙腈(50mL)的混合物，1小时滴完。滴加完成后，继续反应。HPLC 跟踪反应体系，原料2,3,5,6-四氟-4-氰基-苯甲酸乙酯消失后停止反应。过滤，滤饼用乙腈(20mL)淋洗。滤液40～45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入醋酸异丙酯(50mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用醋酸异丙酯(30mL)淋洗后，50～55℃常压鼓风干燥。得红色粉末固体(18.2g,47mmol)，即化合物11，摩尔收率94％。HPLC纯度98.8％。MS(ESI)：m/z 410.0820[M+Na]+
500ml单口圆底烧瓶中加入化合物11(20g,51.6mmol)、48％氢溴酸水溶液(100.0g, 592.6mmol)，启动磁力搅拌。加热升温至125℃，保温反应24小时。反应结束，常压蒸馏，蒸馏出60.0g氢溴酸后，加入异丙醇(50mL)，20～30℃搅拌2小时。过滤，滤饼用异丙醇(10mL)淋洗后，60～70℃常压鼓风干燥。得白色固体(13.7g,49.3mmol)，即化合物14，摩尔收率为95.5％。HPLC纯度97.4％。MS(ESI)：m/z 279.0108[M+H]+。
实施例12：2-(羧甲基)-3,5,6-三氟对苯二甲酸(化合物14)的合成
Figure BDA0002060761550000191
500ml四口圆底烧瓶中加入2,3,5,6-四氟-4-氰基苯甲酸乙酯(12.4g,50mmol)、碳酸钾(13.8g,100mmol)和乙腈(100mL)，启动机械搅拌。加热升温至回流。滴加氰基乙酸乙酯(6.0g,53mmol)和乙腈(50mL)的混合物，1小时滴完。滴加完成后，继续反应。HPLC 跟踪反应体系，原料2,3,5,6-四氟-4-氰基-苯甲酸乙酯消失后停止反应。过滤，滤饼用乙腈(20 mL)淋洗。滤液40～45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入醋酸异丙酯(50mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用醋酸异丙酯(30mL)淋洗后，50～55℃常压鼓风干燥。得红色粉末固体(15.6g,46mmol)，即化合物12，摩尔收率92％。HPLC纯度97.6％。MS(ESI)：m/z 363.0551[M+H]+
500ml单口圆底烧瓶中加入化合物12(20g,58.8mmol)、48％氢溴酸水溶液(100.0g, 592.6mmol)，启动磁力搅拌。加热升温至125℃，保温反应24小时。反应结束，常压蒸馏，蒸馏出60.0g氢溴酸后，加入异丙醇(50mL)，20～30℃搅拌2小时。过滤，滤饼用异丙醇(10mL)淋洗后，60～70℃常压鼓风干燥。得白色固体(14.1g,50.6mmol)，即化合物14，摩尔收率为86.1％。HPLC纯度99.34％。MS(ESI)：m/z 279.0108[M+H]+。
实例13：2-(羧甲基)-3,5,6-三氟苯甲酸(化合物13)的合成
Figure BDA0002060761550000192
1000ml四口圆底烧瓶中加入2,3,5,6-四氟苯甲腈(8.8g,50mmol)、碳酸钾(13.8g,100 mmol)和乙腈(100mL)，启动机械搅拌。加热升温至回流。滴加丙二酸二乙酯(8.5g,53mmol)和乙腈(50mL)的混合物，1小时滴完。滴加完成后，继续反应。HPLC跟踪反应体系，原料2,3,5,6-四氟苯甲腈消失后停止反应。过滤，滤饼用乙腈(20mL)淋洗。滤液40～ 45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入醋酸异丙酯(50mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用醋酸异丙酯(30mL)淋洗后，50～55℃常压鼓风干燥。得红色粉末固体(14.3g,45.5mmol)，即化合物4，摩尔收率88％，HPLC纯度99.1％。MS(ESI)： m/z 338.0631[M+Na]+
500ml高压釜中加入化合物2(21.5g,68.2mmol)、80％氢氧化钠水溶液(29.6g,592.6 mmol)，启动磁力搅拌。加热升温至180℃，保温反应50小时。反应结束，用盐酸水溶液调节pH＝4-5。加入50mL异丙醇，降温至20～25℃。过滤，滤饼在60～70℃常压鼓风干燥。得白色固体(12.33g,52.62mmol)，即化合物13，摩尔收率77.10％，HPLC纯度97.0％。MS(ESI)：m/z 257.0049[M+Na]+
实施例14：2-(羧甲基)-3,5,6-三氟苯甲酸(化合物13)的合成
Figure BDA0002060761550000201
250ml四口圆底烧瓶中加入2,3,5,6-四氟苯腈(8.75g,50mmol)、碳酸钾(13.8g,100 mmol)和乙腈(100mL)，启动机械搅拌。加热升温至回流。滴加丙二腈(3.5g,53mmol)和乙腈(50mL)的混合物，1小时滴完。滴加完成后，继续反应。HPLC跟踪反应体系，原料 2,3,5,6-四氟苯腈消失后停止反应。过滤，滤饼用乙腈(20mL)淋洗。滤液40～45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入醋酸异丙酯(50mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用醋酸异丙酯(30mL)淋洗后，50～55℃常压鼓风干燥。得红色粉末固体 (9.9g,45mmol)，即化合物3，摩尔收率90％。HPLC纯度98.5％。MS(ESI)：m/z 222.0264 [M+H]+。
500ml高压釜中加入化合物2(21.5g,68.2mmol)、60％氢氧化钾水溶液(33.2g,592.6 mmol)，启动磁力搅拌。加热升温至160℃，保温反应35小时。反应结束，用盐酸水溶液调节pH＝4-5。加入50mL异丙醇，降温至20～25℃。过滤，滤饼在60～70℃常压鼓风干燥。得白色固体(14.80g,62.71mmol)，即化合物13，摩尔收率91.95％，HPLC纯度99.0％。MS(ESI)：m/z 257.0049[M+Na]+
实施例15：2,4,5-三氟苯乙酸(化合物15)的合成
250ml三口圆底烧瓶中加入化合物13(10.2g,43.6mmol)、氧化亚铜(0.50g)、邻菲啰啉 (0.85g)、喹啉(20mL)和N-甲基吡咯烷酮(60mL)，用氮气置换体系中的空气，启动磁力搅拌。氮气保护下加热升温至170～175℃，保温反应9小时。反应结束后，加入水(150mL)，用30％盐酸水溶液(20mL)调节pH＝1～2。用乙酸乙酯(200×2mL)萃取产物。合并有机相，用水(100mL)洗涤。40～45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入二氯甲烷(50mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)淋洗后，40～ 45℃常压鼓风干燥。得白色固体(7.2g,37.9mmol)，即化合物15，摩尔收率86.9％，HPLC 纯度99.7％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ3.63(s，2H)，7.48～7.55(m，1H)，12.59 (s，1H)。MS(ESI)：m/z189.0171[M-H]-
实施例16：2,4,5-三氟苯乙酸(化合物15)的合成
250ml三口圆底烧瓶中加入化合物14(10.2g,36.7mmol)、氧化银(1.50g)、邻菲啰啉 (0.85g)、喹啉(20mL)和N-甲基乙酰胺(60mL)，用氮气置换体系中的空气，启动磁力搅拌。氮气保护下加热升温至150～160℃，保温反应4小时。反应结束后，加入水(150mL)，用30％盐酸水溶液(20mL)调节pH＝1～2。用乙酸乙酯(200×2mL)萃取产物。合并有机相，用水(100mL)洗涤。40～45℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入二氯甲烷(50mL)，20～25℃打浆2小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)淋洗后，50～ 60℃常压鼓风干燥。得白色固体(7.2g,30.8mmol)，即化合物15，摩尔收率83.9％，HPLC 纯度98.7％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ3.63(s，2H)，7.48～7.55(m，1H)，12.59 (s，1H)。MS(ESI)：m/z189.0171[M-H]-。

Claims (5)

1.一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的方法，其特征在于，由式6化合物在催化剂催化下，经脱羧反应制备得到，所述催化剂为金属氧化物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
R7为-H或者-COOH，所述金属氧化物为氧化亚铜或氧化银；
其中，由前体化合物5经水解反应，制备得到式6化合物：
Figure 763439DEST_PATH_IMAGE002
R1为-H、-CN、-COOH或者-COOR4，R2、R3分别为-COOR4、-CN；
R4为烷基；
R7为-H或者-COOH；
水解反应步骤条件为在水和质子酸下进行。
2.一种西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，由式2化合物在催化剂催化下，经脱羧反应制备得到，所述催化剂为金属氧化物：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
脱羧反应步骤金属氧化物催化剂为氧化银或氧化亚铜；
其中，由式1化合物在水和质子酸条件下，经水解反应，制备得到式2化合物；
Figure 149421DEST_PATH_IMAGE004
；R为直链或支链烷基；
所述式1化合物由化合物2,3,5,6-四氟苯腈与氰烷酸酯，经取代反应制备；
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，水解反应步骤反应温度为100～220℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，脱羧反应步骤反应催化剂与原料的摩尔当量比为0.05～5。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，脱羧反应步骤反应温度为120～220℃。
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