CN111183127B - ***二酚的共晶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2‑[(1R,6R)‑6‑异丙烯基‑3‑甲基环己‑2‑烯‑1‑基]‑5‑戊基苯‑1,3‑二酚和两性离子共成形物的共晶，其制备方法，其作为药物和在2‑[(1R,6R)‑6‑异丙烯基‑3‑甲基环己‑2‑烯‑1‑基]‑5‑戊基苯‑1,3‑二酚纯化中的应用。本发明还涉及包含该共晶的组合物。

Description

***二酚的共晶
本申请要求2017年8月7日提交的欧洲专利申请EP17382555.5的权益。
本发明涉及2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和两性离子共成形物的共晶，其制备方法，其作为药物和在2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚纯化中的应用。本发明还涉及包含所述共晶的组合物。
背景技术
***二酚(缩写为(-)-CBD或CBD))是CAS号13956-29-1的2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚的国际非专有名称。***二酚的结构对应于式(I)：
Figure GDA0003879672590000011
***二酚是***中鉴定出的至少113种活性***素之一。特别地，CBD特别令人感兴趣，因为它具有药理学广谱活性，并且没有不良的精神作用。CBD的毒性极低，几乎没有不良反应，因此它在人类中是安全且耐受性良好的。特别地，据报道，CBD具有抗炎、抗精神病和抗惊厥活性，并且其可以以口服剂型如油、胶囊或舌下喷雾剂的形式商购获得。CBD在治疗Dravet综合征、围产期窒息以及预防移植物抗宿主病方面具有孤儿药的地位。
此外，研究人员目前正在研究CBD，以预防和/或治疗癫痫、帕金森氏病、亨廷顿氏病、脊髓损伤、中风、脑血管疾病、风湿病、骨质疏松症、关节炎、神经性疼痛、纤维肌痛、焦虑症、创伤后应激障碍、抑郁症、情绪障碍、精神***症、恶心、晕动病、多发性硬化症、睡眠障碍、进食障碍、癌症、代谢综合征、糖尿病、肥胖症、肝病、肾脏疾病、心脏病、青光眼、结肠炎、肠易激综合征、克罗恩病、哮喘、痤疮、牛皮癣、瘙痒和皮肤疾病。
但是，由于其低水溶性(约0.1ug/mL)和强烈的首过代谢，其口服生物利用度较低(在人类中为6-33％)。特别地，CBD不溶于水，但可溶于有机溶剂，例如戊烷。此外，CBD具有66℃的低熔点，在室温下为无色结晶固体。不幸的是，由于其低熔点，在高能工艺步骤(例如研磨、压缩和包衣)过程中，CBD可能发生局部熔化，这对药物配制过程中CBD的化学稳定性带来了重大风险。
此外，一些降解研究表明，CBD对常用的合成反应和储存条件敏感。特别地，已知在强碱性介质下和在空气存在下，CBD被氧化；并且在酸性条件下，CBD环化以获得具有不良精神作用的不良副产物四氢***酚(THC)。最后，在现有技术中还公开了CBD具有光反应性，这意味着CBD在储存时应避光。
为了克服CDB的非常低的溶解度，现有技术中已经公开了适于舌下施用的与环糊精或麦芽糊精的复合物。这些复合物通过蒸发至干燥、或通过共沉淀然后冷冻干燥而获得，这意味着这些复合物不是晶体形式，从而阻碍了含有CBD的药物剂型的制备。
药物活性成分的不同固体形式可以具有不同的特性，并在例如稳定性、生物利用度、配制容易性和施用容易性等方面提供某些优点。由于一些固体形式更合适一种类型的制剂，而其他形式更合适其他不同的制剂，因此新固体形式的开发使得可以改善包含它们的药物制剂的特性。另外，根据治疗适应症，可以优选一种或另一种药物制剂。
新晶型的特别理想的改进/优点包括：例如，更好的稳定性、流动性、溶解性、易处理性或可压缩性，理化性能的改善以利于其制造或配制、增强吸收和/或生物利用度，易于以更恒定的理化性质获得，在配制时具有更大的灵活性或便于其配制，具有更好的分散性，因此可以实现更好的分散速率，当分散在水性生理介质中时尤其如此，或降低了吸湿性，使得可以采用新的施用途径。
因此，根据现有技术已知的内容，需要找到具有改善的物理化学性质的新的CBD晶型。
通常通过几种方法经过合成路线或经过从诸如***属(例如印度***(Cannabisindica)和苜蓿***(Cannabis sativa))等植物的提取过程中获得CBD。特别是，CBD提取过程通常涉及一个或多个从***植物中提取的步骤；然后进行脱羧步骤，将***素的酸形式(例如四氢***酚酸(THCA)和***二酚酸(CBDA))转化为中性***素(例如THC和CBD)；最后是一个或多个纯化步骤。该纯化过程包括蒸发步骤(以去除挥发性杂质)；冬化程序(去除蜡杂质)；通过硅胶塞过滤(去除高极性杂质)；柱层析，结晶和高真空(除去残留溶剂)。然而，这些过程的组合费力、费时、不经济并且会导致CBD产率低。
在现有技术中已经公开了几种合成方法。特别地，这些合成方法基于苯酚的酸催化的萜烯基化，例如(+)-p-薄荷脑-2,8-二烯-1-醇与橄榄酚的酸催化的缩合。这些反应的反应条件包括使用N,N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛(参见T.Petrzilka等“synthese und
Figure GDA0003879672590000031
des(-)-cannabidiols
Figure GDA0003879672590000032
mitteilung“.Helvetica Chimica Acta.1967,vol.50(2),pp.719-23)；苦味酸、草酸或马来酸(参见T.Petrzilka等，““synthese vonhaschisch-inhaltsstoffen.4.Mitteilung“.Helvetica Chimica Acta.1969,vol.52(4),pp.1102-34)；对甲苯磺酸(PTSA)(参见PCT专利申请WO2009018389)；BF3-Et2O/氧化铝(参见Tetrahedron Letters 1985,26(8),1083)；或ZnCl2(参见PCT专利申请WO2006133941)。然而，这些方法的CBD收率低并且具有大量不希望的副产物(包括THC)。此外，这些方法还包括复杂的纯化步骤。特别地，纯化/分离步骤包括使用柱层析技术，或组合使用CBD从有机溶剂介质中的分馏和结晶。
为了增加CBD的纯度，已经公开了使用上述的酸催化的酚的萜烯基化，其使用橄榄酸的酯代替橄榄醇作为原材料(参见PCT专利申请WO2007041167和WO2015032519)。在这些方法中，至少需要额外的脱羧步骤以获得纯CBD。然而，橄榄酸的酯非常昂贵，其使用阻碍了该途径的成本效益。
因此，从现有技术已知，仍然需要可提供高纯度和高收率的稳健的CBD纯化方法。
发明内容
发明人提供了CBD的共晶，其克服了现有技术中提到的与高纯度CBD的制备及其作为药物的用途相关的问题。发明人已经发现，本发明的共晶使得可通过简单、成本有效且工业可扩展的方法纯化CBD。
特别地，当通过植物提取方法获得CBD和从合成途径获得CBD时，本发明的共晶均使得可纯化CBD。如实施例所示，当起始CBD已经具有高纯度(约98％a/a)时，甚至当用作原材料的CBD是低纯度(约50％w/w)的植物提取物时，本发明的共晶也使得可纯化CBD，从而提供纯度高于99％的CBD。
因此，本发明共晶的使用使得可符合药物管理机构所要求的严格的杂质限制标准。它们也可用作纯化CBD的中间体。
此外，本发明的共晶具有比CBD更高的熔点。这是有利的，因为熔点的提高使得可减少由于在贮存过程中或在最终剂型的制备过程中活性成分的局部熔化而引起的潜在非晶化。因此，如实施例所示，本发明的共晶，尤其是2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚与L-脯氨酸的共晶(I型共晶)具有良好的稳定性，使其适合用作药物。
因此，提供具有改善的性能的CBD的共晶被认为是对本领域的贡献。因此，本发明的第一方面涉及2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚(CBD与两性离子共成形物的共晶。
本发明的第二方面涉及一种制备如本发明的第一方面所定义的共晶的方法，该方法包括：(a)在溶剂中湿研磨CBD和共成形物的混合物；和(b)干燥由此获得的共晶；或作为另选(c)将CBD与共成形物和有机溶剂浆化；和(d)将由此获得的共晶分离。
本发明的第三方面涉及一种纯化CBD的方法，该方法包括(e)将本发明第一方面所定义的共晶在获得CBD的反应条件下解离；和(f)分离由此获得的CBD。
本发明的第四方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括药学上有效量的本发明第一方面中定义的CBD和“药学上可接受的共成形物”的共晶，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
最后，本发明的第五方面涉及用作药物的如本发明的第一方面所定义的CBD与共成形物的共晶。
附图说明
图1显示了I型共晶的X射线粉末衍射图(XRPD)。该光谱表示强度(I；计数)v.s.2θ(°)。
图2显示了I型共晶的TGA。热分析图表示重量损失(％w/w)v.s.温度(℃)。
图3显示了II型共晶的X射线粉末衍射图(XRPD)。该光谱表示强度(I；计数)v.s.2θ(°)。
图4显示了III型共晶的X射线粉末衍射图(XRPD)。该光谱表示强度(I；计数)v.s.2θ(°)。
图5显示了在实施例1.1.B.2中用作原材料的含有50％w/w的CBD的***花提取物(样品1)的1H NMR谱(谱A)，以及在实施例1.1.B.2中获得的I型共晶的解离后回收的CBD的1H NMR谱(谱B)。
图6显示了纯商售可得的CBD的X射线粉末衍射图(XRPD)(衍射图B)和从实施例1.1.B.2中获得的I型共晶中分离的CBD的X射线粉末衍射图(XRPD)(衍射图A)。该光谱表示强度(I；计数)v.s.2θ(°)。
图7示出了IV型共晶的X射线粉末衍射图(XRPD)。该光谱表示强度(I；计数)v.s.2θ(°)。
图8示出了IV型共晶的DSC。光谱表示热流(mW/mg)v.s.温度(℃)。
图9示出了V型共晶的X射线粉末衍射图(XRPD)。该光谱表示强度(I；计数)v.s.2θ(°)。
图10示出了V型共晶的DSC。光谱表示热流(mW/mg)v.s.温度(℃)。
图11示出了I型共晶的DSC。光谱表示热流(mW/mg)v.s.温度(℃)。
图12示出了VI型共晶的X射线粉末衍射图(XRPD)。该光谱表示强度(I；计数)v.s.2θ(°)。
图13示出了VI型共晶的DSC。光谱表示热流(mW/mg)v.s.温度(℃)。
具体实施方式
除非另有说明，否则本申请中在此使用的所有术语应以本领域已知的普通含义来理解。在本申请中使用的某些术语的其他更具体的定义如下所述，并且意图在整个说明书和权利要求书中统一地应用，除非另外明确列出的定义提供了更广泛的定义。
为了本发明的目的，给出的任何范围都包括该范围的下端点和上端点。除非特别说明，否则给定的范围和值(例如温度和时间等)应视为近似值。
为了本发明的目的，术语“共晶”在本文中是指在室温(20-25℃)下具有构成晶胞并通过弱相互作用而相互作用的至少两种不同组分(也称为“共成形物”)的结晶实体。因此，在共晶中，一种组分与一种或多种中性组分结晶。共晶可包括晶格中的一个或多个溶剂分子。
当给出X射线衍射图的特征峰值时，则称其为“近似”值。应该理解的是，这些值是以Cu-Kα辐射，
Figure GDA0003879672590000061
在X射线衍射仪中测量的在相应的列表或表格中显示的值±0.3°2θ。
术语“湿研磨”和“液体辅助研磨”是等同的，并且是指由以下工艺构成的技术：将产物或混合物与加入的几滴溶剂碾磨或研磨。纯研磨和液体辅助研磨是可以用于生产共晶的技术。在纯(干)研磨中，使用研钵和研杵、使用球磨机或使用振动研磨机手动将共晶成形物研磨在一起。在液体辅助研磨或捏合中，将少量或亚化学计量的液体(溶剂)加入研磨混合物中。
本文公开的术语“浆化”是指采用通过搅拌化合物的悬浮液以溶剂洗涤或分散的任何方法。
术语“室温”是指没有加热或冷却的环境温度，通常包括20℃至25℃。
术语“过夜”是指10h至20h的时间间隔。
已经使用术语“摩尔比”来表示化合物相对于另一种化合物的以摩尔计算的化学计量量。例如，共晶的一种共成形物相对于另一种共成形物的以摩尔计的化学计量量。摩尔比可以通过1H NMR确定。
如上所述，本发明的第一方面是指CBD和共成形物的共晶。
在一个实施方式中，共成形物是“药学上可接受的共成形物”。术语“药学上可接受的共成形物”是指适合在具有医疗用途的组合物制备中用作药剂的共成形物。它也必须适合与人和动物的组织或器官接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，且具有合理的获益/风险比。
在一个实施方式中，共成形物是两性离子。术语“两性离子”是指具有位于同一分子上的分离且不同的带正电和带负电的部分的分子。在一个实施方式中，两性离子在有机两性离子上包含带正电的氮基团和带负电的基团，所述带负电的基团在所述有机两性离子上远离所述带正电的氮基团，使得相隔至少1个碳原子，优选2至3个碳原子。在一个实施方式中，共成形物是选自由L-脯氨酸、甜菜碱、L-肉碱和D-脯氨酸、DL-脯氨酸和(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸组成的组。在一个实施方式中，共成形物是选自L-脯氨酸、甜菜碱和L-肉碱组成的组的两性离子。
在一个实施方式中，本发明的共晶是CBD和L-脯氨酸的共晶，也称为I型。就本发明而言，L-脯氨酸是(S)-吡咯烷羧酸的国际非专有名称(INN)，CAS号为147-85-3。L-脯氨酸的结构如下：
Figure GDA0003879672590000071
在一个实施方式中，本发明的I型共晶的特征在于具有下述X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括在Cu-Kα辐射，
Figure GDA0003879672590000073
下在5.8、11.1和15.8±0.3°2θ处的特征峰。在一个实施方式中，本发明的I型共晶的特征在于具有下述X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图还包括在Cu-Kα辐射，
Figure GDA0003879672590000074
下在7.4、11.4和21.2±0.3°2θ处的特征峰。
更具体而言，本发明的I型共晶的特征在于在X射线粉末衍射图中显示的峰图案以2θ表示，单位度(°)，如表1所示。
表1：所选峰的列表(仅显示相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003879672590000072
Figure GDA0003879672590000081
本发明的I型共晶的进一步特征可在于如图1中的X射线衍射图。
本发明的I型共晶的进一步特征还可在于以下1H NMR谱(CD3OD,400MHz,δ)：6.08(s,2H,ArH)；5.29(s,1H)；4.45(d,2H,J＝14.4Hz)；3.98-3.90(m,2H)；3.42-3.35(m,1H)；3.26-3.19(m,1H)；2.94-2.87(m,1H)；2.38(t,2H,J＝7.2Hz)；2.34-2.25(m,1H)；2.24-2.08(m,2H)；2.04-1.91(m,3H)；1.76-1.71(m,2H)；1.68(s,3H)；1.64(s,3H)；1.58-1.51(m,2H)；1.39-1.24(m,4H)；0.90(t,3H,J＝7.2Hz)。
本发明的I型共晶的进一步特征还可在于图11所示的DSC(差示扫描量热法)分析。I型共晶的DSC分析显示吸热事件发生在145.3℃，其对应于I型共晶的熔点，随后是可能由于降解(分解)事件造成的吸热峰。本发明的I型共晶的进一步特征还可在于熔点范围为142-152℃。
本发明的I型共晶的进一步特征还可在于热重分析(TGA)。I型共晶的TG分析显示出了在26.7℃和61.5℃之间的重量损失，其相当于损失了约0.05个水分子(0.20％，其中对应于一个水分子的计算值为4.0％)。因此，TGA确认本发明的I型共晶不是水合物。I型共晶的TGA在熔化之前没有显示出明显的重量损失(参见图2)。
由纯商售CBD(98.8％a/a HPLC)制备的本发明的I型的共晶具有通过HPLC测量的等于或高于99％a/a的纯度。值得注意的是，在该分析所用的HPLC条件下未检测到共成形物。
本发明的I型共晶摩尔比为1:1(CBD：L-脯氨酸)。
在一个实施方式中，本发明的共晶是CBD和甜菜碱的共晶，也称为II型。就本发明而言，甜菜碱是2-三甲基铵乙酸盐的国际非专有名称(INN)，CAS号为107-43-7。甜菜碱结构如下：
Figure GDA0003879672590000091
在一个实施方式中，本发明的II型共晶的特征在于具有下述X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括在Cu-Kα辐射，
Figure GDA0003879672590000093
下在9.1、10.7和18.4±0.3°2θ处的特征峰。在一个实施方式中，本发明的II型共晶特征在于具有下述X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图还包括在Cu-Kα辐射，
Figure GDA0003879672590000094
下在5.3和13.0±0.3°2θ处的特征峰。
更具体而言，本发明的II型共晶的特征在于在X射线粉末衍射图中显示的峰图案以2θ表示，单位度(°)，如表2所示。
表2：所选峰的列表(仅显示相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003879672590000092
Figure GDA0003879672590000101
Figure GDA0003879672590000111
本发明的II型共晶的进一步特征可在于如图3中的X射线衍射图。
本发明的II型共晶的进一步特征还可在于以下1H NMR谱(CD3OD,400MHz,δ)：6.08(s,2H,ArH)；5.29(s,1H)；4.47-4.43(m,2H)；3.95-3.90(m,1H)；3.62(s,2H)；3.27(s,9H)；2.94-2.86(m,1H)；2.38(t,2H,J＝7.2Hz)；2.25-2.15(m,1H)；2.04-1.96(m,1H)；1.76-1.71(m,2H)；1.68(s,3H)；1.64(s,3H)；1.59-1.51(m,2H)；1.38-1.24(m,4H)；0.90(t,3H,J＝7.2Hz)。
本发明的II型共晶的进一步特征还可在于DSC(差示扫描量热法)分析。II型共晶的DSC分析显示吸热事件发生在32.0℃、9.2℃、159.0℃和233.0℃。
由纯商售CBD(98.8％a/a HPLC)制备的本发明的II型的共晶具有通过HPLC测量的等于或高于99％a/a的纯度。值得注意的是，在该分析所用的HPLC条件下未检测到共成形物。
本发明的II型共晶的摩尔比为1:1(CBD：甜菜碱)。
在一个实施方式中，本发明的共晶是CBD和L-肉碱的共晶，也称为III型。就本发明而言，L-肉碱是(3R)-3-羟基-4-(三甲基铵)丁酸盐的国际非专有名称(INN)，CAS号为541-15-1。L-肉碱结构如下：
Figure GDA0003879672590000112
在一个实施方式中，本发明的III型共晶的特征在于具有下述X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括在Cu-Kα辐射，
Figure GDA0003879672590000113
下在6.8、11,3和20.0±0.3°2θ处的特征峰。在一个实施方式中，本发明的III型共晶特征在于具有下述X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图还包括在Cu-Kα辐射，
Figure GDA0003879672590000114
下在12.7、13.6和15.6±0.3°2θ处的特征峰。
更具体而言，本发明的III型共晶的特征在于在X射线粉末衍射图中显示的峰图案以2θ表示，单位度(°)，如表3所示。
表3：所选峰的列表(仅显示相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003879672590000121
本发明的III型共晶的进一步特征可在于如图4中的X射线衍射图。
本发明的III型共晶的进一步特征还可在于以下1H NMR谱(CD3OD,400MHz,δ)：6.08(s,2H,ArH)；5.29(s,1H)；4.48-4.42(m,4H)；3.95-3.90(m,1H)；3.42-3.33(m,4H)；3.22(s,18H)；2.94-2.88(m,1H)；2.40-2.16(m,7H)；2.04-1.95(m,1H)；1.76-1.71(m,2H)；1.68(s,3H)；1.64(s,3H)；1.58-1.51(m,2H)；1.39-1.24(m,4H)；0.90(t,3H,J＝7.2Hz)。
本发明的III型共晶的进一步特征还可在于DSC(差示扫描量热法)分析。III型共晶的DSC分析显示第一吸热事件开始于56.4℃；第二事件开始于112.7℃；第三事件开始于138.7℃，最后的吸热事件开始于174.7℃。
检查发现在56.4和112.7℃开始的两个第一次热事件不对应于熔化事件。在两个事件之后获得的固体在快速冷却至RT对应于III型。因此，这些事件应对应于水的解吸和/或脱水。在脱水的情况下，结晶型式可能会导致脱水形式，其晶胞大小与III型相同，或者有可能在XRPD分析之前这种脱水形式转化为III型。在138.7℃开始的第三事件对应于III型固-固转变为另一种晶型。因此未观察到III型共晶的熔融。
由纯商售CBD(98.8％a/a HPLC)制备的本发明的III型的共晶具有与原材料相似的纯度。值得注意的是，在该分析所用的HPLC条件下未检测到共成形物。
本发明的III型共晶的摩尔比为1:2(CBD：L-肉碱)。
在一个实施方式中，本发明的共晶是CBD和D-脯氨酸的共晶，也称为IV型。就本发明而言，D-脯氨酸是(R)-吡咯烷羧酸的国际非专有名称(INN)，CAS号为344-25-2。D-脯氨酸结构如下：
Figure GDA0003879672590000131
在一个实施方式中，本发明的IV型共晶的特征在于具有下述X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括在Cu-Kα辐射，
Figure GDA0003879672590000132
下在5.7、11.2和15.7±0.3°2θ处的特征峰。在一个实施方式中，本发明的IV型共晶特征在于具有下述X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图还包括在Cu-Kα辐射，
Figure GDA0003879672590000133
下在11.5和21.1±0.3°2θ处的特征峰。
更具体而言，本发明的IV型共晶的特征在于在X射线粉末衍射图中显示的峰图案以2θ表示，单位度(°)，如表5所示。
表5：所选峰的列表(仅显示相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003879672590000141
Figure GDA0003879672590000151
本发明的IV型共晶的进一步特征可在于如图7中的X射线衍射图。
本发明的IV型共晶的进一步特征还可在于以下1H NMR谱(CD3OD,400MHz,δ)：6.08(s,2H,ArH)；5.29(s,1H)；4.45(d,2H,J＝14.2Hz)；3.99-3.90(m,2H)；3.42-3.35(m,1H)；3.26-3.20(m,1H)；2.94-2.86(m,1H)；2.38(t,2H,J＝7.7Hz)；2.35-2.25(m,1H)；2.24-2.08(m,2H)；2.02-1.92(m,3H)；1.77-1.71(m,2H)；1.68(s,3H)；1.64(s,3H)；1.59-1.51(m,2H)；1.39-1.25(m,4H)；0.90(t,3H,J＝7.0Hz)。
本发明的IV型共晶的进一步特征还可在于图8所示的DSC(差示扫描量热法)分析。IV型共晶的DSC分析显示吸热事件发生在154.0℃，其对应于IV型共晶的熔点，随后是可能由于降解(分解)事件造成的吸热峰。本发明的IV型共晶的进一步特征还可在于熔点范围为152-160℃。
由纯商售CBD(98.8％a/a HPLC)制备的本发明的IV型的共晶具有与原材料相似的纯度。值得注意的是，在该分析所用的HPLC条件下未检测到共成形物。
本发明的IV型共晶摩尔比为1:1(CBD：D-脯氨酸)。
在一个实施方式中，本发明的共晶是CBD和DL-脯氨酸的共晶，也称为V型。就本发明而言，DL-脯氨酸是(rac)-吡咯烷羧酸的国际非专有名称(INN)，CAS号为609-36-9。DL-脯氨酸结构如下：
Figure GDA0003879672590000152
在一个实施方式中，本发明的V型共晶的特征在于具有下述X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括在Cu-Kα辐射，
Figure GDA0003879672590000162
下在5.7、11.1和15.7±0.3°2θ处的特征峰。在一个实施方式中，本发明的V型共晶的特征在于具有下述X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图还包括在Cu-Kα辐射，
Figure GDA0003879672590000163
下在11.4和的21.0±0.3°2θ处的特征峰。
更具体而言，本发明的V型共晶的特征在于在X射线粉末衍射图中显示的峰图案，以2θ表示，单位度(°)，如表6所示。
表6：所选峰的列表(仅显示相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003879672590000161
Figure GDA0003879672590000171
本发明的V型共晶的进一步特征可在于如图9中的X射线衍射图。
本发明的V型共晶的进一步特征还可在于以下1H NMR谱(CD3OD,400MHz,δ)：6.08(s,2H,ArH)；5.29(s,1H)；4.45(d,2H,J＝14.1Hz)；3.99-3.90(m,2H)；3.42-3.35(m,1H)；3.26-3.19(m,1H)；2.94-2.87(m,1H)；2.38(t,2H,J＝7.7Hz)；2.35-2.25(m,1H)；2.24-2.08(m,2H)；2.02-1.92(m,3H)；1.77-1.71(m,2H)；1.68(s,3H)；1.64(s,3H)；1.59-1.51(m,2H)；1.39-1.25(m,4H)；0.90(t,3H,J＝7.0Hz)。
本发明的V型共晶的进一步特征还可在于图10所示的DSC(差示扫描量热法)分析。V型共晶的DSC分析显示吸热事件发生在130℃，其对应于V型共晶的熔点，随后是可能由于降解(分解)事件造成的吸热和放热峰。本发明的V型共晶的进一步特征还可在于熔点范围为128-134℃。
由纯商售CBD(98.6％a/a HPLC)制备的本发明的V型共晶具有与原材料相似的纯度。值得注意的是，在该分析所用的HPLC条件下未检测到共成形物。
本发明的V型共晶的摩尔比为1:1(CBD：DL-脯氨酸)。
在一个实施方式中，本发明的共晶是CBD和(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的共晶，也称为VI型。就本发明而言，(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的CAS号为80875-98-5。(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸结构如下：
Figure GDA0003879672590000181
在一个实施方式中，本发明的VI型共晶的特征在于具有下述X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括在Cu-Kα辐射，
Figure GDA0003879672590000183
下在4.4、6.2和8.3±0.3°2θ处的特征峰。在一个实施方式中，本发明的VI型共晶的特征在于具有下述X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图还包括在Cu-Kα辐射，
Figure GDA0003879672590000184
下在10.0、13.3和16.0±0.3°2θ处的特征峰。
更具体而言，本发明的VI型共晶的特征在于在X射线粉末衍射图中显示的峰图案，以2θ表示，单位度(°)，如表7所示。
表7：所选峰的列表(仅显示相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003879672590000182
Figure GDA0003879672590000191
Figure GDA0003879672590000201
本发明的VI型共晶的进一步特征可在于如图12中的X射线粉末衍射图。
本发明的VI型共晶的进一步特征还可在于以下1H NMR谱(CD3OD,400MHz,δ)：6.08(s,2H,ArH)；5.29(s,1H)；4.45(d,2H,J＝14.2Hz)；4.01-3.91(m,2H)；3.67-3.63(m,1H)；2.94-2.87(m,1H)；2.41-2.31(m,4H)；2.27-2.15(m,1H)；2.12-2.05(m,1H)；2.04-1.96(m,1H)；1.93-1.84(m,1H)；1.81-1.61(m,11H)；1.59-1.25(m,10H)；0.90(t,3H,J＝7.0Hz)。
本发明的VI型共晶的进一步特征还可在于图13所示的DSC(差示扫描量热法)分析。VI型共晶的DSC分析显示吸热事件发生在91℃，其对应于VI型共晶的熔点，随后是可能由于降解(分解)事件造成的吸热峰。本发明的VI型共晶的进一步特征还可在于熔点范围为90-100℃。
由纯商售CBD(98.6％a/a HPLC)制备的本发明的VI型共晶具有与原材料相似的纯度。值得注意的是，在该分析所用的HPLC条件下未检测到共成形物。
本发明的VI型共晶摩尔比为1:1(CBD：(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸)。
本发明的第二方面提供制备如以上所定义的共晶的方法。本发明CBD和共成形物的共晶可以通过两种不同的方法制备成纯形式或混合物形式。
因此，本发明的共晶的制备方法包括：(a)在溶剂中湿研磨CBD和共成形物的混合物；和(b)干燥由此获得的共晶。
在一个实施方式中，步骤(a)在选自由以下组成的组的溶剂的存在下进行：水；有机溶剂，其选自(C5-C8)烷、(C1-C4)醇、(C1-C4)烷基-CO-(C1-C4)烷基、卤代-(C1-C4)烷、(C1-C4)烷基-CO-O-(C1-C4)烷基、环(C5-C7)烷、苯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)-CN、H-CO-N((C1-C4)烷基)2；及其混合物。术语“醇”是指其中至少一个氢原子被羟基取代并且包含说明书或权利要求书中指定的碳原子数的“烷烃”。术语“烷烃”是指包含说明书或权利要求书中指定的碳原子数的饱和、支链或直链烃。实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和仲丁醇。术语“烷基”是指包含在说明书或权利要求书中指定的碳原子数的饱和直链或支链烃链。实例尤其包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“卤代烷烃”是指其中至少一个氢原子被卤素原子取代并且包含说明书或权利要求书中指定的碳原子数的烷烃。卤代烷烃的实例包括氯仿、三氯乙烷和二氯乙烷。术语环烷烃是指包含说明书或权利要求书中指定的碳原子数的“环状”烷烃。术语环烷烃包括碳环烷烃或杂环烷烃。术语“碳环”烷烃是指作为环的每个成员为碳原子的环烷烃。碳环烷烃的实例包括环戊烷和环己烷。术语“杂环”烷烃是指其中至少一个碳原子被N、NH、O或S原子取代的“碳环”化合物。杂环烷烃的实例包括四氢呋喃和1,4-二噁烷。
在一个实施方式中，步骤(a)在选自由以下组成的组的有机溶剂的存在下进行：(C5-C8)烷、(C1-C4)醇、(C1-C4)烷基-CO-(C1-C4)烷基、卤代-(C1-C4)烷、(C1-C4)烷基-CO-O-(C1-C4)烷基、环(C5-C7)烷、苯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)-CN、H-CO-N((C1-C4)烷基)2及其混合物。该方法是特别有利的，因为允许获得纯净形式的共晶。
在一个实施方式中，步骤(a)在庚烷、水、乙腈、甲醇、乙酸异丁酯、甲基异丁酮、二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、二氯甲烷、二甲苯、环己烷及其混合物的存在下进行。
在一个实施方式中，如果所述共晶是I型共晶，则步骤(a)在选自由以下组成的组中的溶剂中进行：水、乙腈、甲醇、乙酸异丁酯、甲基异丁酮、二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、二氯甲烷、二甲苯及其混合物；
在一个实施方式中，如果所述共晶是II型共晶，则步骤(a)在选自由以下组成的组中的溶剂中进行：(C1-C4)烷基-CO-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-CO-O-(C1-C4)烷基、环(C5-C7)烷、苯基-(C1-C4)烷基、H-CO-N((C1-C4)烷基)2及其混合物。在实施方式中步骤(a)在选自由以下组成的组中的溶剂中进行：乙酸异丁酯、甲基异丁酮、二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、二甲苯及其混合物。
在一个实施方式中，如果所述共晶是III型共晶，则步骤(a)的溶剂是环(C5-C7)烷及其混合物。在一个实施方式中，步骤(a)是环己烷及其混合物。
在一个实施方式中，如果所述共晶是IV型共晶，则步骤(a)的溶剂是(C1-C12)烷及其混合物。在一个实施方式中，步骤(a)是庚烷及其混合物。
在一个实施方式中，如果所述共晶是V型共晶，则步骤(a)的溶剂是(C1-C12)烷及其混合物在一个实施方式中，步骤(a)是庚烷及其混合物。
在一个实施方式中，如果所述共晶是VI型共晶，则步骤(a)的溶剂是(C1-C12)烷及其混合物在一个实施方式中，步骤(a)是庚烷及其混合物。
在一个实施方式中，在本发明共晶的制备方法的步骤(a)中，CBD与共成形物之间的摩尔比为2:1至1:2；优选1:1。
在一个实施方式中，步骤(a)在室温下进行。在另一个实施方式中，步骤(a)在振动研磨下进行，特别是以15Hz至60Hz的功率进行；优选20至50Hz；更优选25至35Hz，特别是30Hz。
在一个实施方式中，步骤(b)通过在室温下，优选在真空条件下干燥由此获得的共晶进行。通常，真空涉及的压力为0.5mbar至3mbar；优选1至2mbar。
制备本发明共晶的替代性方法包括：(c)将CBD与共成形物和有机溶剂浆化；和(d)将由此获得的共晶分离。
在一个实施方式中，步骤(c)在选自由以下组成的组的溶剂的存在下进行：(C1-C4)醇、(C1-C4)烷基-CO-(C1-C4)烷基、卤代-(C1-C4)烷、(C1-C4)烷基-CO-O-(C1-C4)烷基、环(C5-C7)烷、苯基-(C1-C4)烷基、(C5-C8)烷及其混合物。在一个实施方式中，步骤(c)在选自由以下组成的组的溶剂的存在下进行：环己烷、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、庚烷和甲苯。
在一个实施方式中，如果所述共晶是I型共晶，则步骤(c)在选自由以下组成的组中的溶剂中进行：环己烷、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、庚烷和甲苯；优选环己烷和庚烷。
在一个实施方式中，如果所述共晶是II型共晶，则步骤(c)在选自由以下组成的组中的溶剂中进行：(C1-C4)醇、环(C5-C7)烷、(C1-C8)烷及其混合物。在一个实施方式中，步骤(c)在选自由以下组成的组的溶剂的存在下进行：异丙醇和庚烷及其混合物；优选庚烷。
在一个实施方式中，如果所述共晶是III型共晶，则步骤(c)在选自由以下组成的组中的溶剂中进行：环(C5-C7)烷、(C1-C8)烷及其混合物；优选环己烷和庚烷。
在一个实施方式中，如果所述共晶是IV型共晶，则步骤(c)在选自由以下组成的组中的溶剂中进行：环(C5-C7)烷、(C1-C8)烷及其混合物；优选庚烷。
在一个实施方式中，如果所述共晶是V型共晶，则步骤(c)在选自由以下组成的组中的溶剂中进行：环(C5-C7)烷、(C1-C8)烷及其混合物；优选庚烷。
在一个实施方式中，如果所述共晶是VI型共晶，则步骤(c)在选自由以下组成的组中的溶剂中进行：环(C5-C7)烷、(C1-C8)烷及其混合物；优选庚烷。
在一个实施方式中，在本发明的共晶的制备方法的步骤(c)中，CBD与共成形物之间的摩尔比为2:1至1:3；优选为1:1至1:2。在特定的实施方式中，如果所述共晶是I型共晶，则CBD与共成形物之间的摩尔比为1:1。在特定的实施方式中，如果所述共晶是II型共晶，则CBD与共成形物之间的摩尔比为1:1。在特定的实施方式中，如果所述共晶是III型共晶，则CBD与共成形物之间的摩尔比为1:2。在特定的实施方式中，如果所述共晶是IV型共晶，则CBD与共成形物之间的摩尔比为1:1。在特定的实施方式中，如果所述共晶是V型共晶，则CBD与共成形物之间的摩尔比为1:1。在特定的实施方式中，如果所述共晶是VI型共晶，则CBD与共成形物之间的摩尔比为1:1。
在一个实施方式中，步骤(c)在室温下进行。在另一个实施方式中，步骤(c)保持搅拌过夜。
在一个实施方式中，分离步骤(d)可包括例如通过一种或多种以下操作除去溶剂：过滤、真空过滤、倾析和离心分离，或本领域技术人员已知的其他合适技术。优选地，步骤(d)如下进行：过滤固体，然后进行洗涤步骤；优选用水洗涤。在一个实施方式中，步骤(d)还包括干燥所分离的共晶；优选将共晶在室温下干燥，优选在真空条件下干燥。通常，真空涉及从0.5mbar至3mbar的压力。
在特定的实施方式中，将步骤(a)或替代性地步骤(c)的混合物注种，以开始结晶。在一个实施方式中，步骤(a)或替代性地步骤(c)以本发明的共晶注种，特别是I型共晶、II型共晶、III型共晶、IV型共晶、V型共晶和VI型共晶。注种的共晶型可以通过湿研磨法获得。
本发明的第三方面涉及一种纯化CBD的方法，该方法包括：(e)将上文所定义的共晶，特别是I型共晶、IV和V，更特别是共晶I和V在获得CBD的反应条件下解离；和(f)分离由此获得的CBD。
在一个实施方式中，所述纯化方法还包括通过本发明第二方面中如以上定义的方法制备共晶的先前步骤，包括：执行步骤(c)和(d)。上文针对步骤(c)和(d)公开的所有实施方式也适用于本发明第三方面的CBD的纯化方法。
在一个实施方式中，步骤(e)如下进行：将本发明的共晶溶于水和一种或多种与水不混溶的有机溶剂的混合物中，然后分离两相混合物的相。术语“不混溶的有机溶剂”是指这样的有机溶剂：当组合时会形成两相，这意味着由此获得的混合物在特定的组分浓度和温度条件下是“双相的”。此外，术语“与水不混溶的有机溶剂”是指可以在进行反应的温度下与水形成双相的有机溶剂。如本文所用，术语“双相的”是指反应介质包括两种不混溶的液相，例如水相和与水不混溶的有机溶剂相。术语“双相的”也可以用来描述使用这种反应介质的方法。在一个实施方式中，在步骤(e)中与水不混溶的有机溶剂选自由(C1-C9)烷、(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基及其混合物组成的组；优选(C1-C9)烷。(C1-C9)烷烃的实例包括庚烷、环己烷、戊烷及其混合物等。
分离步骤(f)可包括通过蒸发至干或在结晶后分离CBD来去除溶剂，例如，通过以下一种或多种操作：过滤、真空过滤、倾析和离心，或本领域技术人员已知的其他合适技术。在一个实施方式中，步骤(f)还包括干燥所分离的CBD；优选将共晶在室温下干燥，优选在真空条件下干燥。通常，真空涉及从0.5mbar至3mbar的压力。
本发明的第四方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包含：药学上有效量的如上定义的CBD和“药学上可接受的共成形物”的共晶；特别是I型共晶，II型共晶，III型共晶，IV型共晶，V型共晶和VI型共晶，以及一种或多种适当的可接受的赋形剂或载体。
术语“药物组合物”是指本文公开的共晶以及其他化学组分，例如稀释剂或载体。药物组合物有助于本发明的共晶对生物体的施用。
术语“药学上有效量”是指共晶在其施加后提供治疗效果的量。在一个实施方式中，“药学上有效量的共晶”是指在施用后的其解离后提供治疗有效量的CBD的共晶量。
术语“药学上可接受的赋形剂或载体”是指可接受的材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。在与组合物的其他成分相容的意义上，每种组分必须是可接受的。它也必须适合与人和动物的组织或器官接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，且具有合理的获益/风险比。
本发明的组合物可以以几种形式配制，包括但不限于口服、局部、透皮和肠胃外组合物。
在一个实施方式中，本发明的组合物是口服组合物，其包含用于口服施用的合适的赋形剂或载体，包括但不限于粘合剂、润滑剂、表面活性剂和稀释剂。口服组合物可以以几种形式配制，包括但不限于溶液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、分散剂、粉剂、锭剂、浓缩剂、滴剂，酊剂、乳剂、锭剂、丸剂和喷雾剂。在一个实施方式中，本发明的组合物为滴剂、喷雾剂和胶囊剂。
本发明的组合物可以根据现有技术中众所周知的方法来制备。合适的赋形剂和/或载体及其量可以由本领域技术人员根据所制备的制剂的类型容易地确定。
本发明的第五方面涉及用作药物的如上定义的CBD和共成形物的共晶，特别是I型共晶、II型共晶、III型共晶、IV型共晶、V型共晶和VI型共晶。一个实施方式是指将如上定义的CBD的共晶作为抗炎药、抗精神病药和抗惊厥药的应用。该方面也可以被理解为本发明的第一方面中定义的CBD和共成形物的共晶，特别是I型共晶、II型共晶、III型共晶、IV型共晶、V型共晶和VI型共晶在制备预防和/或治疗随如上所定义的炎症、精神病或惊厥发生的疾病或病症的药物中的应用。它还涉及一种预防和/或治疗患有或疑似患有随如上所定义的炎症、精神病或惊厥发生的疾病或病症的哺乳动物的方法，其中，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的本发明定义的CBD和共成形物的共晶，特别是I型共晶、II型共晶、III型共晶、IV型共晶、V型共晶和VI型共晶，以及一种或多种可接受的赋形剂或载体。
在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”和该术语的变型并不旨在排除其他技术特征、添加物、组分或步骤。此外，术语“包括”涵盖“由……组成”的情况。本发明的其他目的、优点和特征在阅读说明书时对于本领域技术人员而言是显而易见的，或者可以通过实施本发明而获悉。以下实施例和附图通过举例说明的方式提供，这些实施例和附图并非旨在限制本发明。与附图相关并置于权利要求中的括号中的附图标记仅用于试图提高权利要求的可理解性，并且不应解释为对权利要求范围的限制。此外，本发明涵盖本文描述的特定和优选实施方式的所有可能的组合。
实施例
通用事项
在配备有5mm宽带探头ATB 1H/19F/X的Varian Mercury 400MHz光谱仪中，在氘化溶剂中记录了质子核磁共振分析。将样品溶解在0.7mL氘代溶剂中，获得光谱。
X射线粉末衍射(XRPD)测量在环境条件下以反射几何结构半径为240mm的PANalytical X'Pert PROθ-θ衍射仪进行，其配备有Cu Kα辐射和PIXcel检测器，于45kV和40mA运行。将每个样品安装在零背景硅支架上，并在数据收集期间使其以0.25转/秒的速度旋转。对于本发明的共晶型，测量角度范围为3.0-40.0°(2θ)，步长为0.013°，扫描速度为0.328°/s(10.20s/步)，而对于用作原材料的商售CBD和将本发明的共晶解离后得到的纯化CBD，测量描角度范围为3.0-30.0°(2θ)，步长为0.013°，扫描速度为0.082°/s(40.80s/步)。
用Mettler Toledo DSC2记录DSC分析。将样品(4.0200mg的I型共晶，3.2500mg的II型共晶和3.56mg的III型共晶)称重到带有针孔盖的40μL铝坩埚中，并在氮气下(50mL/分钟)，以10℃/分钟的速率从25℃加热至300℃。
在配备有真空脱气机(G1322A)、四元泵(G1311A)、自动进样器(G1313A)和VW检测器(G1314A)的Agilent 1100HPLC***中记录HPLC分析。使用色谱柱Zorbax Eclipse XDB-C18 150×4.6mm,5μm。将样品(5mg)溶解在甲醇(5mL)中，并注射(1μL)，在等度条件下(ACN：水为80:20)用检测器在225nm进行HPLC测定。
记录在热重分析仪Mettler Toledo TGA/SDTA851e中热重分析(TGA)。将样品(4.5290mg的I型共晶)称重到100μL氧化铝坩埚中，并用盖密封。分析前，通过机器人自动在盖子上打孔。在氮气(50mL/分钟)下，将样品以10℃/分钟从25℃加热至300℃。
通过1.1.A、1.1.B.1、1.2和1.3节中所用提取过程获得的CBD原材料可商购获得(CBDepot s.r.o.)。在1.2.B.2节中用作原材料的含有约50％w/w CBD的***馏分也可以通过商购获得(CBDepot s.r.o.)。
1.CBD和两性离子性共成形物的共晶
1.1.I型共晶
制备方法
A.通过湿研磨制备
向含有CBD(20mg,0.064mmol,98.8％a/a HPLC)的2mL Eppendorf管中加入L-脯氨酸(7.3mg,0.064mmol,1当量)、2滴乙腈和3个不锈钢研磨球，然后使用Retsch球磨机MM 400以30Hz的速率研磨45分钟(3个循环，每次15分钟)。在室温下于真空(约1-2mbar)下干燥后，获得本发明的I型共晶，为白色固体。
B.通过浆化制备
B.1.由高纯度CBD通过浆化制备I型共晶
向配备有磁力搅拌和N2气氛的含有CBD(1.00g，3.18mmol，1.5当量，98.8％a/aHPLC)和L-脯氨酸(244mg，2.120mmol)的混合物的圆底烧瓶中加入庚烷(20mL)。将所得混合物用CBD·L-脯氨酸I型接种，并在室温下搅拌15小时。然后，通过XRPD分析监测反应，并加入额外量的CBD(584mg，1.85mmol，0.87当量)，直到观察到L-脯氨酸的完全转化。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度为n°3)过滤，并用3×3.0mL庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，获得本发明的I型共晶，为白色固体(662mg,31％)。
由此获得的I型共晶显示出如图1所示的X射线粉末衍射图(XRPD)，如图2所示的TGA。由此获得的I型共晶也显示出上面公开的1H NMR和DSC光谱。TGA表明它不是化学计量的水合物。
B.2.通过I型的共晶化从***花提取物中纯化CBD的工艺
I型共晶的制备
向配备有磁力搅拌和N2气氛的含有***花提取物级分约50％w/w CBD(100mg,0.159理论mmol)和L-脯氨酸(18.3mg,0.159mmol)的混合物的圆底烧瓶中加入庚烷(1mL)。将所得混合物用本发明的I型共晶接种，并在室温下搅拌15小时。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度为n°3)过滤，并用3×0.2mL庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，获得包含痕量L-脯氨酸的I型共晶，为白色固体(51mg)。
从I型共晶中解离CBD
将由此获得的I型共晶溶解于5mL庚烷与水(1:1)的混合物中，将庚烷相用水(2×1mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥，然后减压和真空下除去溶剂。因此，回收CBD，为白色糊状固体(35mg，总产率为35％，最大产率为50％，99.4％a/a HPLC)。
由此获得的CBD在图6中显示了与纯商售CBD相同的X射线粉末衍射图(XRPD)。用作原材料的含有约50％w/w CBD的***花提取物与I型(实施例1.1.B.2.)的共晶化纯化过程中回收的CBD之间的1H NMR谱图和HPLC分析比较，表明纯化效果出色(另请参见下文第2节)。
1.2.II型共晶
制备方法
A.通过湿研磨制备
向含有CBD(20mg,0.064mmol,98.8％a/a HPLC)的2mL Eppendorf管中加入甜菜碱(9.3mg,0.064mmol,1当量)、2滴乙酸异丁酯和3个不锈钢研磨球，然后使用Retsch球磨机MM400以30Hz的速率研磨45分钟(3个循环，每次15分钟)。在室温下于真空(约1-2mbar)下干燥后，获得本发明的II型共晶，为白色固体(定量产率)。
B.通过浆化制备
向配备有磁力搅拌和N2气氛的含有CBD(50mg,0.159mmol,2当量,98.8％a/aHPLC)和甜菜碱(9.3mg,0.080mmol)的混合物的封闭管中加入庚烷(0.5mL)。将所得混合物用II型共晶接种，并在室温下搅拌15小时。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度为n°3)过滤，并用2×0.1mL庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，获得II型共晶，为白色固体(34mg,50％)。
由此获得的II型共晶显示出如图3所示的X射线粉末衍射图(XRPD)；并且还显示出以上公开的1H NMR和DSC光谱。
1.3.III型共晶
制备方法
A.通过湿研磨制备
向含有CBD(20mg,0.064mmol)的2mL Eppendorf管中加入L-肉碱(10.3mg,0.064mmol,1当量)、2滴环己烷和3个不锈钢研磨球，然后使用Retsch球磨机MM 400以30Hz的速率研磨45分钟(3个循环，每次15分钟)。在室温下于真空(约1-2mbar)下干燥后，获得纯III型共晶，为白色固体。
B.通过浆化制备
向配备有磁力搅拌的含有CBD(300mg,0.954mmol,98.8％a/a HPLC)和L-肉碱(307mg,1.908mmol,2当量)的混合物的圆底烧瓶中加入庚烷(3mL)。将所得混合物用III型共晶接种，并在室温下搅拌15小时。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤，并用2×1.0mL庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，获得III型共晶，为白色固体(483mg,80％)。
由此获得的III型共晶显示出如图4所示的X射线粉末衍射图(XRPD)；并且还显示出以上公开的1H NMR和DSC光谱。
1.4.IV型共晶
由高纯度CBD通过浆化的制备工艺
向配备有磁力搅拌和N2气氛的含有CBD(399mg,1.269mmol,2当量)和D-脯氨酸(74mg,0.643mmol)的混合物的圆柱瓶中加入庚烷(4mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后，加入另外的庚烷(4mL)，因为溶剂几乎完全蒸发。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤，并用3×0.4mL庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，获得本发明的IV型共晶，为白色固体(264mg,48％)。
由此获得的IV型共晶显示出如图7所示的X射线粉末衍射图(XRPD)；其还显示出上面公开的1H NMR和DSC光谱。
1.5.V型共晶
由高纯度CBD通过浆化的制备工艺
向配备有磁力搅拌和N2气氛的含有CBD(399mg,1.269mmol,2当量)和DL-脯氨酸(74mg,0.643mmol)的混合物的圆柱瓶中加入庚烷(4mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后，加入另外的庚烷(3mL)，因为溶剂部分蒸发。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°2)过滤，并用3×0.4mL庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，获得本发明的V型共晶，为白色固体(252mg,46％)。
由此获得的V型共晶显示出如图9所示的X射线粉末衍射图(XRPD)；其还显示出上面公开的1H NMR和DSC光谱。
1.5.VI型共晶
由高纯度CBD通过浆化的制备工艺
向配备有磁力搅拌的含有CBD(79mg,0.251mmol,3当量)和(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(14mg,0.084mmol)的混合物的试管中加入庚烷(0.55mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤，并用3×0.08mL庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，获得本发明的VI型共晶(可能被(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸污染)，为白色固体(25.2mg,48％)。
由此获得的VI型共晶显示出如图12所示的X射线粉末衍射图(XRPD)，如图13所示的DSC。由此获得的VI型共晶还显示出下面公开的1H NMR。
2.CBD纯化研究
这项研究的目的是测量本发明CBD共晶的纯度，并将其与用作原材料的CBD样品的纯度以及通过I型共晶的共晶化而纯化得到的CBD的纯度进行比较。
2.1.样品
样品1：相对于提取物总重量，包含50％重量的CBD的商售***花提取物。
样品2：CBD共晶制备中用作原材料的纯商售CBD。
样品3：经过I型的共晶化和随后的共晶解离步骤纯化后的从***型花提取物中提取的纯CBD。
2.2.方法
将每种样品(5mg)溶于甲醇(5mL)中，并进行注射(1μL)，以便在等度条件下(乙腈：水为80:20)通过检测器在225nm进行HPLC测定。
2.3.结果
表4A中公开了用作原材料(样品1和样品2)的CBD的纯度和杂质分布以及在纯化样品1(样品3)之后获得的CBD的纯度和杂质分布。由样品1制备的本发明的I型共晶和II型的纯度和杂质分布在表4B中公开。
原材料、本发明的共晶、和本发明共晶解离后得到的CBD的纯度以及杂质的含量以面积％表示。
表4A
Figure GDA0003879672590000301
(1)大多数杂质不能由HPLC检测。
(2)CBD C4类似物对应于2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-丁基苯-1,3-二酚。
(3)THC对应于四氢***酚。
(4)ND代表未检测到。
表4B
Figure GDA0003879672590000302
Figure GDA0003879672590000311
(1)CBD C4类似物对应于2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-丁基苯-1,3-二酚。
(2)THC对应于四氢***酚。
(3)在HPLC条件下，未检测到I型共晶的L-脯氨酸。
(4)在HPLC条件下，未检测到II型共晶的甜菜碱。
(5)ND代表未检测到。
如上表所示，与现有技术相比，本发明的共晶的制备允许通过更不费力、更廉价且更容易扩展的方法纯化CBD，尤其是粗制CBD。当用作原材料的CBD的纯度约为50％w/w时，甚至当起始CBD已经具有高纯度(约98面积％)时，本发明共晶的制备也允许纯化CBD，特别是I型共晶和II型共晶。
从样品1中获得的I型在双相庚烷/水混合物中解离得到的CBD(样品3)的纯度略高于I型(99.26％a/a)，显著高于样品1(按重量计50％的纯度，98.00a/a)，总产率为35％(包括从最高50％产率的共结晶和共晶解离步骤)。此外，1H NMR分析显示除去了无法通过UV检测到的共成形物和杂质(参见图5)，HPLC分析表明也减少了可通过UV检测到的杂质。实际上，次***二酚从0.88％a/a减少到不可检测的量，CBD C4类似物从0.28％a/a减少到0.16％a/a，并且XRPD分析表明与商售纯CBD相同的晶型(图6)。
此外，由本发明的样品2制备共晶也可以减少所有鉴定出的杂质的量。特别是，THC的量减少一半。
3.稳定性研究
本研究的目的是评价本发明I型共晶的稳定性。
3.1.样品
通过1.1.B.1节公开的方法获得的本发明I型共晶。
3.2.方法
将I型共晶(55mg)存储在开口的小瓶中，并按照ICH指南(行业指南Q1A(R2)新药物质和产品的稳定性测试指南–见网址http：//www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/stability-testing-of-new-drug-substances-and-products.html，2017见8月4日)暴露于加速的稳定条件(40℃和75±5％相对湿度)。
3.3.结果
在上述条件下，本发明的I型共晶保持稳定至少三周。
引文列表
1.T.Petrzilka等“synthese und
Figure GDA0003879672590000321
des(-)-cannabidiols
Figure GDA0003879672590000322
mitteilung“.Helvetica Chimica Acta.1967,vol.50(2),pp.719-23.
2.T.Petrzilka等“synthese von haschisch-inhaltsstoffen.4.Mitteilung“.Helvetica Chimica Acta.1969,vol.52(4),pp.1102-34.
3.P.G.Jones等“Cannabidiol“.Acta Crystallographica Section B.1977,B33,p.3211-3214.
4.Seung-HwaBaek等“Boron triflouride etherate on alimina-a modifiedLewis acid reagent.：An improved synthesis of cannabidiol”.Tetrahedronletters.1985,vol.26(8),pp.1083-1086.
5.Q1A(R2)新药物质和产品的稳定性测试指南–见网址http：//www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/stability-testing-of-new-dr ug-substances-and-products.html，2017见8月4日
6.WO2009018389.
7.WO2006133941.
8.WO2007041167.
9.WO2015032519.

Claims (11)

1.一种2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和两性离子共成形物的共晶，其中所述共晶选自由以下组成的组：
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-脯氨酸的共晶，其特征在于具有下述X射线衍射图，所述X射线衍射图包括在Cu-Kα辐射，
Figure FDA0003909490250000011
下在5.8、11.1和15.8±0.3°2θ处的特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和甜菜碱的共晶，其特征在于具有下述X射线衍射图，所述X射线衍射图包括在Cu-Kα辐射，
Figure FDA0003909490250000012
Figure FDA0003909490250000013
下在9.1、10.7和18.4±0.3°2θ处的特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-肉碱的共晶，其特征在于具有下述X射线衍射图，所述X射线衍射图包括在Cu-Kα辐射，
Figure FDA0003909490250000014
Figure FDA0003909490250000015
下在6.8、11.3和20.0±0.3°2θ处的特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和DL-脯氨酸的共晶，其特征在于具有下述X射线衍射图，所述X射线衍射图包括在Cu-Kα辐射，
Figure FDA0003909490250000016
下在5.7、11.1和15.7±0.3°2θ处的特征峰；和
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的共晶，其特征在于具有下述X射线衍射图，所述X射线衍射图包括在Cu-Kα辐射，
Figure FDA0003909490250000017
下在4.4、6.2和8.3±0.3°2θ处的特征峰。
2.如权利要求1所述的共晶，其中所述2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-脯氨酸的共晶的特征在于，在所述X射线衍射图中还包括在Cu-Kα辐射，
Figure FDA0003909490250000018
下在7.4、11.4和21.2±0.3°2θ处的特征峰。
3.如权利要求1所述的共晶，其中所述2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和甜菜碱的共晶的特征在于，在所述X射线衍射图中还包括在Cu-Kα辐射，
Figure FDA0003909490250000019
下在5.3和13.0±0.3°2θ处的特征峰。
4.如权利要求1所述的共晶，其中所述2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-肉碱的共晶的特征在于，在所述X射线衍射图中还包括在Cu-Kα辐射，
Figure FDA00039094902500000110
下在12.7、13.6和15.6和±0.3°2θ处的特征峰。
5.如权利要求1所述的共晶，其中所述2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和DL-脯氨酸的共晶的特征在于，在所述X射线衍射图中还包括在Cu-Kα辐射，
Figure FDA0003909490250000021
下在11.4和21.0±0.3°2θ处的特征峰。
6.如权利要求1所述的共晶，其中所述2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的共晶的特征在于，在所述X射线衍射图中还包括在Cu-Kα辐射，
Figure FDA0003909490250000022
下在10.0、13.3和16.0±0.3°2θ处的特征峰。
7.一种制备共晶的方法，所述共晶选自由以下组成的组：
-权利要求1至6中任一项所述的共晶，和
-2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和D-脯氨酸的共晶，其特征在于具有下述X射线衍射图，所述X射线衍射图包括在Cu-Kα辐射，
Figure FDA0003909490250000023
下在5.7、11.2和15.7±0.3°的2θ处的特征峰；
其中，当所述共晶是权利要求1至6中任一项所述的共晶时，所述方法包括：
(c)将所述2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚与两性离子共成形物和有机溶剂浆化；和
(d)将由此获得的共晶分离；
当所述共晶是2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和D-脯氨酸的共晶时，所述方法包括：
(c)将所述2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚与两性离子共成形物D-脯氨酸和有机溶剂庚烷浆化；和
(d)将由此获得的共晶分离。
8.一种纯化2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚的方法，所述方法包括：
(e)将共晶在获得2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚的反应条件下解离，所述共晶选自由以下组成的组：
-权利要求1至6中任一项所述的共晶，和
-2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和D-脯氨酸的共晶，其特征在于具有下述X射线衍射图，所述X射线衍射图包括在Cu-Kα辐射，
Figure FDA0003909490250000024
下在5.7、11.2和15.7±0.3°的2θ处的特征峰；和
(f)分离由此获得的2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚。
9.如权利要求8所述的方法，其还包括通过所述方法制备共晶的先前步骤，包括：
(c)将所述2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚与两性离子共成形物和有机溶剂浆化；和
(d)将由此获得的共晶分离。
10.一种药物组合物，其包含：药学上有效量的权利要求1至6中任一项所述的2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚与“两性离子共成形物”的共晶，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
11.一种权利要求1至6中任一项所述的2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和两性离子共成形物的共晶在制备预防和/或治疗随炎症、精神病或惊厥发生的疾病或病症的药物中的应用。
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