JP2022542143A - 合成カンナビノールおよびその相同体を調製する方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、式Ｉ：【化１】JPEG2022542143000047.jpg64124［式中、ｎは１、２、３、または４である］の構造を有する合成カンナビノールおよびその相同体の調製に関するものである。本明細書に記載する方法は、ワンポット合成での高収率および純度を提供し、または長々しいカラムクロマトグラフィーを必要とせずに高収率および純度を提供する。本開示はまた、カンナビノールの固体形態に関する。

Description

本明細書に記載される主題は、合成カンナビノールをそのアルキル相同体およびその組成物を調製する方法に関する。

カンナビノイドは、脳内のカンナビノイド受容体に作用する多様な化合物のクラスを構成する。これらの受容体タンパク質のリガンドには、動物によって体内で自然に産生されるエンドカンナビノイドが含まれる。植物もまた、カンナビノイドを産生し、これは植物性カンナビノイドと呼ばれることがある。***からは１００種類以上のカンナビノイドが単離されている。

カンナビノール（ＣＢＮ）は、***中、微量にのみ含有されている軽度に精神活性のカンナビノイドである。比較すると、***に含有されている最も顕著なカンナビノイドは、***中の主要な精神活性化合物であるテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）である。低品質の梱包された***や伝統的に産生されたハッシシなどの貯蔵、分解、または酸化された***製品は、ＣＢＮ含有量が高いことが報告されている。例として、***が空気または紫外線光（例えば、日光）に長期間曝露された場合、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）は、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ）に変換することができる。よって、ＣＢＮは、ＣＢＮＡの脱カルボキシ化によって形成される。ＣＢＮはまた、ＴＨＣの代謝生成物として形成される。

ＣＢＮは、ＣＢ１受容体において部分作動薬として作用するが、ＣＢ２受容体に対する親和性はより高い。ＴＨＣと比較して、ＣＢＮは各受容体について低い親和性を有し、ＣＢ１受容体については約７～８倍低く、ＣＢ２受容体については約３倍低い。

ＣＢＮの調製は複雑である。植物由来のＣＢＮの調製は、有機溶媒での抽出による植物からの分離を伴う。 炭化水素およびアルコールが、多くの場合、溶媒として使用される。ところが、これらの溶媒は可燃性であり、多くは毒性である。二酸化炭素による超臨界溶媒抽出は、一つの代替技術である。いったん抽出されると、分離された成分は、ワイプドフィルム減圧蒸留または他の蒸留技術を使用して分離することができる。合成ＣＢＮを調製する方法が公知である。しかしながら、合成経路では多くのステップを必要とし、十分な純度の生成物を単離するためにカラムクロマトグラフィーを伴う。上記の方法のそれぞれにおいて、ＣＢＮを調製する費用および環境影響は負担となる。

したがって、必要とされるのは、ＣＢＮを調製するための新しい合成方法であり、これは、ワンポット合成であり、すなわちクロマトグラフィーによる精製も必要としない。本明細書に開示される主題は、当該技術分野のこれらの欠点に対処するものである。

特定の態様では、本明細書に記載される主題は、式Ｉ：

［式中、ｎは１、２、３または４である］
の化合物を調製する方法であって、式ＩＩ：

［式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ^１はアルキルまたはアリールであり、

の一方は二重結合であり、他方は単結合である］
の化合物を、任意選択的に第一の溶媒の存在下で、酸化剤と接触させて、式ＩＩＩ：

［式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ^１はアルキルまたはアリールである］
の化合物を調製することと、
第二の溶媒の存在下で、式ＩＩＩの化合物を塩基と接触させて、式Ｉの化合物を含む組成物を調製することと、を含む、方法を対象とする。

特定の態様では、本明細書に記載される主題は、式Ｉ：

［式中、ｎは１、２、３または４である］
の化合物を調製する方法であって、式ＩＩ：

［式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ^１はアルキルまたはアリールであり、

の一方は二重結合であり、他方は単結合である］、
の化合物を、第一の溶媒の存在下でヨウ素と接触させて、式ＩＩＩ：

［式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ^１はアルキルまたはアリールである］
の化合物を調製することと、
少なくとも二つの結晶化溶媒から式ＩＩＩの化合物を結晶化することと、
第二の溶媒の存在下で、式ＩＩＩの化合物を塩基と接触させて、式Ｉの化合物を含む組成物を調製することと、を含む、方法を対象とする。

特定の態様では、本明細書に記載される主題は、式Ｉ：

［式中、ｎは１、２、３または４である］
の化合物を調製する方法であって、式ＩＩ：

［式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ^１はアルキルまたはアリールであり、

の一方は二重結合であり、他方は単結合である］
の化合物を、硫黄と接触させて、式ＩＩＩ：

［式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ^１はアルキルまたはアリールである］
の化合物を調製することと、
第二の溶媒の存在下で、式ＩＩＩの化合物を塩基と接触させて、式Ｉの化合物を含む組成物を調製することと、
組成物を、式Ｉの化合物を調製するための分留に供することと、を含む、方法を対象とする。

特定の態様では、上記の方法は、カンナビノールである式Ｉの化合物を調製することを対象とする。

特定の態様では、本明細書に記載される主題は、式Ｉの化合物を含む組成物を対象とする。

これらおよびその他の態様は、本明細書に全体が記載されている。

図１は、本明細書に記載の方法による、Ｄ９－ＴＨＣ－ＮＥをＣＢＮ－ＮＥにする硫黄酸化の生成物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図２は、本明細書に記載の方法による、ＣＢＮ－ＮＥをＣＢＮにする加水分解の生成物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図３は、本明細書に記載の蒸留によって得られたＣＢＮのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図４は、本明細書に記載の方法による、Ｄ９－ＴＨＣ－ＮＥからＣＢＮ－ＮＥへのヨウ素酸化の生成物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図５は、本明細書に記載の方法による、ＣＢＮ－ＮＥからＣＢＮへの加水分解の生成物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図６は、本明細書に記載の方法によって調製された化合物１の試料の１ＤプロトンＮＭＲスペクトルを示す。 図７は、本明細書に記載の方法によって調製された化合物１の試料の１Ｄ炭素ＮＭＲスペクトルを示す。 図８は、本明細書に記載の方法によって調製された化合物１の試料のＤＥＰＴスペクトルを示す。括弧内の数字は、検出されたピークがプロトン結合^１３Ｃスペクトルにおいて持つであろう多重性を意味する。 図９は、本明細書に記載の方法Ａによって調製されたＣＢＮのＦＴ－ＩＲスペクトル（ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｈクラス、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｑｄａ付き）を示す。 図１０は、本明細書に記載の方法Ａによって調製されたＣＢＮの質量分析スペクトルを示す。 図１１は、本明細書に記載の方法によって調製されたＣＢＮの試料について、それぞれ２トランジェントの４００増分で取得された２－ＤｇＣＯＳＹスペクトルを示す。 図１２は、本明細書に記載の方法によって調製されたＣＢＮの試料について、それぞれ４トランジェントの２００増分で取得されたＲＯＥＳＹスペクトルを示す。 図１３は、本明細書に記載の方法によって調製されたＣＢＮの試料について、それぞれ８トランジェントの１２８増分で取得されたｇＨＳＱＣＡＤスペクトルを示す。 図１４は、本明細書に記載の方法によって調製されたＣＢＮの試料について、それぞれ１６トランジェントの２００増分で取得されたｇＨＭＢＣＡＤスペクトルを示す。 図１５は、本明細書に記載の方法によって調製された結晶性ＣＮＢのＰＸＲＤパターンを示す。 図１６は、本明細書に記載の方法によって調製された結晶性ＣＢＮ用のＤＳＣサーモグラムを示す。結晶化ＣＢＮ固体のｍ．ｐ．の開始は、約７５℃であると決定され、シャープなｍ．ｐ．で完了し、ＤＳＣ測定によって示されるように７７．２℃で発生した。 図１７は、スクリーニングプロトコルで決定された特定の溶媒におけるＣＢＮの溶解性について報告したものである。 図１８Ａおよび１８Ｂは、本明細書に記載の方法によって調製された結晶性ＣＢＮの粒度分布を示す。 図１９Ａおよび１９Ｂは、非極性溶媒、ｎ－ペンタンの存在下でのオイルの播種後のＣＢＮ結晶形成を示す。 図２０Ａ、２０Ｂおよび２０Ｃは、イソオクタンをＣＢＮオイルに添加した後のＣＢＮ結晶形成を示す。

発明の詳細な説明

本明細書では、カンナビノールおよびカンナビノールの３位アルキル相同体など、式Ｉの化合物の調製のための新規の合成経路が開示されている。化合物は一般式Ｉ：

［式中、ｎは１、２、３または４である］
の化合物であり、特定の実施形態では、カンナビノイドは、カンナビノールであり、次式の構造を有する。

これらの式Ｉの化合物は、有用なカンナビノイドであるが、顕著な量および／または純度は、合成方法によって容易に取得できない。本明細書に記載されるように、本方法は、カラムクロマトグラフィーを必要としない、カンナビノールまたはそのアルキル相同体などの高純度の式Ｉの化合物の調製、または高純度の式Ｉの化合物、例えばカンナビノールまたはそのアルキル相同体を調製するためのワンポット合成経路を可能にする。式ＩＩＩの化合物である１位エステル類似体は、好適な溶媒中で再結晶されうることが見出されている。これは、部分的には、最終生成物のカラムクロマトグラフィーを必要とせずに、式Ｉの化合物である非常に純粋な生成物を提供する。カラムクロマトグラフィーを回避することは、コストと環境影響を低減する。カンナビノールまたはそのアルキル相同体など、式Ｉの化合物を調製するために、ワンポット合成経路が利用されうることが見出されている。この方法では、驚くべきことに、反応は極めてクリーンであり、（溶媒の非存在下で）きちんと実施することができ、これは溶媒を必要とせず、試薬を除去する要件を回避し、中間体を固体として分離する要件を回避し、ワンポットで進行することが見出された。例示的な特定の実施形態では、反応は、反応生成物の混合物を吸着剤と接触させて色を除去することなどを含むが、必須ではなく、化合物を分離することを意図するものではない。特定の実施形態では、反応は、加水分解前に単に冷却されてもよい。この方法は、非常に純粋な式Ｉの化合物を調製するための分留を含みうる。さらに、広範な精製を必要とせず、収率は、最終生成物の量を表す。本方法は、約４０～約７５％の有意な全収率、例えば、４０～４５％、４６％～５０％、５１～５５％、５６～６０％、６１～６５％、６６～７０％、７１～７５％で所望の化合物を調製する。

本明細書に記載されるＣＢＮの調製は、多くの工程を必要とし、十分な純度の生成物を単離するために長いカラムクロマトグラフィーを伴う他の合成方法よりも有利である。本明細書には、特に、ワンポット合成におけるカラムクロマトグラフィーを回避するのに十分な純度であるＣＢＮ－ＮＥ（式ＩＩＩ）の合成が記載されている。実施形態では、ＣＢＮオイルは、カラムクロマトグラフィーを必要とせずに、酸化およびその後の加水分解工程の後に＞９７％の純度で産生される。酸化工程で産生されるＣＢＮ－ＮＥ中間体（式ＩＩＩ）は、加水分解工程の前に単離され、再結晶されて、純度をさらに向上させてもよい。収率をさらに増加させるために、ＣＢＮ－ＮＥはまた、再結晶化の代わりにシリカパッドまたはプラグを介して精製されてもよい。式ＩＩＩの化合物を精製した結果、全体的な反応が進行して、カラムクロマトグラフィーを必要とせずに、高収率および純度で式Ｉの化合物を調製する。実施形態では、式ＩのＣＢＮオイルは、純度＞９９％を達成するために、低レベルの不純物および残留溶媒を除去するために分留される。精製したＣＢＮオイルは、－２０℃～６０℃の温度で複数の加熱・冷却サイクルによって結晶化されうる。高純度ＣＢＮ－ＮＥから生じるＣＢＮオイルの高純度は、オイルの結晶化が起こるために必要である。新しい方法によって調製された結晶性ＣＢＮのＰＸＲＤパターンを図１５に示す。

改変Ｕｌｌｍａｎｎ－ＺｉｅｇｌｅｒクロスカップリングによるＣＢＮの合成調製が知られている。（Ｎｕｅｌｌｅｎ， Ｍ．， ａｎｄ Ｇｏｅｔｔｌｉｃｈ， Ｒ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ， ２０１３， ２４， １１０９－１１１２）。この参照文献は、酸化経路は収率が低いことを教示している。（Ｉｄ．、ｐ． １１０９）。テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）の酸化が知られている。９－カルボメトキシ－Ｄ^８－ＴＨＣ－３－（１’，１－ジメチルヘプチル）の硫黄脱水素は、収率６９％で進行することが報告されている。（Ｍａｈａｄｅｖａｎ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０００， ４３， ３７７８－３７８５）。この硫黄法は、粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィーを教示する。（Ｉｄ．， ｐｐ． ３７８２－３７８３）。また、１位酸素がリン酸誘導体に変換されたとき、反応は望ましくない環開をもたらしたことも報告された。（Ｉｄ．， ｐｐ． ３７７９－３７８０）。同様に、***抽出物から得られたＴＨＣおよびＣＢＤの硫黄脱水素が、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに続いて行われることが報告されている。（Ｒｈｅｅ，Ｍ－Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３２２８－３２３３）。ヨウ素を使用したＴＨＣおよびＣＢＤの酸化が報告されている。（Ｐｏｌｌａｓｔｒｏ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ． Ｐｒｏｄ．， ２０１８， ８１， ６３０－６３３）。ところが、１位はヒドロキシルであった。このヨウ素法は、粗製生成物のＧＣＣを教示する。（Ｉｄ．， ｐ． ６３２）。ＴＨＣの転換について報告された収率は７０％であり、ＣＢＤは、特定の工程については７２％（Ｉｄ．， ｐ． ６３１）であり、全体収率としてはさらに低い値が報告された。本方法論で利用される化合物を記述することができないこれらの当該技術分野の反応に加えて、当該技術分野の方法は、生成物分離、カラムクロマトグラフィーなど、大幅な精製なしに進行する清浄な反応を記述しておらず、また当該技術分野は、ワンポット合成方法論を示唆してもいない。

特定の式Ｉの化合物は、カンナビノールである。カンナビノールは、***（植物）に見られるカンナビノイドである。これはＴＨＣの代謝生成物であり、潜在的な免疫抑制活性および抗炎症活性を有する。カンナビノールは、主にＴ細胞、Ｂ細胞、マクロファージおよび樹状細胞などの様々な免疫細胞上に発現される、カンナビノイドＧタンパク質結合受容体ＣＢ２に優先的に結合する。カンナビノールによるＣＢ２受容体の刺激は、これらの細胞においてアポトーシスを誘発し、様々なサイトカインの産生を阻害する可能性がある。カンナビノールはＣＢ１に対する親和性が最小限であり、中枢神経系に弱い影響を及ぼす。合成カンナビノールの商業的に実現可能な量での生産は困難であった。以下に、商業的に拡張性のある収率および純度で合成カンナビノールおよびそのアルキル類似体を調製する方法を記載する。

疾患の治療におけるＣＢＮの潜在的な治療的価値は、医薬組成物における使用のためのＣＢＮの製剤化における研究開発を刺激してきた。結晶性ＣＢＮは、例えば、化学的および物理的な安定性、保存、処理、適合性、および吸湿性に関して、ＣＢＮ（非晶質ＣＢＮを含む）を含む他の物質の組成物と比較して、一つ以上の点でより有利でありうる。また、結晶性組成物は、他の形態のＣＢＮと比較して、溶媒へのより容易かつより迅速で、より広範な溶解、およびより迅速な生物学的利用能を提供することもできる。本明細書では、結晶性ＣＢＮ組成物を含みうる所望のＣＢＮ産物を取得するための固有の合成経路が開示されている。

本開示の主題は、以下でより完全に説明される。しかしながら、前述の説明で提示された教示の利益を有する、本開示の主題が属する技術分野の当業者は、本明細書に記述される本開示の主題の多くの修正および他の実施形態を思いつくであろう。したがって、本開示の主題は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正および他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されることが理解されるべきである。言い換えれば、本明細書に記載される主題は、全ての代替物、修正、および等価物を網羅する。組み込まれた文献、特許、および類似の資料のうちの一つ以上が、本出願（定義された用語、用語の使用、説明された技術、または類似のものを含むがこれらに限定されない）と異なるか、または矛盾する場合、本出願を優先する。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、この分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるすべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
Ｉ． 定義

本明細書で使用される場合、「ＣＢＮ」はカンナビノールを指し、「ＣＢＤ」はカンナビジオールを指し、「ＴＨＣ」はテトラヒドロカンナビノールを指す。本明細書で使用される場合、「相同体」は、式Ｉのコアの３位での鎖内の炭素数を指す。

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～１２個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_１２）の飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは、任意に一つ以上の置換基で独立的に置換されてもよい。別の実施形態では、アルキルラジカルは、１～８個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_８）、または１～６個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_６）である。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ_３）、メチル（Ｅｔ、－ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－ヘキシル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１－ヘプチル、１－オクチル等が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、親芳香族環系の単一の炭素原子からの一個の水素原子を除去することにより誘導される、６～２０個の炭素原子（Ｃ_６～Ｃ_２０）の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリールは、飽和環、部分不飽和環、または芳香族炭素環に融合された芳香族環を含む二環式ラジカルを含む。典型的なアリール基としては、限定されるものではないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２－ジヒドロナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル等に由来するラジカルが挙げられる。特定の実施形態では、アリール基は、６～１０個の炭素（Ｃ_６～Ｃ_１０）を含有する。アリール基は、任意に一つ以上の置換基で独立して置換される。

本明細書で使用される場合、「接触」という用語は、二つ以上の試薬が互いに接触することを可能にすることを指す。接触は、混合、動揺、攪拌などによって促進されてもよく、または促進されなくてもよい。

「カラムクロマトグラフィー」または「長いカラムクロマトグラフィー」という用語は、当業者によって理解される標準的な長さのカラムを使用した精製を指す。カラムクロマトグラフィーは、カラム内の吸着剤への化合物の示差吸着に基づくバルク物質の分離を指し、ここで化合物は異なる速度でカラムを通って移動し、これによって異なる化合物を画分に分離することを可能にすることが知られている。シリカのパッドまたはプラグなどの短い濾過は、この意味に含まれない。

本明細書で使用される場合、「酸化剤」という用語は、分子から一つ以上の電子を除去する能力を有する薬剤を指す。

本明細書で使用される場合、「ＡＰＩ」は活性医薬品を指す。

本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」は、約１％ｗ／ｗ以下の微量の量またはレベルを指す。本明細書で使用される場合、「本質的に含まない」とは、微量を下回るレベルを指す。特定の実施形態では、本質的に含まないとは、標準的な技術によって検出されない量を指す。

本明細書で使用される場合、「結晶性」および関連する用語は、物質、成分、生成物、または形態を説明するために使用される場合、例えば、Ｘ線回折によって決定されるとき、物質、成分、生成物、または形態が実質的に結晶性であることを意味する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｐａ．， １７３ （２０００）； Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ， ３７ｔｈ ｅｄ．， ５０３－５０９ （２０１４）を参照）。本明細書に記載される結晶化および再結晶化は、結晶性材料を産生することができる。

本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「実質的に化学的に純粋」な固体形態は、他の化合物（すなわち、化学的不純物）を実質的に含まない。特定の実施形態では、実質的に化学的に純粋な固体形態は、重量ベースで、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％、または０．０１％未満の一つ以上の他の化合物を含有する。他の化合物の検出は、限定されるものではないが、例えば、質量分析、分光分析、熱分析、元素燃焼分析および／またはクロマトグラフ分析などの化学分析の方法を含む、当業者に明らかである任意の方法によって達成することができる。

本明細書で使用される場合、および別段の示唆がない限り、別の化合物、固体形態、または組成物を「実質的に含まない」化合物、固体形態、または組成物は、特定の実施形態では、化合物、固体形態、または組成物が、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％、または０．０１％未満の他の化合物、固体形態、または組成物を含有することを意味する。

別段の指定がない限り、本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された成分を含む生成物（および示される場合、指定された量）、ならびに指定された量における指定された成分の組み合わせから直接的または間接的にもたらされる任意の生成物を包含することが意図される。さらに、「組成物」という用語は、化合物の混合物を指す。

別段の指定がない限り、本明細書で使用される「結晶性」という用語および関連する用語は、物質、成分、生成物、または形態を説明するために使用される場合、例えば、Ｘ線回折によって決定されるとき、物質、成分、生成物、または形態が実質的に結晶性であることを意味する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０^ｔｈ ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｐａ．， １７３ （２０００）； Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ， ３７^ｔｈ ｅｄ．， ５０３－５０９ （２０１４）を参照）。

本明細書で使用される場合、「複数の加熱・冷却サイクル」という用語は、少なくとも１サイクルを指す。特定の実施形態では、サイクル数は、１～２０サイクル以上である。特定の実施形態では、サイクル数は、２～１５サイクル、または２、３、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル、１４サイクル、または１５サイクルである。

「薬学的に許容可能な」とは、製剤中の希釈剤、賦形剤、または担体が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントにとって有害ではないことを意味する。

別段の指定がない限り、本明細書で提供される化合物の図示された化学構造と本明細書で提供される化合物の化学名との間に不一致がある場合、化学構造が優先されるものとする。

本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「治療する」、「治療する」および「治療」という用語は、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害に関連する一つ以上の症状の根絶もしくは改善を指す。特定の実施形態では、当該用語は、そのような疾患または障害を有する対象者への一つ以上の予防的または治療剤の投与から生じる疾患または障害の蔓延または悪化を最小化することを指す。一部の実施形態では、当該用語は、特定の疾患の症状の発症後に、他の追加的な活性薬剤を含むかまたは含まない、本明細書で提供される化合物の投与を指す。

「患者」または「個人」または「対象者」は哺乳動物である。哺乳類には、以下に限定されないが、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒトおよびサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれる。特定の実施形態では、患者、個人、または対象者はヒトである。

本明細書で使用される場合、「治療量」という用語は、特定の生物学的結果を達成するために有効な、本明細書に記載される治療剤、化合物、製剤、材料、または組成物の量を指す。こうした結果には、限定されるものではないが、当技術分野で好適な任意の手段によって決定される疾患を阻害することが含まれうる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、対象者に対して無毒性である活性成分以外の、医薬製剤の成分を指す。薬学的に許容可能な賦形剤は、限定されないが、緩衝剤、担体、安定剤、または防腐剤を含む。

本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「約」および「およそ」という用語は、特定の固体形態を特徴解析するために提供される数値または値の範囲、例えば、特定の温度または温度範囲（例えば、溶解、脱水、脱溶媒和、またはガラス転移温度を表すものなど）、質量変化（例えば、温度または湿度の関数としての質量変化など）、溶媒または水分含量（例えば、質量または割合という観点から）、ピーク位置（例えば、ＩＲもしくはラマン分光法またはＰＸＲＤによる分析でなど）、に関連して使用される場合に、数値または値の範囲が、固体形態をまだ描写しつつも、当業者にとって合理的であるとみなされる程度に逸脱しうることを示す。結晶形態および非結晶形態を特徴付けるための技術には、限定されるものではないが、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）、単結晶Ｘ線回折、振動分光法、例えば、赤外線（ＩＲ）およびラマン分光法、固体および溶液の核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子結晶学および定量的分析、粒度分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解性試験、および溶出試験が挙げられる。ある特定の実施形態では、この文脈で使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、数値または値の範囲が、列挙された数値または数値範囲の３０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、または０．２５％の範囲内で変化しうることを示す。モル比の文脈では、「約」および「およそ」は、数値または値の範囲が、列挙された数値または数値範囲の２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、または０．２５％の範囲内で変化しうることを示す。当然のことながら、Ｘ線粉末回折パターンのピークの数値は、機械ごとに、または試料ごとに変化しうるため、引用された値は絶対的な値として解釈されるべきではなく、許容可能な変動性をもって、例えば、±０．２０度２θ（°２０）以上で解釈されるべきである。例えば、一部の実施形態では、ＰＸＲＤピーク位置の値は、特定のＰＸＲＤピークを依然として記述しながら、最大で±０．２０度２θ変化しうる。

本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「実質的に物理的に純粋」な固体形態は、他の固体形態を実質的に含まない。特定の実施形態では、実質的に物理的に純粋な結晶形態は、重量ベースで、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％、または０．０１％未満の一つ以上の他の固体形態を含有する。他の固体形態の検出は、限定されるものではないが、回折分析、熱分析、元素燃焼分析および／または分光分析を含む、当業者には明らかである任意の方法によって達成することができる。

追加的な定義を以下に提供する。
ＩＩ． 式Ｉの化合物を調製する方法

特定の実施形態では、本明細書に記載される主題は、式Ｉ：

［式中、ｎは１、２、３または４である］
の化合物を調製する方法であって、式ＩＩ：

［式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ^１はアルキルまたはアリールであり、

の一方は二重結合であり、他方は単結合である］
の化合物を、任意選択的に第一の溶媒の存在下で、酸化剤と接触させて、式ＩＩＩ：

［式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ^１はアルキルまたはアリールである］
の化合物を調製することと、
第二の溶媒の存在下で、式ＩＩＩの化合物を塩基と接触させて、式Ｉの化合物を含む組成物を調製することと、を含む、方法を対象とする。

特定の実施形態では、ｎは２または４である。特定の実施形態では、ｎは４である。

特定の実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ_１～１２アルキル、または任意に置換されたＣ_６～２０アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ_１～６アルキル、または任意に置換されたＣ_６～１０アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、インデニル、およびナフタレニルから成る群から選択されるＣ_６～１０アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^１はナフタレニルである。

特定の実施形態では、式ＩＩの化合物と酸化剤との接触は、約１００℃～約４００℃の温度Ｔ^１である。特定の実施形態では、Ｔ^１は、約１５０℃～約３５０℃である。特定の実施形態では、Ｔ^１は、約２００℃～約３００℃である。特定の実施形態では、Ｔ^１は、約２２０℃～約２７０℃である。

特定の実施形態では、式ＩＩの化合物と酸化剤との接触は、約５分～約９６時間、または約１０分～約８４時間、または約２０分～約７２時間、または約４８時間～約７２時間、または約３０分～約６時間、または約４５分～約２時間の期間である。

特定の実施形態では、酸化剤は、Ｉ_２または硫黄である。特定の実施形態では、酸化剤は、Ｉ_２である。特定の実施形態では、酸化剤は、硫黄である。特定の実施形態では、酸化剤は、約１当量～約５当量の量で存在する。特定の実施形態では、酸化剤は、約４．５当量～約１．５当量の量で存在する。特定の実施形態では、酸化剤は、約１．６， １．７， １．８， １．９， ２．０， ２．１， ２．２， ２．３， ２．４， ２．５， ２．６， ２．７， ２．８， ２．９， ３．０， ３．１， ３．２， ３．３， ３．４， ３．５， ３．６， ３．７， ３．８， ３．９， ４．０， ４．１， ４．２， ４．３、または４．４当量の量で存在する。

特定の実施形態では、任意選択の第一の溶媒は、トルエン、アセトン、メタノールまたは他のＣ_１～４アルコール、２－ブタノン、酢酸エチル、１－４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘプタン、酢酸イソプロピル、イソオクタン、ｎ－デカン、およびアニソール、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される。特定の実施形態では、第一の溶媒はトルエンである。酸化剤が硫黄である場合、第一の溶媒が存在しないことが好ましい。

特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物と塩基との接触は、約０℃～約１５０℃の温度Ｔ^２である。特定の実施形態では、Ｔ^２は、約１０℃～約１３０℃である。特定の実施形態では、Ｔ^２は、約２０℃～約１１０℃である。特定の実施形態では、Ｔ^２は、約３０℃～約５０℃である。

特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物と塩基との接触は、約５分～約１２時間、または約１０分～約６時間、または約２０分～約３時間、または約３０分～約２時間、または約４５分～約１．５時間の期間である。

特定の実施形態では、第二の溶媒は、ＴＨＦ、メタノール、メチル－ＴＨＦ、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたは他のＣ_１～４アルコール、ＤＭＦおよび水、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される。

特定の実施形態では、塩基は、金属水酸化物、例えば、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｓｒ（ＯＨ）_２、Ｂａ（ＯＨ）_２、Ｃａ（ＯＨ）_２、またはＲｂＯＨである。特定の実施形態では、塩基は、アルカリ金属カチオンおよび水酸化物アニオンから成るアルカリ金属水酸化物である。特定の実施形態では、塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＲｂＯＨ、およびＣｓＯＨから成る群から選択される。特定の実施形態では、塩基はＬｉＯＨである。塩基は、水溶液として提供されうる。特定の実施形態では、塩基は、約１当量～約１０当量、または約２当量～約４当量、または約２．０， ２．１， ２．２， ２．３， ２．４， ２．５， ２．６， ２．７， ２．８， ２．９， ３．０， ３．１， ３．２， ３．３， ３．４， ３．５， ３．６， ３．７， ３．８， ３．９， ４．０， ４．１， ４．２， ４．３， ４．４， ４．５， ４．６， ４．７， ４．８， ４．９， ５．０， ５．１， ５．２， ５．３， ５．４， ５．５， ５．６， ５．７， ５．８， ５．９， ６．０， ６．１， ６．２， ６．３， ６．４， ６．５， ６．６， ６．７， ６．８， ６．９， ７．０， ７．１， ７．２， ７．３， ７．４， ７．５， ７．６， ７．７， ７．８， ７．９， ８．０， ８．１， ８．２， ８．３， ８．４， ８．５， ８．６， ８．７， ８．８， ８．９， ９．０， ９．１， ９．２， ９．３， ９．４， ９．５， ９．６， ９．７， ９．８， ９．９ １０．０当量の量で存在する。

特定の実施形態では、反応は、式Ｉの化合物またはその中間体を精製するためのカラムクロマトグラフィーを必要とせずに、式Ｉの化合物を調製することができることが有利である。本明細書で使用される場合、カラムクロマトグラフィーは、カラム内の吸着剤への化合物の示差吸着に基づくバルク物質の分離を指し、ここで化合物は異なる速度でカラムを通って移動し、これによって異なる化合物を画分に分離することを可能にすることが知られている。特定の実施形態では、カラムクロマトグラフィーを含まない方法は、酸化剤がヨウ素である方法である。

方法の実施中に、結晶化および再結晶化によって式ＩＩＩの化合物を精製することで、優れた収率および純度の所望の生成物（式Ｉの化合物）をもたらすということが見出されている。公知の方法に対する本方法の少なくとも一つの利点は、式ＩＩＩの中間化合物が固体または結晶性であり、扱いやすく、結晶化のみによって高い化学的純度で得られ、任意の他の精製方法を実施する必要がないことである。適切な結晶化および再結晶化方法には、限定されないが、濃縮（例えば、溶媒を除去するために加熱することによって）、冷却、逆溶剤を用いた沈殿、播種、および／または溶液のスラリー化が含まれる。特定の実施形態では、方法は、加熱および冷却を含む。

任意に、結晶化工程で得られる式ＩＩＩの化合物は、純度をさらに増加させるために再結晶化されてもよい。再結晶化技術は、当該技術分野で公知である。適切な結晶化および再結晶化溶媒としては、以下に限定されないが、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｎ－プロパノール、メタノール、イソプロパノール、エタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、アセトニトリル、酢酸ｎ‐ブチル、イソブチルメチルケトン、アセトン、２－ブタノン、水、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態では、結晶化溶媒および再結晶化溶媒はそれぞれ、上記のリストからの少なくとも二つの溶媒の混合物である。特定の実施形態では、混合物は、アセトンおよびメタノールを含む。二つの溶媒は、一方と他方の比率で存在する。比率は、０．０１：１以上の任意の値とすることができる。特定の実施形態では、溶媒混合物は、０．１：１、または０．２：１、または０．３：１、または０．４：１、または０．５：１、または０．６：１、または０．７：１、または０．８：１、または０．９：１、または１：１の比率のアセトン／メタノールである。水は、所望の化合物を沈殿させるのに役立つ逆溶剤として使用されうる。例示的な結晶化および再結晶化の方法は、本明細書の別の箇所に記載されている。

式ＩＩＩの化合物を精製した結果、全体的な反応が進行して、カラムクロマトグラフィーを必要とせずに、高収率および純度で式Ｉの化合物を調製する。特定の実施形態では、前記式ＩＩＩの化合物は、対応する式Ｉの化合物を調製する前の純度（面積％、ＡＵＣともいう）が、少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％または８０％である。特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、対応する式Ｉの化合物を調製する前に少なくとも９０％の純度（ＡＵＣ）を有する。特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、対応する式Ｉの化合物を調製する前に少なくとも９９％の純度（ＡＵＣ）を有する。特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、対応する式Ｉの化合物を調製する前の純度（ＡＵＣ）が、少なくとも９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上である。

特定の実施形態では、本方法によって調製される式Ｉの化合物は、少なくとも９０％の純度（ＡＵＣ）を有する。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも９９％、または約９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％またはそれ以上の純度（ＡＵＣ）を有する。

特定の実施形態では、式ＩＩの化合物の酸化および式ＩＩＩの化合物の加水分解は、ワンポット反応プロセスで実施することができる。本明細書で使用される場合、「ワンポット反応」やこれに類する用語は、出発物質が単一の反応槽において少なくとも２つの連続的な化学変換を受ける反応を指す。一般に、連続中の中間体として形成される化合物は、ワンポット反応混合物からは単離されない。変換の順序に影響を及ぼすために必要な試薬は、順序の最初に一緒に添加されてもよく、または順序の進行に伴い、順次に添加されてもよい。ワンポット方法の特定の実施形態では、酸化剤は硫黄である。

ワンポット方法は、式Ｉの化合物を精製するための分留工程をさらに含んでもよい。「蒸留」という用語は、化学工学における従来的な分離のタイプを示すことを意図しており、例えば、『Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ』第７版のセクション１３に記載があり、一般的に、沸騰液体混合物中のそれらの揮発性の差異に基づいて混合物を分離する方法である。「分留」という用語は、留出物がバッチ式に回収される一連の蒸留を意味すると理解される。概して、分画用カラムは、還流凝縮器および画分を収集するための手段に接続される。画分は、任意の所望の温度または温度範囲で収集されうる。特定の実施形態では、少なくとも一つの画分は、約２１０℃～約２１９℃で収集される。特定の実施形態では、少なくとも一つの画分は、約２2２６℃～約２３０℃で収集される。特定の実施形態では、少なくとも１つの画分は、少なくとも２４５℃の温度で収集される。

特定の実施形態では、一つ以上の留出物が組み合わされる。特定の実施形態では、留出物中の式Ｉの化合物は、少なくとも８０％の純度（ＡＵＣ）を有する。特定の実施形態では、留出物中の式Ｉの化合物は、少なくとも９０％の純度（ＡＵＣ）を有する。特定の実施形態では、留出物中の式Ｉの化合物は、少なくとも９９％、または約９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％またはそれ以上の純度（ＡＵＣ）を有する。

高純度のＣＢＮ結晶は、再結晶化によって得ることができる。ＣＢＮを再結晶化する方法は、ほぼ室温で１～１０体積の高ＭＷの非極性分岐炭化水素溶媒中にＣＢＮ固体を分散させて、混合物を形成することと、混合物を約７０℃に加熱して、ＣＢＮ固体を溶解して溶液を形成することと、溶液を約４０℃に冷却することと、前記溶液を約４０℃でＣＢＮ種子（１重量％）で播種して、懸濁液を調製することと、懸濁液を攪拌しながら約４０℃に温めることと、懸濁液を少なくとも６０分間、約４０℃で攪拌させることと、懸濁液を約１０℃に約１２０分間冷却することと、固体材料を濾過によって懸濁液から分離することと、固体材料を約２体積のイソオクタンで約－２０℃で洗浄することと、固体材料を約４０℃で少なくとも１２時間真空下で乾燥して、結晶性ＣＢＮ（６５．４ｇ、収率９６．６％）を得ることと、を含む。

特定の実施形態では、ＣＢＮは結晶性形態である。本明細書に記載される組成物はまた、ＣＢＮの結晶性形態を含みうる。ＣＢＮの結晶性形態は、本明細書の別の箇所に記載されるように調製することができる。特定の実施形態では、結晶性ＣＢＮは、本明細書に記載の方法によって調製される純粋な非晶質ＣＢＮの加熱および冷却サイクルによって形成される。特定の実施形態では、結晶性ＣＢＮは、本明細書に記載の方法によって調製される純粋な非晶質ＣＢＮの播種によって形成される。特定の実施形態では、結晶性ＣＢＮは、非晶質ＣＢＮの加熱および冷却サイクルによって形成され、非晶質ＣＢＮは、高ＭＷ（高ＭＷは、ペンタンよりも高いことを指す）の非極性溶媒中で加熱され、冷却される。特定の実施形態では、溶媒は、高ＭＷの非極性分岐溶媒、例えば、イソオクタンである。このような高ＭＷの非極性、分岐溶媒、特にイソオクタンを使用することで、ＣＢＮを完全に溶解するために合理的な量の溶媒を使用して、少なくとも９５％の高収率がもたらされることが見出されている。ペンタンと比較して、イソオクタンは、少ない量の溶媒で、より大きな溶解をもたらす。Ｎ－ヘプタンも機能することが示された。しかしながら、ｎ－ヘプタンは収率を低下させる（推定上、母液の喪失の増加による）。特定の実施形態では、損失は、５％重量％未満、４％重量％未満、３％重量％未満、２％重量％未満、または１．５％重量％未満である。イソオクタンは、ＣＢＮを結晶化し、ＰＸＲＤおよびＰＳＤデータを生成するために使用された。実験は、高ＭＷ分岐の非極性溶媒が、高い収率およびスループットを達成するためのより良い製造オプションを提供することを示す。

結晶性ＣＢＮは、公知の標準手順によって決定されるように、所望の粒度を有することができる。特定の実施形態では、結晶性カンナビノールは、約３０μｍ、２６μｍ、または２０μｍの粒度：Ｄ１０を有しうる。特定の実施形態では、結晶性カンナビノールは、約３５０μｍ、３３７μｍ、または３００μｍの粒度：Ｄ５０を有しうる。特定の実施形態では、結晶性カンナビノールは、約１５００μｍ、１３３０μｍ、または１０００μｍの粒度：Ｄ９０を有しうる。特定の実施形態では、結晶性カンナビノールは、約３０μｍ、２６μｍ、または２０μｍの粒度：Ｄ１０を有しうる。特定の実施形態では、結晶性カンナビノールは、約４０μｍ、５６μｍ、または８０μｍの粒度：Ｄ５０を有しうる。特定の実施形態では、結晶性カンナビノールは、約１００μｍ、１５６μｍ、または２００μｍの粒度：Ｄ９０を有しうる。

式ＩＩの出発物質中の変数および式ＩＩＩの中間体の値は、式Ｉの最終生成物中のそれぞれの変数と一致することが理解される。
一般的手順

式Ｉの化合物および式ＩＩおよび式ＩＩＩの中間体は、本明細書に記載される合成経路によって合成することができる。出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）などの商業的供給源から一般的に入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｖ． １－２３， Ｗｉｌｅｙ， Ｎ．Ｙ． （１９６７－２００６ ｅｄ．）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， ４， Ａｕｆｌ． ｅｄ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ， Ｂｅｒｌｉｎ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースでも入手可能）。

当業者は、本明細書に開示される反応と組み合わせた合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）を認識しており、これは、式Ｉの化合物（および任意の中間体）を合成するのに有用であり、必要な試薬および中間体は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （１９８９）；Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄＥｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９９）；およびＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９５）およびその改訂版に記載があるものが含まれる。

式Ｉの化合物を調製する際に、中間体の官能性（例えば、アルコール）の保護が必要でありうる。こうした保護の必要性は、遠隔の官能性の性質および調製方法の条件に応じて異なる。こうした保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびその使用の一般的な説明については、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１を参照のこと。

スキーム１は、式Ｉの化合物を調製するための一般的な合成経路である。

特定の実施形態では、方法は、スキーム２に記載される経路など、カンナビノールを調製するための合成経路を対象とする。

特定の実施形態では、合成経路は、スキーム３および４に図示される経路など、Ｄ９－ＴＨＣ－ＮＥの合成をさらに含んでもよい。

上のスキームでは、式ＩＩＩの化合物、例えばＤ８－ＴＨＣ－ＮＥおよびＤ９－ＴＨＣ－ＮＣは、本明細書の他の箇所に記載されるように再結晶化される。最終生成物の収率および純度は、技術分野の方法よりも予想外に高い。

特定の実施形態では、本方法は、反応混合物を急冷することをさらに含み、それによって反応混合物は、上部の有機層と底部の水層に分離される。実施形態では、有機層が抽出される。特定の実施形態では、有機層を水で洗浄する。

特定の実施形態では、本方法は、ヨウ素煙霧を収集するためのヨウ素トラップの使用をさらに含む。

全般的手順および実施例は、式Ｉの化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、合成経路に対する日常的な修正が、式Ｉの化合物を合成するために使用されうることを理解するであろう。具体的な出発物質および試薬は、スキーム、一般的手順、および実施例に図示され、かつ論じられているが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発物質および試薬で置換されてもよい。
ＩＩＩ． 治療の適応および方法

本明細書に開示される式Ｉの化合物は、鎮痛薬、抗生物質として、および／またはＣＢＮの免疫抑制性および抗炎症性に応答する疾患、またはカンナビノイド受容体に対するＣＢＮ親和性に応答する疾患を治療するために使用されうることが企図される。疾患には、以下に限定されないが、嘔吐、疼痛、てんかん、アルツハイマー病、ハンチントン病、トゥレット症候群、緑内障、骨粗しょう症、精神***症、癌、肥満、自己免疫疾患、糖尿病合併症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する感染症、吐き気、うつ病、不安、低酸素虚血性障害、精神病、および炎症性疾患が含まれうる。

自己免疫疾患には、例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、ベーチェット病、心筋症、セリアックスプルー疱疹状皮膚炎； 慢性疲労免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＰＤ）、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、デゴス病、若年性皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛－線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性慢性関節炎（スティル病）、若年性関節リウマチ、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、パーキンソン病、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎と皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症（全身性進行性硬化症（ＰＳＳ）、全身性硬化症（ＳＳ）ともいう）、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑およびヴェグナー肉芽腫症が含まれる。

炎症性の障害には、例えば、慢性および急性の炎症性の障害が含まれる。炎症性の障害の例としては、アルツハイマー病、喘息、アトピー性アレルギー、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、気管支喘息、湿疹、糸球体腎炎、移植片対宿主病、溶血性貧血、骨関節症、炎症性腸疾患、敗血症、脳卒中、組織および器官の移植、血管炎、糖尿病性網膜症、および人工呼吸器誘発肺損傷が挙げられる。

本明細書で治療の対象となる癌の例としては、悪性腫瘍、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病またはリンパ系腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。こうした癌のより具体的な例には、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮癌）、小細胞肺癌を含めた肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌と肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含めた胃癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、頭頸部癌が含まれる。

ＣＢＮは、経口、静脈内、局所的、ならびに眼科（点眼薬）および経皮（皮膚パッチ）モードを含む、治療される状態に適した任意の経路によって投与されうる。

ＣＢＮは、治療において、単独で、または他の薬剤との組み合わせのいずれかで使用することができる。例えば、ＣＢＮ組成物は、少なくとも一つの追加的な治療剤と同時投与されうる。上述のこのような併用療法は、併用投与（二つ以上の治療剤が同一または別個の製剤中に含まれる）、および別個の投与を包含し、この場合、ＣＢＮ組成物の投与は、追加的な治療剤および／またはアジュバントの投与の前に、同時に、および／または後に行われうる。
ＩＶ． 製剤

本明細書に記載の方法によって調製されるＡＰＩがＣＢＮである医薬製剤は、様々な投与経路に対して製剤化されうる。所望の純度を有するＣＢＮは、任意選択的に、一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９８０） １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｏｓｏｌ， Ａ． Ｅｄ．）。ＣＢＮは、医薬組成物として標準的な薬学的慣行に従って製剤化されうる。実施形態では、ＣＢＮ製剤は、カンナビノールおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む。

典型的な製剤は、担体および／または希釈剤などの賦形剤とＣＢＮを混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤、および他の賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤、またはその他の賦形剤は、ＣＢＮが適用される手段および目的に依存する。溶媒は概して、哺乳類への投与が安全（ＧＲＡＳ）であるものとして当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。

一般に、安全な溶媒は、水および水中に溶解性または混和性である他の無毒性の溶媒などの無毒性の水溶性溶媒である。適切な水溶性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ３００）など、およびその混合物が挙げられる。許容可能な希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、使用される用量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、緩衝剤（リン酸塩、クエン酸塩およびその他の有機酸など）、抗酸化物質（アスコルビン酸およびメチオニンを含む）、防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチルまたはプロピルパラベンなど）、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、およびｍ－クレゾールなど）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど）、親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなど）、単糖類、二糖類、および他の炭水化物（グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む）、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、糖類（スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなど）、塩形成対イオン（ナトリウムなど）、金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）、および／または非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ^（R）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ^（R）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）を含む。

製剤はまた、一つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、および他の公知の添加剤を含んで、ＣＢＮの上品な体裁、または医薬品の製造における補助を提供しうる。製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製されてもよい。

製剤は、適切なｐＨかつ周囲温度で、かつ所望の純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわち、使用される用量および濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、主に化合物の特定の使用および濃度に依存するが、約３～約８の範囲でありうる。ｐＨ５の酢酸緩衝液での製剤化は、適切な実施形態である。

ＣＢＮ製剤は、滅菌することができる。特に、インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。こうした滅菌は、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。

ＣＢＮは、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤、または水溶液として保存されうる。

ＣＢＮを含む医薬組成物は、良好な医療慣行と一致した、すなわち、量、濃度、スケジュール、経過、賦形剤、および投与経路で、製剤化、投薬、および投与されうる。この状況で考慮すべき要因としては、治療対象の特定の障害、治療対象の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医師にとって公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の「治療量」は、このような考慮事項による支配を受け、凝固因子媒介性の障害を防止、改善、または治療するために必要な最小量である。そのような量は、宿主に毒性がある量、または宿主を著しく出血しやすくする量よりも低いことが好ましい。

ＣＢＮは、薬剤の用量を容易に制御可能にし、処方されたレジメンに対する患者のコンプライアンスを可能にするために、医薬投与形態に製剤化されてもよい。適用のための医薬組成物（または製剤）は、薬剤の投与に使用される方法に応じて、様々な方法で包装されてもよい。概して、流通のための物品は、適切な形態でその中に医薬製剤を配置させた容器を含む。適切な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器はまた、パッケージの内容物への無分別なアクセスを防止するための不正開封防止付きの構築物を含んでもよい。さらに、容器には、容器の内容物を記述するラベルが配置される。ラベルには、適切な警告が含まれてもよい。

医薬組成物は、水性または油性の滅菌注射用懸濁液などの、滅菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って製剤化されうる。滅菌注射可能調製物はまた、１，３－ブタンジオールなどの無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。滅菌注射用調製物はまた、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。採用されうる許容可能な賦形剤および溶媒としては、水、リンゲル溶液、および生理食塩液が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁化剤として用いられてもよい。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油を使用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、同様に、注射剤の調製に使用されうる。

非経口投与に適切な組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤の等張性を意図された受取人の体液と等しくする溶質を含みうる水性および非水性の無菌注射用溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。

単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わされうるＣＢＮの量は、治療対象の宿主および特定の投与様式に応じて変化することになる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした徐放性製剤は、適量かつ好都合な量の担体材料と共に配合された約１～１０００ｍｇの活性物質を含有してもよく、これは、合計組成物（重量：重量）の約５～約９５％で変化しうる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製されうる。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な容量の注入がなされうるように、溶液１ミリリットル当たり約３～５００μｇの活性成分を含有してもよい。

製剤は、単位用量または複数回用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルに包装されてもよく、使用直前に注入するために、例えば水などの滅菌液体担体の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてもよい。即時の注射液および懸濁液は、前述の種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、上記で列挙したように、１日用量または単位１日部分用量、またはその適切な割合の活性成分を含む製剤である。

本明細書に記載される主題は、以下の実施形態を含む。

１．式Ｉ：

［式中、ｎは１、２、３または４である］
の化合物を調製する方法であって、式ＩＩ：

［式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ^１はアルキルまたはアリールであり、

の一方は二重結合であり、他方は単結合である］
の化合物を、任意選択的に第一の溶媒の存在下で、酸化剤と接触させて、式ＩＩＩ：

［式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ^１はアルキルまたはアリールである］
の化合物を調製することと、
および
第二の溶媒の存在下で、式ＩＩＩの化合物を塩基と接触させて、式Ｉの化合物を含む組成物を調製することと、を含む、方法。

２．ｎが２または４である、実施形態に記載の方法。

３．ｎが４である、実施形態１または２に記載の方法。

４．Ｒ^１が、任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ_１－６アルキルまたは任意に置換されたＣ_６－１０アリールである、実施形態１、２または３に記載の方法。

５．Ｒ^１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルである、実施形態１、２、３、または４に記載の方法。

６．Ｃ_６～１０アリールが、フェニル、インデニル、およびナフタレニルから成る群から選択される、実施形態１、２、３、４、または５に記載の方法。

７．Ｃ_６～１０アリールがナフタレニルである、実施形態１、２、３、４、５または６に記載の方法。

８．酸化剤が、Ｉ_２または硫黄である、実施形態１、２、３、４、５または７に記載の方法。

９．酸化剤が、約１当量～約１０当量の量で存在する、実施形態１、２、３、４、５、６、７または８に記載の方法。

１０．酸化剤が、約１．５当量～約４．５当量の量で存在する、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、または９に記載の方法。

１１．塩基が、アルカリ金属水酸化物である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の方法。

１２．アルカリ金属水酸化物が、ＬｉＯＨである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１に記載の方法。

１３．酸化剤がヨウ素である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２に記載の方法。

１４．本方法が、カラムクロマトグラフィーによって式Ｉおよび／または式ＩＩＩの化合物を分離することを含まない、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３に記載の方法。

１５．式ＩＩＩの化合物を結晶化することをさらに含み、式ＩＩＩの化合物を少なくとも二つの結晶化溶媒と接触させて、精製した式ＩＩＩの化合物を調製することを含む、実施形態１３に記載の方法。

１６．精製した式ＩＩＩの化合物が、少なくとも８０％の純度（ＡＵＣ）を有する、実施形態１５に記載の方法。

１７．精製した式ＩＩＩの化合物が、少なくとも９０％の純度（ＡＵＣ）を有する、実施形態１５に記載の方法。

１８．精製した式ＩＩＩの化合物が、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、または９９．９９％など、少なくとも９９％の純度（ＡＵＣ）を有する、実施形態１５に記載の方法。

１９．少なくとも二つの結晶化溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトンから成る群から選択される、実施形態１５、１６、１７または１８に記載の方法。

２０．溶媒は、アセトンおよびメタノールである、実施形態１９に記載の方法。

２１．溶媒が約１：１の比率である、実施形態１５、１６、１７、１８、１９または２０に記載の方法。

２２．実施形態１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１に記載の方法であって、
ｎが４であり、
Ｒ^１が

［式中、

は、カルボニルへの付着点である］
であり、
第一の溶媒が存在し、トルエンであり、
式ＩＩの化合物を接触させるのは、還流時であり、
方法がさらに、
式ＩＩＩの化合物を濾過して、第一の固体を調製することと、
第一の固体をアセトン（約１体積）と接触させ、約５５℃に加熱して第一の溶液を形成することと、
第一の溶液をＭｅＯＨ（約２体積）と接触させ、約５８℃に加熱して第二の溶液を形成することと、
第二の溶液を約２０℃に冷却させて、第二の固体を調製することと、
第二の固体を濾過して、濾過された第二の固体および濾液を調製することと、
濾液から第三の固体を調製して、アセトン／メタノール（約１：１）から再結晶化して、第四の固体を調製することと、
濾過された第二の固体と第四の固体を組み合わせ、アセトン／メタノール（約２：１）から再結晶化して、組み合わせた固体から精製した式ＩＩＩの化合物を調製することと、を含む、方法。

２３．精製した式ＩＩＩの化合物が、約９９％を超える純度（ＡＵＣ）を有する、実施形態１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２に記載の方法。

２４．式ＩＩＩの化合物を塩基と接触させ、
精製した式ＩＩＩの化合物をＬｉＯＨと接触させて、次の構造を有する式Ｉ：

の化合物を調製することと、を含む、実施形態２２または２３の方法。

２５．化合物１が、約９９％を超える純度（ＡＵＣ）を有する、実施形態１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４に記載の方法。

２６．酸化剤が硫黄である、実施形態８に記載の方法。

２７．方法が、式Ｉの化合物のワンポット調製である、実施形態２６に記載の方法。

２８．方法が、カラムクロマトグラフィーによって式Ｉおよび／または式ＩＩＩの化合物を分離することを含まない、実施形態２７に記載の方法。

２９．精製した式Ｉの化合物を調製するための、式Ｉの化合物を含む組成物の分留をさらに含む、実施形態２６、２７、または２８に記載の方法。

３０．分留が、
組成物を約２１０℃～約２１９℃の温度で加熱し、画分を収集することと、を含む、実施形態２９に記載の方法。

３１．分留が、
組成物を約２２６℃～約２３０℃の温度で加熱し、画分を収集することと、を含む、実施形態２９または３０に記載の方法。

３２．分留がさらに、
組成物を少なくとも２４５℃の温度で加熱し、少なくとも一つの画分を収集することと、を含む、実施形態２９、３０または３１に記載の方法。

３３．式Ｉの化合物が、少なくとも９９％の純度（ＡＵＣ）を有する、実施形態２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２に記載の方法。

３４．結晶性カンナビノール。実施形態１～３２のいずれか一つに記載の方法によって形成される結晶性カンナビノール。

３５．図１５に示されるように、ＰＸＲＤを有する結晶性カンナビノール。

３６．約２６μｍのＤ１０、約３３７μｍのＤ５０、および／または約１３３０μｍのＤ９０の粒度を有する、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の結晶性カンナビノール、または 約１６μｍのＤ１０、約５６μｍのＤ５０、および／または約１５６μｍのＤ９０の粒度を有する、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の結晶性カンナビノール。粒度は、固体形態に望ましい特性を提供することができる。

３７．実施形態１～３３のいずれか一つの方法によって調製される非晶質カンナビノールの少なくとも一つの加熱および冷却サイクルを含む、結晶性カンナビノールを調製する方法であって、サイクル（複数可）の温度が約－２０℃～約６０℃であり、結晶性カンナビノールが調製される、方法。

３８．非晶質カンナビノールがオイルである、実施形態３７に記載の方法。

３９．実施形態１～３３のいずれか一つの方法によって調製される非晶質カンナビノールの２～２０回の加熱および冷却サイクルを含む、結晶性カンナビノールを調製する方法であって、各サイクル中の温度が約－２０℃～約６０℃であり、結晶性カンナビノールが調製される、方法。

４０．非晶質カンナビノールがオイルである、実施形態３９に記載の方法。

４１．非晶質カンナビノールを一つ以上の溶媒と接触させることをさらに含む、実施形態３９に記載の方法。

４２．一つ以上の溶媒が非極性溶媒である、実施形態４１に記載の方法。

４３．一つ以上の溶媒が、表７の溶媒から選択される、実施形態４１に記載の方法。

４４．溶媒が、ｎ－ヘプタン、イソオクタン、およびｎ－ペンタンから成る群から選択される、実施形態４２に記載の方法。

４５．溶媒がイソオクタンである、実施形態４４に記載の方法。

４６．溶媒がｎ－ペンタンであり、第二の溶媒が表７の溶媒から選択される、実施形態４３に記載の方法。

４６．第二の溶媒が、１－プロパノールまたは２－プロパノールである、実施形態４５に記載の方法。

４７．一つ以上の溶媒の存在下で、非晶質カンナビノールを結晶性ＣＢＮの種と接触させることをさらに含む、実施形態１～３２および３３～４６のいずれか１つに記載の方法。

４８．一つ以上の溶媒が非極性溶媒である、実施形態４７に記載の方法。

４９．一つ以上の溶媒が表７の溶媒から選択される、実施形態４７に記載の方法。

５０．溶媒がｎ－ヘプタン、イソオクタン、およびｎ－ペンタンから成る群から選択される、実施形態４９に記載の方法。

５１．溶媒がｎ－ペンタンである、実施形態５０に記載の方法。

５２．非晶質ＣＢＮからＣＢＮを結晶化することと、非晶質ＣＢＮを非極性溶媒中に溶解して溶液を形成することと、溶液を冷却することと、をさらに含む、実施形態のいずれか一つに記載の方法。

５３．非極性溶媒がイソオクタンである、実施形態５２に記載の方法。

５３．非晶質ＣＢＮからＣＢＮを結晶化する方法であって、非晶質ＣＢＮを非極性溶媒中に溶解して溶液を形成することと、溶液を冷却することと、を含む、方法。

５４．非極性溶媒が、ペンタンを超えるＭＷを有する分岐炭化水素である、実施形態５３に記載の方法。

５５．分岐非極性溶媒がイソオクタンである、実施形態５４に記載の方法。

５６．ＣＢＮを再結晶する方法であって、
ほぼ室温で、１～１０体積、２～５体積、または３．５体積の高ＭＷの非極性分岐炭化水素溶媒中にＣＢＮ固体を分散させて、混合物を形成することと、
混合物を約７０℃に加熱して、ＣＢＮ固体を溶解して溶液を形成することと、
溶液を約４０℃に冷却することと、
前記溶液を約４０℃でＣＢＮ種子（例えば、１重量％）を用いて播種して、懸濁液を調製することと、
懸濁液を攪拌しながら約４０℃に温めることと、
懸濁液を少なくとも６０分間、約４０℃で攪拌させることと、
懸濁液を約１０℃に約１２０分間冷却することと、
固体材料を濾過によって懸濁液から分離することと、
固体材料を約１～１０体積、２～６体積、または２体積の第二の溶媒で約－２０℃で洗浄することと、
固体材料を真空下で約４０℃で少なくとも１２時間乾燥して、結晶性ＣＢＮを得ることと、を含む、方法。

５７．高ＭＷの非極性分岐炭化水素溶媒が、イソオクタンまたはｎ－ヘプタンである、実施形態５６に記載の方法。

５８．結晶性ＣＢＮの収率が９５％超である、実施形態５７に記載の方法。

５９．高ＭＷの非極性分岐炭化水素溶媒がイソオクタンである、実施形態５８に記載の方法。

６０．第二の溶媒が高ＭＷの非極性の分岐炭化水素溶媒である、実施形態５９に記載の方法。

６１．第二の溶媒がイソオクタンである、実施形態６０に記載の方法。

開示された主題は、以下の非限定的な実施例でさらに説明される。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示す一方で、例示としてのみ提供されることが理解されるべきである。

［実施例１：方法ＡによるＣＢＮの調製］
ＣＢＮを、スキーム３で上述した酸化剤として硫黄を利用する方法Ａによって調製した。

ステップ１－Ａ： Ｄ９－ＴＨＣ－ＮＥ（Ｄ９－ＴＨＣ－ナフトオイルエステル）および２．２モル当量の硫黄を、穏やかな窒素パージ下、漂白スクラバーが装備された状態で、溶媒なしで約２５０℃に加熱した。６０～９０分後、反応槽を６０℃に冷却した。反応混合物は、暗赤褐色であった。

ステップ１－Ｂ： 同じ反応ポットにおいて、ステップ１－Ａで調製されたＣＢＮ－ナフトオイルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水中で、リチウム－ヒドロキシルでけん化して、遊離ＣＢＮ－ＮＥにした。反応混合物を、３７～４２℃で約１時間攪拌した。Ｔ－ブチルメチルエーテルを反応混合物に添加した。有機層を、炭酸ナトリウムおよびアスコルビン酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。有機層を、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この容量は、最初の洗浄の２倍量であったことが注目される。有機層を、ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄した。活性炭を有機層に添加した。活性炭／反応混合物スラリーを約６０℃に加熱し、約１時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。溶液は、炭素処理後、より明るい赤色褐色であった。

湿性固形物を、ｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄して、より多くの生成物を炭素固形物から除去した。溶媒が蒸留を介して除去され、油性粗製生成物が得られる。

より温かい温度（例えば、６０～７０℃）で、粗製ＣＢＮ油を注ぎ、シリカゲル中に混合して均質な混合物を形成し、これをカラムに予め装填された新鮮なシリカゲルパッドに供した。生成物を、ｎ－ヘプタンと酢酸エチルとの混合物を溶離液として使用して洗い流した。分画は、ＨＰＬＣ分析に基づいて組み合わせられる。溶媒を除去して、淡褐色の粗製油が得られた。粗油性生成物を３－Ｌの一つ口丸底フラスコに移し、蒸留して溶媒をさらに除去した（ダイアフラム真空ポンプを用いて、１００～１５０℃の最終温度に到達させる）。

すべての溶媒を除去した後、蒸留を、分留ヘッドおよび高真空オイルポンプ（例えば、０～１．０ｍｂａｒ）で継続した。第一の画分（約１５％）を、２１０℃～２１９℃の温度で収集した。淡黄色透明の油性生成物である第二の画分（約７０％）が、２２６－２３０℃の温度で収集された。最終画分（約１５％）が、２４５℃以上で収集された。画分をＨＰＬＣにより試験する。蒸留は、所望の純度を達成するために必要に応じて繰り返されてもよい。

［実施例２：方法ＡによるＣＢＮの調製］
窒素ブランケットおよび機械的攪拌器を備えた２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、Ｄ９－ＴＨＣ－ＮＥ（７８９ｇ）を添加した。硫黄（Ｓｉｇｍａ）を添加した（１１８．７５ｇ、２．２当量）。反応物を、２５０℃で加熱した。溶融物は約５０℃で開始し、混合物は約１００℃で透明であった。反応物を約１００℃に冷却した。図１は、約１時間の反応完了時のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。表１は、クロマトグラムのピークを示す。

ＣＢＮ－ＮＥの加水分解は、１００℃で３９０４ｍＬのＴＨＦ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加することによって行われ、ＴＨＦの添加後、反応物は約４０℃に冷却された。メタノールを添加した。反応温度は約３９℃であった。反応物に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２０６．６７ｇ、２．９３当量）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１７．５６ｍｍｏｌ、１０．８９ｇ）（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）をＤＩ水（１６５６．５４ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を、３７～４２℃で約１時間攪拌した。図２は、反応完了時のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。表２は、クロマトグラムのピークを示す。

加水分解反応生成物について、分留手順を実施した。分留は、分留カラムを使用して高温かつ真空下（例えば、０～３ｍｂａｒ）で行った。図３は、精製したＣＢＮ画分のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。表３は、クロマトグラムのピークを示す。

実施例３：方法ＢによるＣＢＮの調製
ＣＢＮを、上記スキーム４に図示した酸化剤としてＩ_２を利用した方法Ｂによって調製した。

ステップ１： ＣＢＮ－ＮＥの合成。Ｄ９－ＴＨＣ－ＮＥをトルエン（０．０８～０．０１２Ｍ、事実上０．１）中に溶解し、ヨウ素３．０当量を加えた。反応混合物を、約４８～７２時間（事実上４８時間）にわたり加熱還流した。凝縮器の出口を、飽和亜硫酸ナトリウム溶液に浸したゴム管を通して接続し、ヨウ素煙霧を閉じ込めた。反応完了後、それを８．０℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、ヨウ素の色が抜けるまで撹拌した。相分離および有機層を、ブラインで洗浄した。ノーリット（活性炭）を加え、混合物を約７０℃で約２０分間加熱した。次いで、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。アセトン（約１体積）を加え、約５５℃に加熱し、次いでメタノール（約２体積）を加え、約５８℃に加熱した。次いで、約２０分間の勾配で約２０℃に冷却し、この温度でさらに約３０分間攪拌した。固体を濾過し、アセトン／メタノール（１：２）の混合物で洗浄した。固体の純度は、９７．７％であると決定された。濾液をロタバップにかけ、アセトン／メタノール（１：１）から再結晶化した。両方の固体を組み合わせて、アセトン／メタノール（２：１）から再結晶化し、純度（ＡＵＣ）９９．４％が得られた。（図４）。表４は、クロマトグラムのピークを示す。

ステップ２： ＣＢＮを形成するためのＣＢＮ－ＮＥの加水分解。ＣＢＮ－ＮＥ（１．０当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．０３ｍｏｌ％）をＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解した。溶液を約３９℃に加熱し、次いでＬｉＯＨ水溶液を添加し、３７～４２℃で１時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３／アスコルビン酸ナトリウム（２×）の溶液で洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ロタバップにかけた。生成物は淡黄色の油状物（純度９９．４％）であった。（図５）。表５は、クロマトグラムのピークを示す。

［実施例４：ＮＭＲ分光法］
生成物の確認もＮＭＲによって行われた。方法Ａからの試料を、ＣＤＣｌ_３溶液中の５ｍｍのＮＭＲ管に入れた。１－Ｄ ^１Ｈ、^１３Ｃ、および^１３Ｃ－ＤＥＰＴ ＮＭＲスペクトル（試料をスマート減光総反射率（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリ、Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ１０ ＡＫＸ１４０１４９９上でニートで分析）、ならびに２－Ｄ ^１Ｈ^－１Ｈ－ｇＣＯＳＹおよびＲＯＥＳＹａｄ、ならびに^１Ｈ^－１３Ｃ－ｇＨＳＱＣａｄおよびｇＨＭＢＣａｄスペクトルを、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｏｖａ－６００ ＭＨｚ分光計で、２５℃で、標準的なＶＮＭＲＪパルスシーケンスを使用して取得した。プロトン化学シフトを、残差ＣＤＣｌ_３シグナル（δ_Ｈ＝７．２６ｐｐｍ）に対して測定した。炭素の化学シフトは、０ｐｐｍでのＴＭＳおよび０．２５１４５０２０のΞ値を参照して、絶対的化学シフトスケールを使用して計算した。プロトン寸法については、６２１９Ｈｚのスペクトル幅を使用したが、これは、１－Ｄスペクトルの８１９２点および２－Ｄスペクトルの９３３点で取得されたものである。パルス幅は７．４μｓであった。２－Ｄ ｇＣＯＳＹスペクトル（図１１）は、それぞれ２トランジェントの４００増分で取得した。ＲＯＥＳＹスペクトル（図１２）は、それぞれ４トランジェントの２００増分で取得した。ｇＨＳＱＣＡＤスペクトル（図１３）は、それぞれ８トランジェントの１２８増分で取得し、ｇＨＭＢＣＡＤスペクトル（図１４）は、それぞれ１６トランジェントの２００増分で取得した。間接寸法のスペクトル幅は、ｇＨＳＱＣＡＤでは３０１５４．５Ｈｚ（２００ｐｐｍ）、ｇＨＭＢＣでは３６１８３（２４０ｐｐｍ）であった。炭素スペクトルは、３７８７９Ｈｚのスペクトル幅で７０４トランジェントで取得され、３２７６８点で収集された。ＤＥＰＴスペクトルについては、炭素スペクトルと同じパラメータを使用したが、各スペクトルについて２５６トランジェントのみが取得された。すべてのスペクトルを、ＭｅｓｔｒｅＮｏｖａバージョン１２．０．３－２１３８４を使用して処理した。

化合物１の構造は、２－Ｄ ｇＣＯＳＹ、ｇＨＳＱＣＡＤ、およびｇＨＭＢＣＡＤスペクトルの分析によって確認された。１－Ｄスペクトルは、２－Ｄスペクトルよりも大きな分解能で取得することができるため、化学シフトのより正確な測定値を得るために、１－Ｄスペクトル（図６および図７）を取得した。ｇＨＳＱＣＡＤスペクトルは、１－Ｄ ^１３Ｃ ＤＥＰＴスペクトルのセットと同じ情報の一部を提供する多重性編集を用いて取得したが、そこでメチル基およびメチン基はポジティブピークとして現れ、メチレンプロトンはネガティブピークとして現れる。さらに、ＤＥＰＴスペクトル（図８）を取得した。ｇＨＭＢＣＡＤスペクトルは、四級炭素の全ての化学シフトを提供し、プロトンと２～３結合離れている炭素との間の相関を示すことで、化学シフト割当を示す。

［実施例５：ＣＢＮの結晶化］
本明細書に記載の方法によって調製されるＣＢＮオイルは、適切な溶媒中で結晶化されてもよく、特に、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、およびイソオクタンなどの非極性溶媒中で結晶化されてもよく、または非極性溶媒を主な溶媒成分として、および１－プロパノール、２－プロパノールなどの極性溶媒を少量の溶媒成分として含む溶媒混合物中で結晶化されてもよい。結晶化方法では、結晶性ＣＢＮの種子も調製された。

多数の溶媒を試みたが、ＣＢＮ結晶の形成には至らず、ただし、結晶化のための主要（非極性）溶媒の選択は、ＣＢＮ固体の高収率を得るために重要であることが分かった。収率を最大化するために、結晶化スラリーを低温、約１０℃に冷却することが有用であることが見出された。収率の損失を、母液中のＣＢＮの濃度に関して定量した。ｎ－ヘプタンを別の非極性溶媒で置き換えて、イソオクタンを試験したところ、ｎ－ヘプタン中で再結晶されたときに母液に失われたＣＢＮは、イソオクタン中で再結晶されたとき、２０℃でわずか１．５％ｗ／ｗであったのに対し、２０℃で約４％ｗ／ｗであると推定された。加熱および冷却サイクルを介して、１００．５％ｗ／ｗのアッセイ純度を有するＣＢＮオイルの結晶化が発生した。ＣＢＮが複数の多形を有するとは見出されなかった。表７は、溶媒スクリーン用に選択された溶媒を示す。

表８は、質量損失（ＭＬ）および水損失（ＷＬ）を含むデータをレポートする。

［実施例６：ＣＢＮの再結晶化］
ＣＢＮ固体（６７ｇ）を、３．５体積のイソオクタン中に室温で分散させて、溶液を形成した。溶液を約７０℃に加熱して、すべてのＣＢＮ固体を溶解する。前記溶液を約４０℃でカンナビノール（１重量％）で播種して、懸濁液を調製する。前記懸濁液を攪拌しながら約４０℃に温める。前記懸濁液を少なくとも６０分間、約４０℃で攪拌させる。前記懸濁液を１２０分間、１０℃に冷却する。固体材料を濾過によって前記懸濁液から分離する。固体材料を約２体積のイソオクタンで約－２０℃で洗浄する。固体材料を約４０℃で少なくとも１２時間真空下で乾燥して、カンナビノールを含む結晶性組成物（６５．４ｇ、収率９６．６％）を得る。

［実施例７：ＣＢＮオイルの播種 － 方法Ａ］
本明細書に記載の方法によって調製された結晶性ＣＢＮの種子を、これも本明細書に記載の方法によって調製されたＣＢＮオイルに添加した。種子を、ｎ－ペンタンの存在下でＣＢＮオイルに添加した。混合物を超音波処理した。Ｎ－ペンタンは、混合物中で抗溶媒として作用しうる。図１９Ａおよび１９Ｂは、ｎ－ペンタンの存在下でのオイルの播種後のＣＢＮ結晶形成を示す。

［実施例８：ＣＢＮオイルの播種 - 方法Ｂ］
本明細書に記載の方法によって調製された結晶性ＣＢＮの種子を、これも本明細書に記載の方法によって調製されたＣＢＮオイルに添加した。種子を、イソオクタンの存在下でＣＢＮオイルに添加した。混合物を超音波処理した。イソオクタン中のＣＢＮの溶解性は、室温で２５ｍｇ／ｍＬである。図２０Ａ～Ｃは、イソオクタンの存在下でのオイルの播種後のＣＢＮ結晶形成を示す。

［実施例９： 粒度の決定］
結晶性ＣＢＮの粒度分布を、Ｍａｌｖｅｒｎ粒度アナライザーを使用して決定した。約１５０ｍｇの固体を、０．１％のＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）水溶液で懸濁させた。代替的に、ポビドンＫ２９／３２（Ｍｗ約５８ｋＤａ）または同等のものを使用してもよい。
器具
・ Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００
・ ハイドロＭＶ試料分散ユニット
・ Ｍａｌｖｅｒｎソフトウェア
材料
・ ポビドン、または同等物
・ ＨＰＬＣグレードの水、または同等物
・ ＨＰＬＣグレードのアセトン、または同等物
・ ＨＰＬＣグレードのイソプロパノール、または同等物
・ ＱＡＳ４００１ガラス玉、または同等物
・ 濾紙ＧＥ Ｗｈａｔｍａｎ、グレード３、７０ｍｍ、ＣＡＴ Ｎｏ． １００３－０７０、または同等物

０．１％ポビドン（ＰＶＰ）溶液の調製について：１ｇのポビドンを１Ｌの水に（または実験上の必要性に基づいて当量比で）溶解する。少なくとも２時間攪拌する。必要であれば、濾過して、溶解していない残留ＰＶＰを除去する。濾過液には清潔なガラス製品を使用すること。

マルバーン用の試料調製：試料を均質化するために、軸の周りをわずかな角度ずつ約２０回回転させながら、試料ボトルを上下に反転させる。試料を計量する際には、粒度分布に偏りが生じないよう、ヘラですくい取られたすべての材料をバイアルに移すように注意する。２０ｍＬのｉ－ｃｈｅｍバイアルまたは同等物に対して約１５０ｍｇのＮＡＢの重量を量る。次いで、５ｍＬの０．１％ＰＶＰ溶液で予め分散させて、すべての粒子を湿潤させる。３０秒間ボルテックスする。ピペットを使用して穏やかに混合してから、Ｍａｌｖｅｒｎに添加する。Ｉ－ｃｈｅｍバイアルを、水溶液中の０．１％のＰＶＰ ５ｍＬで洗浄し、残りの残留微粒子をＭａｌｖｅｒｎ（Ｈｙｄｒｏ ＭＶ）に加える。注：試料は、Ｈｙｄｒｏ ＭＶ分散ユニット内で超音波処理される。初期の不明瞭化率は、材料の性質に応じて、超音波処理中／後に増加または減少しうる。測定前の遅延後（６０秒の超音波処理と１８０秒の遅れ後）に不明瞭化が１０％～２０％の範囲にとどまらない場合は、分散ユニット（Ｈｙｄｒｏ ＭＶ）を排出し、すすぎ手順を完了させ、使用した前回の重量から±１０～２０ｍｇで試料を再調製する。

観察結果：分散剤溶液中で測定されたＣＢＮ固体の９０％の粒度は、約１３３０ミクロンであった。イソオクタンの再結晶化中、１３３０ミクロン粒子から１５６ミクロン粒子への明らかなサイズ減少が発生した。

データを、図１８Ａおよび１８Ｂに示す。

図１８Ａ：
Ｄ_ｖ （１０） ２６．６０１μｍ
Ｄ_ｖ （５０） ３３７．１７３μｍ
Ｄ_ｖ （９０） １３３０．０６μｍ
加重残差０．３４％
比表面積 ８９．１４ｍ^２／ｋｇ
均一性 １．２４９
スパン ３．８６６
結果単位：体積
レーザー遮蔽：１９．８５％
低サイズ：０．０２μｍ
高サイズ：２０００．０μｍ

図１８Ｂ：
Ｄ_ｖ（１０） １６．４８４μｍ
Ｄ_ｖ（５０） ５６．６７０μｍ
Ｄ_ｖ（９０） １５６．４３４μｍ
加重残差０．１８％
比表面積 １６０．２ｍ^２／ｋｇ
均一性 １．１２８
スパン ２．４７０
結果単位：体積
レーザー遮蔽：１９．３９％
低サイズ：０．０２μｍ
高サイズ：２０００．０μｍ

上述の実施形態は、単に例示的であることを意図しており、当業者であれば、日常的な実験のみを使用して、多数の均等な特定の化合物、材料、および手順を認識するか、または確認することができる。すべてのこうした等価物は、本開示の範囲内であると考えられ、添付の特許請求の範囲によって包含される。

本出願における任意の参考文献の引用または識別は、かかる参考文献が先行技術として利用可能であることを認めるものではない。

使用した数（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力がなされているが、いくらかの実験誤差および偏差を考慮に入れるべきである。

量、濃度、または他の値もしくはパラメータが、範囲、好ましい範囲、または好ましい上限値と好ましい下限値とのリストのいずれかとして与えられる場合、これは、範囲が別個に開示されているかどうかに関わらず、任意の上限範囲もしくは好ましい値、および任意の下限範囲もしくは好ましい値の任意の対から形成されるすべての範囲を具体的に開示することとして理解されるべきである。数値の範囲が本明細書に列挙される場合、別段の記載がない限り、範囲は、その終点、および範囲内のすべての整数および分数を含むことが意図される。本発明の範囲は、範囲を定義する際に列挙された特定の値に限定されることは意図されていない。

値の範囲が提供される場合、文脈が別段に明確に指示しない限り、各介在する値は、範囲の上限と下限の間、および当該範囲における任意の他の記載または介在する値の間に包含されることが理解される。より小さい範囲に独立して含まれ得るこれらの小さい範囲の上限および下限も包含され、記載される範囲内の任意の具体的に除外される制限を条件とする。記載の範囲が、限度の一方または両方を含む場合、それらに含まれる限度のいずれかまたは両方を除外する範囲も含まれる。

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有すると共に、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ （１９９４） Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ、およびＪａｎｅｗａｙ， Ｃ．， Ｔｒａｖｅｒｓ， Ｐ．， Ｗａｌｐｏｒｔ， Ｍ．， Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ （２００１） Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋと一致する。

刊行物、特許、特許出願を含めて、引用されたすべての参考文献の開示は、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる。

本明細書および特許請求の範囲全体を通して、文脈上別段の解釈が必要とされる場合を除き、「含む」という用語は非排他的な意味で使用される。本明細書に記述された実施形態は、実施形態の「から成る」および／または「本質的にから成る」を含むことが理解される。

本明細書で使用される場合、「約」という用語が値を指す場合、一部の実施形態では±５０％、一部の実施形態では±２０％、一部の実施形態では±１０％、一部の実施形態では±５％、一部の実施形態では±１％、一部の実施形態では±０．５％、および一部の実施形態では±０．１％の指定された量からの変化を包含することを意味するが、そのような変化は、開示された方法を実施するか、または開示された組成物を用いるのに適切であるためである。

前述の説明および関連する図面で提示された教示の利益を有する本開示の主題が属する技術分野の当業者であれば、本明細書に記述される多くの修正および他の実施形態を思いつくであろう。したがって、本開示の主題は、開示された特定の実施形態に限定されるのではなく、修正および他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されるものと理解されるべきである。本明細書では特定の用語が用いられるが、これらは一般的かつ説明的な意味のみで使用され、限定の目的には使用されない。当業者は、本明細書に記載されるものと類似または同等の多くの方法および材料を認識し、これは本明細書に記載される主題の実践において使用されうる。本開示は、単に記載される方法および材料に限定されることはない。

Claims (36)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、ｎは１、２、３または４である］
   の化合物を調製する方法であって、式ＩＩ：
   

   

   ［式中、
   ｎは１、２、３または４であり、
   Ｒ^１はアルキルまたはアリールであり、
   

   

   の一方は二重結合であり、他方は単結合である］
   の化合物を、任意選択的に第一の溶媒の存在下で、酸化剤と接触させて、式ＩＩＩ：
   

   

   ［式中、
   ｎは１、２、３または４であり、
   Ｒ^１はアルキルまたはアリールである］
   の化合物を調製することと、
   第二の溶媒の存在下で、式ＩＩＩの化合物を塩基と接触させて、式Ｉの化合物を含む組成物を調製することと、を含む、方法。
2. ｎが２または４である、請求項１に記載の方法。
3. ｎが４である、請求項２に記載の方法。
4. Ｒ^１が、任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ_１～６アルキルまたは任意に置換されたＣ_６～１０アリールである、請求項１に記載の方法。
5. Ｒ^１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルである、請求項４に記載の方法。
6. 前記Ｃ_６～１０アリールが、フェニル、インデニル、およびナフタレニルから成る群から選択される、請求項４に記載の方法。
7. 前記Ｃ_６～１０アリールがナフタレニルである、請求項６に記載の方法。
8. 前記酸化剤がＩ_２または硫黄である、請求項１に記載の方法。
9. 前記酸化剤が、約１当量～約１０当量の量で存在する、請求項８に記載の方法。
10. 前記酸化剤が、約１．５当量～約４．５当量の量で存在する、請求項９に記載の方法。
11. 前記塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項１に記載の方法。
12. 前記アルカリ金属水酸化物がＬｉＯＨである、請求項９に記載の方法。
13. 前記酸化剤がヨウ素である、請求項８に記載の方法。
14. 前記方法が、カラムクロマトグラフィーによって式Ｉの化合物を分離することを含まない、請求項１３に記載の方法。
15. 式ＩＩＩの化合物を結晶化することをさらに含み、前記結晶化が、前記式ＩＩＩの化合物を少なくとも二つの結晶化溶媒と接触させて、精製した式ＩＩＩの化合物を調製することを含む、請求項１４に記載の方法。
16. 前記精製した式ＩＩＩの化合物が、少なくとも８０％の純度（ＡＵＣ）を有する、請求項１５に記載の方法。
17. 前記精製した式ＩＩＩの化合物が、少なくとも９０％の純度（ＡＵＣ）を有する、請求項１５に記載の方法。
18. 前記精製した式ＩＩＩの化合物が、少なくとも９９％の純度（ＡＵＣ）を有する、請求項１５に記載の方法。
19. 前記少なくとも二つの結晶化溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトンから成る群から選択される、請求項１５に記載の方法。
20. 前記溶媒が、アセトンおよびメタノールである、請求項１９に記載の方法。
21. 前記溶媒が約１：１の比率である、請求項１９に記載の方法。
22. ｎが４であり、
    Ｒ^１が
    

    

    ［式中、
    

    

    は、前記カルボニルへの付着点である］
    であり、
    前記第一の溶媒が存在し、トルエンであり、
    前記式ＩＩの化合物と接触させるときが還流時であり、
    前記方法がさらに、
    前記式ＩＩＩの化合物を濾過して、第一の固体を調製することと、
    前記第一の固体をアセトン（約１体積）と接触させ、約５５℃に加熱して第一の溶液を形成することと、
    前記第一の溶液をＭｅＯＨ（約２体積）と接触させ、約５８℃に加熱して第二の溶液を形成することと、
    前記第二の溶液を約２０℃に冷却して、第二の固体を調製することと、
    前記第二の固体を濾過して、濾過された第二の固体および濾液を調製することと、
    前記濾液から第三の固体を調製することと、アセトン／メタノール（約１：１）から再結晶化して、第四の固体を調製することと、
    前記濾過された第二の固体および前記第四の固体を組み合わせて、アセトン／メタノール（約２：１）から再結晶化して、精製した式ＩＩＩの化合物を前記結合された固体から調製することと、を含む、請求項１５に記載の方法。
23. 前記精製した式ＩＩＩの化合物が、約９９％を超える純度（ＡＵＣ）を有する、請求項２２に記載の方法。
24. 前記式ＩＩＩの化合物を塩基と接触させることが、
    前記精製した式ＩＩＩの化合物をＬｉＯＨと接触させて、次の構造を有する式Ｉ：
    

    

    の化合物を調製することを含む、請求項２２に記載の方法。
25. 化合物１が、約９９％を超える純度（ＡＵＣ）を有する、請求項２４に記載の方法。
26. 前記酸化剤が硫黄である、請求項８に記載の方法。
27. 前記方法が、式Ｉの化合物のワンポット調製である、請求項２６に記載の方法。
28. 精製した式Ｉの化合物を調製するための式Ｉの化合物を含む、前記組成物の分留をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
29. 前記分留が、
    前記組成物を約２１０℃～約２１９℃の温度で加熱し、画分を収集することと、を含む、請求項２８に記載の方法。
30. 前記分留が、
    前記組成物を約２２６℃～約２３０℃の温度で加熱し、画分を収集することと、をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
31. 前記分留が、
    前記組成物を少なくとも２４５℃の温度で加熱し、少なくとも一つの画分を収集することと、をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
32. 前記式Ｉの化合物が、少なくとも９９％の純度（ＡＵＣ）を有する、請求項２８に記載の方法。
33. ３３． 非晶質ＣＢＮからＣＢＮを結晶化する方法であって、非晶質ＣＢＮを非極性溶媒中に溶解して溶液を形成することと、溶液を冷却することと、を含む、方法。
34. 前記非極性溶媒が、イソオクタンである、請求項３３に記載の方法。
35. 前記収率が、少なくとも９５％である、請求項３４に記載の方法。
36. ＣＢＮを再結晶する方法であって、
    ほぼ室温で１～１０体積の高ＭＷの非極性分岐炭化水素溶媒中にＣＢＮ固体を分散させて、混合物を形成することと、
    前記混合物を約７０℃に加熱して、前記ＣＢＮ固体を溶解して溶液を形成することと、
    前記溶液を約４０℃に冷却することと、
    前記溶液を約４０℃でＣＢＮ種子を用いて播種して、懸濁液を調製することと、
    前記懸濁液を攪拌しながら約４０℃に温めることと、
    前記懸濁液を少なくとも６０分間、約４０℃で攪拌させることと、
    前記懸濁液を約１０℃に約１２０分間冷却することと、
    前記固体材料を濾過によって懸濁液から分離することと、
    前記固体材料を約２体積の第二の溶媒で約－２０℃で洗浄することと、
    前記固体材料を真空下で約４０℃で少なくとも１２時間乾燥して、結晶性ＣＢＮを得ることと、を含む、方法。

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