CN111138350B - 一种右氯苯那敏和右溴苯那敏的不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，公开了一种右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，包括：在碱存在的条件下，3‑(2‑吡啶基)丙烯酸乙酯在手性铑催化剂作用下与4‑氯苯硼酸或4‑溴苯硼酸反应得到不对称加成产物，单步收率最高可达96％，ee值达96％；不对称加成产物经水解得到相应的酸，酸与二甲胺盐酸盐缩合得到相应的酰胺；酰胺经还原得到目标终产物。该路线原料便宜易得、路线简短、产物对映选择性高，总收率在75％左右，具有较高的工业生产价值。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，具体涉及一种右氯苯那敏和右溴苯那敏的不对称合成。
背景技术
氯苯那敏(Chlorphenamine)和溴苯那敏(Brompheniramine)为丙胺类抗组胺药物。两种药物均适用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病的治疗。右旋氯苯那敏(结构式如Ia所示)和右旋溴苯那敏(结构式如Ib所示)的作用均同于其消旋体，但作用强度却是后者的一倍。右氯苯那敏的化学名称为(S)-N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺，英文名称是(S)-3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(pyridin-2-yl)propan-1-amine，分子式为C16H19ClN2,CAS登记号25523-97-1；右溴苯那敏的化学名称为(S)-N,N-二甲基-γ-(4-溴苯基)-2-吡啶丙胺，英文名称是(S)-3-(4-bromophenyl)-N,N-dimethyl-3-(pyridin-2-yl)propan-1-amine，分子式为C16H19BrN2,CAS登记号132-21-8。
目前关于氯苯那敏和溴苯那敏的合成报道较多，均是通过手性拆分的方法得到单一对映体。手性拆分的方法不仅需要大量的拆分试剂，而且原子经济性差，产生了大量的废料，带来了巨大的资源和环境压力。
而右氯苯那敏和右溴苯那敏的不对称合成仍未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提供了一种右氯苯那敏和右溴苯那敏的不对称合成新方法。
为达到以上技术目的，本发明采取如下技术方案：
一种右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，合成路线为：
本发明所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)、3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和式所示的芳基硼酸在碱存在的条件下，氮气保护，手性铑催化剂催化反应得到结构如式III所示的中间体；
步骤(2)、中间体III溶于乙醇，碱水解生成结构如式IV所示的中间体；
步骤(3)、以三乙胺为缚酸剂，以HBTU为缩合剂，中间体IV和二甲胺盐酸盐反应得到结构如式V所示的中间体；
步骤(4)、中间体V与还原试剂进行还原反应，得到结构如式I所示的目标化合物。
步骤(1)中，反应溶剂选自四氢呋喃、水、乙醇、1,4-二氧六环、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或几种；优选为四氢呋喃和水的混合溶液，其中，四氢呋喃和水的体积比为10:1。
所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠及叔丁醇钾中的一种或几种；优选为氢氧化钾。
所述的手性铑催化剂的结构式为[RhCl(L)x]2(x＝1或2)；其中，手性配体L选自手性杂原子配体、手性双烯配体或手性杂原子烯烃配体等。
优选的，手性配体L选自以下结构：
进一步优选的，手性配体L为L3：Ar＝3,5-dimethylphenyl。
所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和芳基硼酸的摩尔比为1:1～4，优选为1:1.5～2。
所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和手性铑催化剂的摩尔比为1:0.001～0.1，优选为1:0.005～0.01。
所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和碱的摩尔比为1:0.001～0.5，优选为1:0.01～0.06。
反应温度为20～100℃，优选为60～80℃。反应时间为8～24h，优选为10～12h。
反应结束后，向反应液中加水，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相干燥，采用硅胶柱层析，以石油醚:乙酸乙酯＝10:1v/v为洗脱液，纯化得到中间体III。
步骤(2)中，所述的乙醇为浓度不低于90％的乙醇。
所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
所述的碱水解的温度为25℃～50℃。
反应结束后，减压蒸除溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯相，蒸除溶剂，得到中间体IV。
步骤(3)中，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选为乙腈。
所述的中间体IV、三乙胺、HBTU和二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:2～6:0.5～2:2～6，优选为1:3～4:1.0～1.5:1.5～2。
反应结束后，减压蒸除溶剂，以二氯甲烷:甲醇＝30:1v/v为洗脱液，经柱层析得到中间体V。
步骤(4)中，所述的还原试剂为硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷二甲基硫醚络合物、硼烷四氢呋喃络合物、氰基硼氢化钠和二异丁基氢化铝中的一种或几种，优选为硼烷二甲基硫醚络合物。
中间体V、还原试剂和甲醇的摩尔比为1:3～10:20～100，优选为1:3～6:60～100。
还原反应的温度为20～80℃，优选为60～80℃。还原反应的时间为4～15h，优选为6～12h。
反应结束后，减压蒸除溶剂，以二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝30:1:0.005v/v/v为洗脱液，经柱层析纯化得到目标化合物I。
具体的，所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法包括以下步骤：
步骤(1)、将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和式II所示的芳基硼酸(4-氯苯硼酸或4-溴苯硼酸)、铑催化剂加入Schlenk管中，在氮气保护下加入溶剂和碱，搅拌反应；向反应液中加水，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相干燥，经硅胶柱层析纯化得到中间体III；
步骤(2)、中间体III溶于乙醇，搅拌下滴加氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，25℃～50℃碱水解生成结构如式IV所示的中间体；减压蒸除溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂；
步骤(3)、将中间体IV、HBTU、二甲胺盐酸盐和三乙胺溶于溶剂中，室温反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到中间体V。
步骤(4)、将中间体V溶于四氢呋喃中，0℃下加入还原试剂进行还原反应，加入甲醇猝灭反应，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物。
本发明的有益效果：
本发明以3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯为原料，以手性铑催化剂为催化剂，并通过碱使氯化铑转变为活性较高的羟基铑，催化3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯与4-氯苯硼酸或4-溴苯硼酸反应得到不对称加成产物，单步收率最高可达96％，ee值达96％；不对称加成产物再经水解得到相应的酸，酸与二甲胺盐酸盐缩合得到相应的酰胺，最后经还原得到目标终产物，实现右氯苯那敏和右溴苯那敏的高收率和高对映性合成，总收率在75％左右。
本发明方法原料便宜易得、路线简短、产物对映选择性高。在放大合成实验中，本发明方法依然可以高效稳定地合成目标产物，具有较高的工业生产价值。
具体实施方式
下面采用具体实施例对本发明进一步阐述，但并不因此将本发明限制在所述的实例范围内，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(化合物IIa，48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg，0.20mmol％，即手性铑催化剂的摩尔量是3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯摩尔量的0.20％)加入Schlenk管中，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂；经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体(中间体IIIa)55.6mg，收率96％，ee值96％。
中间体IIIa相关鉴定数据如下：
[α]D 20＝+1.1×102(c 0.48,CHCl3).
ESI-MS(m/z):290.0954.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.4Hz,1H),7.59(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.27–7.31(m,4H),7.13–7.18(m,2H),4.65(t,J＝7.7Hz,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.44(dd,J＝16.1,8.3Hz,1H),3.01(dd,J＝16.1,7.2Hz,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.0,161.5,149.1,141.2,136.6,132.6,129.4,128.8,123.2,121.7,60.4,48.4,39.7,14.1.
将中间体IIIa(55.6mg，0.19mmol)溶于浓度为95％的乙醇(1mL)，向反应瓶中加入NaOH水溶液(1mL，含氢氧化钠10mg)，室温反应2h。蒸除溶剂，加入水(2mL)，用乙酸乙酯(3mL×3)萃取，蒸除溶剂，得粗品IVa，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得到白色固体50.3mg，收率为99％。
中间体IVa相关鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z):262.0637.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.51–8.52(m,1H),7.66–7.70(m,1H),7.18–7.38(m,6H),4.58(t,J＝7.6Hz,1H),3.28(dd,J＝16.3,8.5Hz,1H),2.92(dd,J＝16.3,6.9Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.2,162.2,149.4,142.6,137.2,131.6,130.1,128.8,123.6,122.2,48.0,39.3.
将中间体IVa(50.3mg，0.19mmol)、HBTU(75.8mg，0.20mmol)和二甲胺盐酸盐(24.5mg，0.30mmol)溶于乙腈(1mL)，0℃搅拌下，滴加三乙胺(60.7mg，0.60mmol)，室温(25℃)反应12h，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1，v/v)纯化得到中间体Va52.2mg，收率94％，ee值96％。
中间体Va的相关鉴定数据如下：
[α]D 20＝+1.4×102(c 0.40,CHCl3).
ESI-MS(m/z):289.1114.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55–8.56(m,1H),7.57–7.61(m,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,3H),7.11–7.14(m,1H),4.76(dd,J＝8.3,6.0Hz,1H),3.58(dd,J＝15.9,8.4Hz,1H),3.02(s,3H),2.87–2.95(m,4H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.2,162.0,148.7,142.1,136.9,132.4,129.5,128.7,124.1,121.7,48.4,38.4,37.3,35.5.
将中间体Va(52.2mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃中，0℃搅拌下加入硼烷二甲基硫醚络合物(2M，0.3mL，0.66mmol)，加毕，80℃反应6h，直接在反应体系加入甲醇(0.5mL，12mmol)，回流条件下，搅拌12h，反应液减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝30/1/0.005，v/v/v)纯化，得纯品(化合物Ia)41.5mg，收率84％。四步反应总收率为77％。
经鉴定，化合物Ia为右旋氯苯那敏。相关鉴定数据如下：
[α]D 20＝+38(c 1.1,CHCl3)。
ESI-MS(m/z):275.1321.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.7Hz,1H),7.58(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.29–7.32(m,4H),7.10–7.25(m,2H),4.14(t,J＝7.3Hz,1H),2.43–2.50(m,1H),2.21–2.30(m,9H).
实施例2
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-溴苯硼酸(化合物IIb，80.3mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg，0.20mmol％)加入Schlenk管中，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂；经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体(中间体IIIb)61.5mg，收率92％，ee值96％。
化合物IIIb相关鉴定数据如下：
[α]D 20＝+93(c 0.50,CHCl3).
ESI-MS(m/z):334.0449.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.5Hz,1H),7.59(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.13–7.18(m,2H),4.63(t,J＝7.7Hz,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.44(dd,J＝16.1,8.3Hz,1H),3.01(dd,J＝16.1,7.2Hz,1H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.0,161.4,149.1,141.7,136.6,131.7,129.8,123.3,121.7,120.8,60.5,48.4,39.6,14.1.
将中间体IIIb(61.5mg，0.18mmol)溶于浓度为95％的乙醇(1mL)，向反应瓶中加入NaOH水溶液(1mL，含氢氧化钠10mg)，室温反应2h；蒸除溶剂，加入水(2mL)，用乙酸乙酯(3mL×3)萃取，蒸除溶剂；经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得到白色固体(中间体IVb)54.6mg，收率为99％。
化合物IVb相关鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z):306.0128.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.51(d,J＝4.2Hz,1H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.18–7.47(m,6H),4.56(t,J＝7.7Hz,1H),3.27(dd,J＝16.3,8.5Hz,1H),2.92(dd,J＝16.3,7.0Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.2,162.1,149.4,143.1,137.2,131.7,130.6,123.6,122.2,120.1,48.1,39.2.
将中间体IVb(54.6mg，0.18mmol)、HBTU(75.8mg，0.20mmol)和二甲胺盐酸盐(24.5mg，0.30mmol)溶于乙腈(1mL)，0℃搅拌下，滴加三乙胺(60.7mg，0.60mmol)，室温反应12h，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1，v/v)纯化得到中间体Vb58.8mg，收率98％，ee值96％。
化合物Vb相关鉴定数据如下：
[α]D 20＝+1.2×102(c 0.44,CHCl3)
ESI-MS(m/z):333.0606.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54–8.55(m,1H),7.59(q,J＝7.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.10–7.30(m,4H),4.75(q,J＝7.4Hz,1H),3.53–3.61(m,1H),3.02(d,J＝6.8Hz,3H),2.87–2.96(m,4H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.2,162.0,148.8,142.7,136.8,131.6,129.9,124.1,121.7,120.5,48.5,38.3,37.3,35.5.
将中间体Vb(54.0mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃中，0℃搅拌下加入硼烷二甲基硫醚络合物(2M，0.3mL，0.66mmol)，加毕，80℃反应6h，直接在反应体系加入甲醇(0.5mL，12mmol)，回流条件下，搅拌12h，减压蒸除反应液；经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝30/1/0.005，v/v/v)纯化，得纯品(化合物Ib)41.9mg，收率82％。四步反应总收率为73％。
经鉴定，化合物Ib为右旋溴苯那敏。相关鉴定数据如下：
[α]D 20＝+30(c 1.1,CHCl3).
ESI-MS(m/z):319.0812.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.2Hz,1H),7.58(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.41–7.43(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.11–7.17(m,2H),4.13(t,J＝7.3Hz,1H),2.43–2.50(m,1H),2.21–2.30(m,9H).
实施例3
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg，0.20mmol％)加入Schlenk管中，抽排，高纯氮气保护下依次加入甲苯(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体53.9mg，收率93％，ee值90％。
实施例4
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg，0.20mmol％)加入Schlenk管中，抽排，高纯氮气保护下依次加入1,4-二氧六环(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体51.0mg，收率88％，ee值94％。
实施例5
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg,0.20mmol％)加入Schlenk管中，抽排，高纯氮气保护下依次加入乙醇(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体13.3mg，收率23％，ee值92％。
实施例6
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L1)]2(1.5mg,0.20mmol％)加入Schlenk管中，抽排，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得粗品IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体53.3mg，收率92％，ee值90％。
实施例7
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L2)]2(1.5mg，0.20mmol％)加入Schlenk管中，抽排，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h。冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体36.5mg，收率63％，ee值92％。
实施例8
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl((R,R)-Ph-bod)]2(1.5mg,0.20mmol％)加入Schlenk管中，抽排，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(0.5mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体13.3mg，收率23％，ee值49％。
实施例9
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg,0.20mmol％)加入Schlenk管中，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和碳酸钾(1.4mg，0.01mmol)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体26.7mg，收率46％，ee值96％。
实施例10
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-氯苯硼酸(48.8mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg,0.20mmol％)加入Schlenk管中，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和氢氧化钠水溶液(0.1mL，含氢氧化钠0.4mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体44.1mg，收率76％，ee值96％。
实施例11
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(354.4mg，2.0mmol)、4-氯苯硼酸(487.7mg，4.0mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(15mg,2.0mmol％)加入Schlenk管中，抽排，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(10mL)和氢氧化钾水溶液(1mL，含氢氧化钾5.6mg)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(5mL)，用乙酸乙酯(6mL×3)萃取，蒸除溶剂，得中间体IIIa。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体533.2mg，收率92％，ee值96％。
实施例12
将中间体IVa(45.3mg，0.20mmol)、HBTU(75.8mg，0.20mmol)和二甲胺盐酸盐(24.5mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，0℃搅拌下，滴加三乙胺(60.7mg，0.60mmol)，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1，v/v)纯化得到中间体Va 47.4mg，收率82％，ee值96％。
实施例13
将中间体Va(47.4mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃中，0℃搅拌下加入硼烷四氢呋喃络合物(1.5M，0.4mL，0.66mmol)，加毕，80℃反应6h，直接在反应体系加入甲醇(0.5mL，12mmol)，回流条件下，搅拌12h，反应液减压蒸除溶剂；经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝30/1/0.005，v/v/v)纯化，得右旋氯苯那敏纯品23.8mg，收率54％。
实施例14
将中间体Va(47.4mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃中，0℃搅拌下加入硼烷二甲基硫醚络合物(2M，0.3mL，0.66mmol)，加毕，80℃反应2h，直接在反应体系加入甲醇(0.5mL，12mmol)，回流条件下，搅拌12h，反应液减压蒸除溶剂；经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝30/1/0.005，v/v/v)纯化，得右旋氯苯那敏纯品15.0mg，收率34％。
实施例15
将中间体Va(47.4mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃中，0℃搅拌下加入硼烷二甲基硫醚络合物(2M，0.3mL，0.66mmol)，加毕，60℃反应6h，直接在反应体系加入甲醇(0.5mL，12mmol)，回流条件下，搅拌12h，反应液减压蒸除溶剂；经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝30/1/0.005，v/v/v)纯化，得右旋氯苯那敏纯品31.7mg，收率72％。
对比例1
将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯(35.4mg，0.20mmol)、4-溴苯硼酸(化合物IIb，80.3mg，0.40mmol)、手性铑催化剂[RhCl(L3)]2(1.5mg，0.20mmol％)加入Schlenk管中，高纯氮气保护下依次加入四氢呋喃(1mL)和水(0.1mL)。移至80℃下，反应12h，反应液冷却至室温，向Schlenk管加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂；经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到白色固体(中间体IIIb)3.3mg，收率5％，ee值96％。
以上所述仅是本发明优选的实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
Claims (12)
1.一种右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于合成路线为：
其中，R选自Cl或Br；
包括以下步骤：
步骤(1)、3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和式II所示的芳基硼酸在碱存在的条件下，氮气保护，手性铑催化剂催化反应得到结构如式III所示的中间体；其中，反应溶剂为四氢呋喃和水的混合溶液；所述的碱为氢氧化钾；所述的手性铑催化剂的结构式为[RhCl(L)]2，L选自以下结构：
L1:Ar＝phenyl
L3:Ar＝3,5-dimethylphenyl；
步骤(2)、中间体III溶于乙醇，碱水解生成结构如式IV所示的中间体；
步骤(3)、以三乙胺为缚酸剂，以HBTU为缩合剂，中间体IV和二甲胺盐酸盐反应得到结构如式V所示的中间体；
步骤(4)、中间体V与还原试剂进行还原反应，得到结构如式I所示的目标化合物。
2.根据权利要求1所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(1)中，L为L3：Ar＝3,5-dimethylphenyl。
3.根据权利要求1所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和芳基硼酸的摩尔比为1:1～4；所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和手性铑催化剂的摩尔比为1:0.001～0.1；所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和碱的摩尔比为1:0.001～0.5。
4.根据权利要求3所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和芳基硼酸的摩尔比为1:1.5～2；所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和手性铑催化剂的摩尔比为1:0.005～0.01；所述的3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和碱的摩尔比为1:0.01～0.06。
5.根据权利要求1所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(1)中，反应温度为20～100℃；反应时间为8～24h。
6.根据权利要求5所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(1)中，反应温度为60～80℃；反应时间为10～12h。
7.根据权利要求1所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(2)中，所述的乙醇为浓度不低于90％的乙醇；所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述的碱水解的温度为25℃～50℃。
8.根据权利要求1所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(3)中，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；
所述的中间体IV、三乙胺、HBTU和二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:2～6:0.5～2:2～6。
9.根据权利要求8所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(3)中，反应溶剂为乙腈；
所述的中间体IV、三乙胺、HBTU和二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:3～4:1.0～1.5:1.5～2。
10.根据权利要求1所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(4)中，所述的还原试剂为硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷二甲基硫醚络合物、硼烷四氢呋喃络合物、氰基硼氢化钠和二异丁基氢化铝中的一种或几种；
中间体V和还原试剂的摩尔比为1:3～10。
11.根据权利要求10所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于步骤(4)中，所述的还原试剂为硼烷二甲基硫醚络合物；
中间体V和还原试剂的摩尔比为1:3～6。
12.根据权利要求1所述的右旋卤代苯那敏的不对称合成方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤(1)、将3-(2-吡啶基)丙烯酸乙酯和式II所示的芳基硼酸、手性铑催化剂加入Schlenk管中，在氮气保护下加入溶剂和碱，搅拌反应；向反应液中加水，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相干燥，经硅胶柱层析纯化得到中间体III；其中，芳基硼酸选自4-氯苯硼酸或4-溴苯硼酸；
步骤(2)、中间体III溶于乙醇，搅拌下滴加氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，25℃～50℃碱水解生成结构如式IV所示的中间体；减压蒸除溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂；
步骤(3)、将中间体IV、HBTU、二甲胺盐酸盐和三乙胺溶于溶剂中，室温反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到中间体V
步骤(4)、将中间体V溶于四氢呋喃中，0℃下加入还原试剂进行还原反应，加入甲醇猝灭反应，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物。
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