CN111138340A - 一种甲氧基取代的甲基-1h-吲哚-2-羧酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，提供了一种甲氧基取代的甲基‑1H‑吲哚‑2‑羧酸酯的制备方法，包括以下步骤：将甲氧基取代的甲基(Z)‑2‑叠氮基‑3‑丙烯酸苯酯、钌催化剂和四氢呋喃混合后进行关环反应，得到甲氧基取代的甲基‑1H‑吲哚‑2‑羧酸酯。本发明提供的制备方法采用钌催化剂进行催化，无需使用毒性高的甲苯和二甲苯作为溶剂，即可制备得到甲氧基取代的甲基‑1H‑吲哚‑2‑羧酸酯，本发明提供的制备方法毒性较低，安全系数较高；而且本发明提供的方法纯化后得到的产物收率较高，收率在93％以上。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯的制备方法。
背景技术
甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯是一类重要的医药中间体，在医药化学领域应用十分广泛。
目前，甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯的合成方法较为单一，主要是以甲苯或者二甲苯作为溶剂，在甲苯或二甲苯中加热回流来合成，但是甲苯或二甲苯的毒性较大、安全性低。如何在低毒性的条件下合成甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯，是亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明提供了一种甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯的制备方法，本发明提供的制备方法无需使用甲苯或二甲苯作溶剂，反应毒性较低。
本发明提供了一种甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤：
将甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯、钌催化剂和四氢呋喃混合进行关环反应，得到甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯。
优选的，所述关环反应的温度为50～80℃。
优选的，所述甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯的结构如式I所示，所述甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯的结构如式II所示：
式I和式II中R1、R2、R3、R4独立地选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁基、叔丁氧基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基、苄氧基、-H、-Cl、-Br、-I或-F。
优选的，所述甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯包括式I-1～式I-6所示结构中的任意一种：
优选的，所述甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯包括式II-1～式II-6所示结构：
优选的，所述钌催化剂包括三氯化钌(III)水合物、乙酰丙酮钌(III)、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体和三硝基亚硝酰钌(II)中的一种或多种；
所述三氯化钌(III)水合物、乙酰丙酮钌(III)、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体和三硝基亚硝酰钌(II)的结构依次如式III～式VI所示：
优选的，所述甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯和钌催化剂的摩尔比为95～105:1；所述甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯和四氢呋喃的用量比为1mol:25～35mL。
优选的，所述关环反应完成后，对关环反应产物依次进行萃取、干燥、过滤、旋蒸和柱层析处理，得到甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯；所述柱层析处理的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10～20:1。
本发明提供了一种甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤：将甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯、钌催化剂和四氢呋喃混合后进行关环反应，得到甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯。本发明提供的制备方法采用钌催化剂进行催化，使得本发明无需使用毒性高的甲苯和二甲苯作为溶剂，即可制备得到甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯，本发明提供的制备方法毒性较低，安全系数较高，且方法简单，容易操作，稳定性好，反应能耗低。此外，本发明提供的方法纯化后得到的产物收率较高，收率在93％以上。
具体实施方式
本发明提供了一种甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤：
将甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯、钌催化剂和四氢呋喃混合后进行关环反应，得到甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯。
本发明将甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯、钌催化剂和四氢呋喃混合后进行关环反应。在本发明中，所述甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯采用市售商品即可，所述甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯的结构如式I所示：
式I中R1、R2、R3、R4独立地选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁基、叔丁氧基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基、苄氧基、-H、-Cl、-Br、-I或-F。
在本发明中，所述甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯优选包括式I-1～式I-6所示结构：
在本发明中，所述甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯的结构如式II所示：
式II中R1、R2、R3、R4独立地选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁基、叔丁氧基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基、苄氧基、-H、-Cl、-Br、-I或-F。
在本发明中，所述甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯优选包括式II-1～式II-6所示结构：
在本发明中，所述钌催化剂优选包括三氯化钌(III)水合物、乙酰丙酮钌(III)、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体和三硝基亚硝酰钌(II)中的一种或多种；
所述三氯化钌(III)水合物、乙酰丙酮钌(III)、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体和三硝基亚硝酰钌(II)的结构依次如式III～式VI所示：
在本发明中，所述甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯和钌催化剂的摩尔比优选为95～105:1，更优选为100:1；所述甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯和四氢呋喃的用量比优选为1mol:25～35mL，更优选为1mol:30mL；所述关环反应的温度优选为50～80℃，进一步优选为52～78℃，更优选为55～75℃；所述关环反应的时间优选为3～8h，更优选为4～6h。
本发明通过添加钌催化剂，并将反应温度控制在上述范围内，使得本申请在不采用高毒性的甲苯和二甲苯的条件下，制备得到了甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯，本发明提供的方法毒性较低且本发明提供的方法收率较高。
关环反应完成后，本发明优选对关环反应产物依次进行萃取、干燥、过滤、旋蒸和柱层析处理，得到甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯。
在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为***，所述干燥用干燥剂优选为无水硫酸镁。干燥完成后，本发明进行过滤，收集滤液，以除去硫酸镁干燥剂。本发明对滤液进行旋蒸处理，然后采用柱层析处理对旋蒸后的物质进行纯化，所述柱层析处理优选为硅胶柱色谱层析处理，所述柱层析处理用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为10～20:1，更优选为12～18:1；所述柱层析处理用硅胶的粒径优选为200～300目。本发明优选在关环反应完成后，对关环反应产物进行上述处理，有利于得到纯度较高的甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR和13C-NMR)和来确定。NMR测定是用ACF-400BRUK型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO-D6)，TMS为内标；柱层析采用200～300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
实施例1
在烧瓶中将1mmol式I-1所示化合物溶于30mL的四氢呋喃中，然后加入0.01mmol钌催化剂二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体，于68℃加热搅拌反应4h。反应结束后，用***萃取，无水硫酸镁干燥，然后过滤收集滤液，旋蒸除去滤液中的大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，硅胶柱色谱层析纯化用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1，洗脱得到0.23g产物，收率为95％。
对得到的产物进行核磁结构测试，测试结果如下所示，由核磁测试结果可知，得到的产物结构如式II-1所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.09(s,1H),6.96(s,1H),6.73(s,1H),4.03–3.99(m,3H),3.86–3.80(m,6H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.94(s),145.20(s),144.35(s),131.50(s),125.28(s),122.66(s),115.86(s),109.05(s),104.74(s),60.65(s),56.79(s),52.03(s)。
实施例2
在烧瓶中将1mmol式I-2所示化合物溶于30mL的四氢呋喃中，然后加入0.01mmol钌催化剂三氯化钌(III)水合物，于70℃加热搅拌反应4h。反应结束后，用***萃取，无水硫酸镁干燥，然后过滤收集滤液，旋蒸除去滤液中的大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，硅胶柱色谱层析纯化用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为12:1。纯化后得到的产物收率为94％。
对得到的产物进行核磁结构测试，测试结果如下所示，由核磁测试结果可知，得到的产物结构如式II-2所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.06(s,1H),6.44(d,J＝12.3Hz,2H),4.03–3.99(m,3H),3.85–3.78(m,6H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.91(s),154.24(s),151.23(s),136.20(s),125.52(s),113.61(s),104.88(s),93.76(s),92.75(s),56.81(s),56.04(s),52.03(s)。
实施例3
在烧瓶中将1mmol式I-3所示化合物溶于30mL的四氢呋喃中，然后加入0.01mmol乙酰丙酮钌(III)，于60℃加热搅拌反应4h。反应结束后，用***萃取，无水硫酸镁干燥，然后过滤收集滤液，旋蒸除去滤液中的大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，硅胶柱色谱层析纯化用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为18:1。纯化后得到的产物收率为95％。
对得到的产物进行核磁结构测试，测试结果如下所示，由核磁测试结果可知，得到的产物结构如式II-3所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.10(s,1H),6.89(d,J＝14.2Hz,2H),4.03–3.99(m,3H),3.88–3.81(m,6H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.94(s),146.47(s),139.47(s),126.40(s),126.10(s),118.75(s),106.20(s),103.91(s),103.56(s),56.89–56.58(m),51.93(s)。
实施例4
在烧瓶中将1mmol式I-4所示化合物溶于30mL的四氢呋喃中，然后加入0.01mmol三硝基亚硝酰钌(II)，于55℃加热搅拌反应4h。反应结束后，用***萃取，无水硫酸镁干燥，然后过滤收集滤液，旋蒸除去滤液中的大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，硅胶柱色谱层析纯化用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为18:1。纯化后得到的产物收率为93％。
对得到的产物进行核磁结构测试，测试结果如下所示，由核磁测试结果可知，得到的产物结构如式II-4所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.49(s,1H),6.91(s,1H),6.49(s,1H),3.97–3.93(m,3H),3.91–3.87(m,3H),3.84–3.80(m,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.06(s),154.41(s),143.28(s),129.06(s),128.78(s),124.33(s),109.25(s),102.04(s),91.76(s),56.79(s),55.94(s),52.07(s)。
实施例5
在烧瓶中将1mmol式I-5所示化合物溶于30mL的四氢呋喃中，然后加入0.01mmol钌催化剂二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体，于75℃加热搅拌反应4h。反应结束后，用***萃取，无水硫酸镁干燥，然后过滤收集滤液，旋蒸除去滤液中的大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，硅胶柱色谱层析纯化用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为18:1。纯化后得到的产物收率为94％。
对得到的产物进行核磁结构测试，测试结果如下所示，由核磁测试结果可知，得到的产物结构如式II-5所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.10(s,1H),6.41(s,1H),4.03–3.99(m,3H),3.88–3.80(m,9H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.01(s),146.29(s),140.94(s),139.96(s),126.16(s),122.28(s),118.25(s),106.03(s),89.72(s),60.65(s),56.91–56.55(m),52.03(s)。
实施例6
在烧瓶中将1mmol式I-6所示化合物溶于30mL的四氢呋喃中，然后加入0.01mmol钌催化剂二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体，于73℃加热搅拌反应4h。反应结束后，用***萃取，无水硫酸镁干燥，然后过滤收集滤液，旋蒸除去滤液中的大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，硅胶柱色谱层析纯化用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为18:1。纯化后得到的产物收率为94％。
对得到的产物进行核磁结构测试，测试结果如下所示，由核磁测试结果可知，得到的产物结构如式II-6所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.07(s,1H),6.44(s,1H),4.03–3.99(m,3H),3.87–3.81(m,9H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.93(s),147.17(s),145.93(s),131.52(s),126.40(s),125.13(s),115.54(s),106.20(s),91.83(s),60.65(s),56.89–56.57(m),52.02(s)。
综上，本发明提供了一种甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯的制备方法，本发明提供的方法无需使用毒性高的甲苯和二甲苯作为溶剂，即可制备得到甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯，本发明提供的制备方法毒性较低，安全系数较高；而且本发明提供的方法纯化后得到的产物收率较高，收率在93％以上。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤：
将甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯、钌催化剂和四氢呋喃混合进行关环反应，得到甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述关环反应的温度为50～80℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯的结构如式I所示，所述甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯的结构如式II所示：
式I和式II中R1、R2、R3、R4独立地选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁基、叔丁氧基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基、苄氧基、-H、-Cl、-Br、-I或-F。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯包括式I-1～式I-6所示结构中的任意一种：
5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯包括式II-1～式II-6所示结构：
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钌催化剂包括三氯化钌(III)水合物、乙酰丙酮钌(III)、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体和三硝基亚硝酰钌(II)中的一种或多种；
所述三氯化钌(III)水合物、乙酰丙酮钌(III)、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体和三硝基亚硝酰钌(II)的结构依次如式III～式VI所示：
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯和钌催化剂的摩尔比为95～105:1；所述甲氧基取代的甲基(Z)-2-叠氮基-3-丙烯酸苯酯和四氢呋喃的用量比为1mol:25～35mL。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述关环反应完成后，对关环反应产物依次进行萃取、干燥、过滤、旋蒸和柱层析处理，得到甲氧基取代的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯；所述柱层析处理的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10～20:1。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200512 |
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