CN111087335B - 一种维a酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种维A酸的制备方法。该方法包括下述步骤：1)使维生素A醋酸酯在碱性条件下水解，得到维生素A；2)在氧气氛中，使维生素A在RuCl2(PPh3)3催化作用下于离子液体双‑(3‑甲基‑1‑咪唑)亚乙基四氟硼酸盐中进行氧化反应，得到维A酸。本发明的反应条件温和，反应原料易得，中间体都无需纯化，且反应收率高达90％，纯度达到99％，具有很好的工业应用前景。

Description

一种维A酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种维A酸的制备方法。
背景技术
急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种特殊类型的急性髓系白血病(AML)，绝大多数患者具有特异性染色体易位t(15；17)(q22；q12)，形成PML-RARα融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制。APL易见于中青年人，平均发病年龄为44岁，APL占同期AML的10％～15％，发病率约0.23/10万。APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。全反式维甲酸(ATRA，维A酸)常与砷剂联合使用，适用于APL治疗的全程(诱导期、巩固期和维持期)。近三十年来，由于ATRA及砷剂的规范化临床应用，APL已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。
ATRA是维生素A的代谢中间体，主要影响骨的生长与上皮代谢。通过调节表皮细胞的有丝***和表皮细胞的更新，促进正常角化，影响上皮代谢，对上皮角细胞的生长和角质层的脱落有明显的促进作用，可促使已有的粉刺去除，同时又抑制新的粉刺；可阻止角质栓的堵塞，对角蛋白的合成有抑制作用。所以，ATRA除治疗APL外，临床中常用于治疗痤疮、扁平苔藓、白斑、毛发红糠疹和面部糠疹等皮肤病，可作为银屑病、鱼鳞病的辅助治疗，也可用于治疗多发性寻常疣以及角化异常类的各种皮肤病。
在众多的维A酸合成方法中，BASF公司以β-紫罗兰酮为起始原料通过Wittig反应与C5酸酯缩合制备维A酸的方法是一直是一条很有吸引力的工业路线。1922年，Balber报道了一条新的C15 Wittig-Horner试剂的合成方法，有一定的工业应用前景。但此方法仍存在使用了较为昂贵和剧毒的试剂的缺陷，并且制备步骤繁琐。
1973年US3746730公开了维A酸的工业生产方法，该方法是以维A醋酸酯为原料，经水解，再经氧化银氧化从而得到全反式维A酸(反应流程见图1)，此法虽然路线短，但所用氧化剂氧化银价格高，而且银极易带入产品中。
1993年EP0563825对上述US3746730公开的合成方法进行了改进，仍然以维生素A醋酸酯为起始原料，在碱的作用下水解得到维生素A，经氧化得到维A醛，再经次氯酸钠氧化得到全反式维A酸。该方法中的氧化步骤虽然没有使用氧化银，但反应步骤增加，而且由于中间体维A醇不稳定，三步总收率也只有40％-45％。(反应流程见图2)
因此，研发一种步骤简单、原料廉价且反应收率高的合成全反式维A酸的方法具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种维A酸的制备方法。
本发明所提供的维A酸的制备方法，包括下述步骤：
1)使维生素A醋酸酯在碱性条件下水解，得到维生素A；
2)在氧气氛中，使维生素A在RuCl2(PPh3)3催化作用下于离子液体双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐中进行氧化反应，得到维A酸。
上述方法步骤1)中，所述碱可为氢氧化钠。
上述方法步骤2)中，所述RuCl2(PPh3)3的用量为所述维生素A摩尔质量的0.5％-2％，具体可为1％；所述氧气的压力为1-1.5atm，具体可为1atm；所述反应的反应温度为30-50℃，具体可为50℃；反应时间为2-4小时，具体可为3小时。
上述方法步骤2)中所述反应在避光条件下进行。
本发明中所使用的双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐可参照现有技术中公开的方法进行制备。
本发明具有如下有益效果：
本发明的反应条件温和，反应原料易得，中间体都无需纯化，且反应收率高达90％，纯度达到99％，具有很好的工业应用前景。
附图说明
图1为US3746730中记载的制备维A酸的反应流程图。
图2为EP0563825中记载的制备维A酸的反应流程图。
图3为本发明制备维A酸的反应流程图。
图4为本发明中所使用的双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐的制备流程图。
图5为实施例1制备的维A酸的XRPD图。。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
下述实施例中所使用的双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐按照下述方法制备得到：在250mL的四口烧瓶中加入9g N-甲基咪唑和100mL无水乙腈，搅拌均匀后加入14.5g1,2-二溴乙烷，升温至80℃回流搅拌24小时，反应结束后抽滤，将所得固体用乙酸乙酯洗涤、抽滤两次，真空干燥得白色固体22.98g，称取该白色固体7g和2.7g NaBF4放入烧杯中加入100mL丙酮作溶剂，在室温下磁力搅拌48小时，真空抽滤后弃去固体，往滤液中加入50mL二氯甲烷，立即有沉淀析出，充分搅拌后真空抽滤得白色固体，洗涤、干燥得目的产物双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐4.8g。
下述实施例中所使用的双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基六氟磷酸盐按照下述方法制备得到：在250mL的四口烧瓶中加入9g N-甲基咪唑和100mL无水乙腈，搅拌均匀后加入14.5g1,2-二溴乙烷，升温至80℃回流搅拌24小时，反应结束后抽滤，将所得固体用乙酸乙酯洗涤、抽滤两次，真空干燥得白色固体22.98g。取产物0.7g与1.3g KPF6放入烧杯中，再加入100mL水室温下磁力搅拌12小时，反应结束后抽滤，得白色粉末状固体，将该固体用水洗然后抽滤各两次，最后干燥得双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基六氟磷酸盐。
实施例1、制备维A酸
1)取300g(0.92mol)维生素A醋酸酯溶于1600ml无水乙醇中，加入480ml质量浓度为35％的氢氧化钠溶液，在20-26℃水解反应30分钟。
2)取双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐1L加入RuCl2(PPh3)3(其加入量为维A酸的1mol％)，搅拌使其溶解，然后在避光条件下加入2mol维A酸，在1atm的氧气氛中进行反应于50℃反应3小时。反应结束后加入正己烷进行萃取，收集萃取液并干燥，得到维A酸粗品。
将上述得到的维A酸粗品悬浮于无水乙醇中，加热至80℃回流溶解，然后搅拌下缓慢冷却至10℃，静置，过滤，少量乙醇洗涤，真空干燥，得维A酸纯品。总收率为90.2％，纯度99％。
对所制备的维A酸进行结构鉴定，所得化合物确为目标化合物。
同时对所制备的维A酸进行XRPD测试。高分辨透射模式XRPD图在PANalytical X’PERT-3X射线粉末衍射分析仪上采集，XRPD测试参数如表1所示。
表1 XRPD测试参数
Figure BDA0002361351870000041
维A酸的XRPD图见图5，与其对应的XRPD衍射峰值见表2。由图5可知，维A酸具有尖锐的衍射峰，即所制备的维A酸为晶体。
表2维A酸的XRPD衍射峰数据
Figure BDA0002361351870000051
对比例1、不同的离子液体对维A酸产率的影响
选用了4种不同离子液体，分别为双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐、双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基六氟磷酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑三氟醋酸盐。考察了其对维A酸产率的影响。实验结果如表3所示。
表3、离子液体种类对产率的影响
序号 离子液体 产率
1 双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基四氟硼酸盐 90.2％
2 双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基六氟磷酸盐 78.9％
3 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐 70.5％
4 1-丁基-3-甲基咪唑三氟醋酸盐 52.7％
对比例2、不同的金属配合物对维A酸产率的影响
选用了4种不同金属配合物，分别为RuCl2(PPh3)3、CoCl(PPh3)3、RhCl(PPh3)3。考察了其对产率的影响。实验结果如表4所示。
表4、不同金属配合物种类对维A酸产率的影响
序号 金属配合物 产率
1 RuCl<sub>2</sub>(PPh<sub>3</sub>)<sub>3</sub> 90.5％
2 CoCl(PPh<sub>3</sub>)<sub>3</sub> 81.5％
3 RhCl(PPh<sub>3</sub>)<sub>3</sub> 76.8％
对比例3、不同的配体对维A酸产率的影响
选用了4种不同金属配合物，分别为RuCl2(PPh3)3、RuCl3(CO)12。考察了其对维A酸产率的影响。实验结果如表5所示。
表5、不同配体种类对维A酸产率的影响
序号 金属配合物 产率
1 RuCl<sub>2</sub>(PPh<sub>3</sub>)<sub>3</sub> 90.5％
2 RuCl<sub>3</sub>(CO)<sub>12</sub> 79.4％
3 RuCl<sub>3</sub> 58.8％
对比例4、不同的金属配合物用量对维A酸产率的影响
考察了不同用量的RuCl2(PPh3)3对维A酸产率的影响。实验结果如表6所示。
表6、金属配合物用量对维A酸产率的影响
Figure BDA0002361351870000061
Figure BDA0002361351870000071

Claims (3)

1.一种维A酸的制备方法，包括下述步骤：
1）使维生素A醋酸酯在碱性条件下水解，得到维生素A；
2）在氧气氛中，使维生素A在RuCl2(PPh3)3催化作用下于离子液体双-（3-甲基-1-咪唑）亚乙基四氟硼酸盐中进行氧化反应，得到维A酸；
所述步骤2）中，所述RuCl2(PPh3)3的用量为所述维生素A摩尔量的0.5%-2%；
所述步骤2）中，所述反应在避光条件下进行；
所述步骤2）中，所述反应的反应温度为30-50℃，反应时间为2-4小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1）中，所述碱为氢氧化钠。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤2）中，所述氧气的压力为1-1.5atm。
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