CN111072652B - 用于治疗糖尿病和/或相关病症的化合物 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了用于治疗糖尿病和/或相关病症的化合物。具体来说公开了用于预防、抑制和或逆转胰淀素淀粉样蛋白原纤维形成、预防朗格罕氏岛β‑细胞死亡、预防和/或逆转可溶性人类胰淀素转变成不可溶人类胰淀素、预防和抑制和/或逆转细胞毒性胰淀素原纤维形成的方法。本发明还涉及用于制造药剂的化合物例如以预防和/或治疗胰淀素淀粉样蛋白相关疾病。
Description
技术领域
本发明涉及适用于糖尿病和/或相关病症的化合物和治疗或预防糖尿病和/或相关病症的方法，和/或用于预防、抑制和或逆转胰淀素(amylin)淀粉样蛋白原纤维形成、预防朗格罕氏岛(islets of Langerhans)(β)-细胞死亡、预防和/或逆转可溶性人类胰淀素(human amylin)转变成不可溶人类胰淀素、预防和抑制和/或逆转细胞毒性胰淀素原纤维形成的方法。本发明还涉及用于制造药剂的化合物例如以预防和/或治疗胰淀素淀粉样蛋白相关疾病(如II型糖尿病)。
背景技术
称为淀粉样蛋白的错误折叠的蛋白质聚集体已据报导在多种疾病(如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、帕金森病(Parkinson′sdisease)、亨廷顿氏症(Huntington′s disease)和糖尿病)病理学中起关键作用。
错误折叠的人类胰淀素(hA)为糖尿病患者中的胰岛胰淀素淀粉样蛋白的主要组分，并且被认为是至少部分地造成II型糖尿病(type II diabetes mellitus/type IIdiabetes)的发展和进展。人类胰淀素因此表示研发可预防或减缓II型糖尿病进展的药物的潜在目标。
能够改变hA错误折叠和聚集的某些分子已经在本领域中已知，并且包括广谱抗生素、四环素。然而，多种这些分子受缺点困扰，例如副作用概况或脱靶活动，这使得它们不适于长期使用。仍需要能够预防、抑制和或逆转胰淀素淀粉样蛋白原纤维形成、和/或预防朗格罕氏岛β-细胞死亡、和/或预防和/或逆转从可溶性人类胰淀素转变成不可溶人类胰淀素、和/或预防以及抑制和/或逆转细胞毒性胰淀素原纤维形成的化合物。
本发明的一个目标是提供克服或至少部分地改善一些上述缺点和/或至少为大众提供适用的选择的化合物。
本发明的其它目标可由仅以实例的方式给出的以下描述变得显而易见。
在已经对包括专利说明书和其它文献的信息的外部来源进行参考的本说明书中，这总体上是出于提供论述本发明特征的上下文的目的。除非另外规定，否则对于这类信息源的参考不能以任何司法权解释为，承认这类信息源是现有技术或者形成所属领域中的公知常识的部分。
发明内容
在一个方面中，本发明提供式I化合物：
其中：
R1选自氢、卤基(halide)、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
当存在时，所述或每个R2独立地选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
R3选自卤基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基；
n选自0、1、2、3、4；
或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，本发明提供式II化合物：
其中：
R8选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
R9选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
R10选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
R11选自任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环烷基；
R12选自任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及包含式I化合物或式II化合物连同载剂、赋形剂或稀释剂的组合物。
在另一方面，本发明涉及一种合成如本文所描绘或描述、例如在实例中如本文所描绘或描述的式I化合物或式II化合物的方法。
在另一方面，本发明涉及一种合成式I化合物的方法，所述方法包含使包含苯乙酮类似物、氢化钠和碳酸二乙酯的混合物回流以形成包含化合物S5的第二混合物；
使包含S5的第二混合物与氨基吡啶类似物和BiCl2掺合以形成第三混合物，并且将第三混合物维持在约120℃下大于约6小时以形成化合物S6：
例如通过色谱法任选地纯化化合物S6；
使S6或包含S6的混合物与无水DCM和BBr3掺合以形成第四混合物，并且维持第四混合物直到完成以形成式I化合物。
在另一方面，本发明涉及一种合成式II化合物的方法，所述方法包含使包含化合物S1、氢化钠和碳酸二乙酯的混合物回流以形成包含化合物S2的第二混合物；
使包含S2的第二混合物与氨基吡啶类似物掺合以形成第三混合物，并且将第三混合物维持在约120℃下大于约6小时：
例如通过色谱法任选地纯化第三混合物；
使第三混合物与乙酸乙酯和Pd/C掺合以形成第四混合物，并且将第四混合物维持至少约1到3个小时以形成式I化合物。
在另一方面中，本发明涉及一种治疗或预防胰淀素淀粉样蛋白相关疾病的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的式I化合物或式II化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及一种抑制、预防或逆转有需要的个体的胰淀素淀粉样变性病或胰淀素淀粉样蛋白原纤维或胰淀素淀粉样蛋白斑的形成的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及一种抑制、预防或逆转胰淀素淀粉样变性病或一种或多种胰淀素淀粉样蛋白原纤维或胰淀素淀粉样蛋白斑的形成的方法，所述方法包含使胰淀素淀粉样变性病或一种或多种胰淀素淀粉样蛋白原纤维或胰淀素淀粉样蛋白斑与有效量的式I或式II或其药学上可接受的盐接触。
在一个实施例中，所述方法为一种抑制、预防或逆转胰岛胰淀素淀粉样蛋白原纤维的形成的方法。
在另一方面，本发明涉及一种治疗或预防有需要的个体的糖尿病的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的式I或式II或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及一种治疗或预防有需要的个体的朗格罕氏岛β-细胞死亡的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及一种治疗或预防朗格罕氏岛B-细胞死亡的方法，所述方法包含使一种或多种朗格罕氏岛β-细胞与有效量的式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供一种包含一种或多种式I化合物或式II化合物任选地连同药学上可接受的载剂或赋形剂的医药组合物。
本发明进一步涉及一种式I化合物或式II化合物以用于例如在有需要的个体中治疗或预防胰淀素淀粉样蛋白相关疾病；抑制、预防或逆转胰淀素淀粉样变性病或胰淀素淀粉样蛋白原纤维或胰淀素淀粉样蛋白斑的形成；抑制、预防或逆转胰岛胰淀素淀粉样蛋白原纤维的形成；治疗或预防糖尿病；或治疗或预防朗格罕氏岛β-细胞死亡中的一者或多者。
本发明另外涉及将式I化合物或式II化合物用于制备药剂以用于例如在有需要的个体中治疗或预防胰淀素淀粉样蛋白相关疾病；抑制、预防或逆转胰淀素淀粉样变性病或胰淀素淀粉样蛋白原纤维或胰淀素淀粉样蛋白斑的形成；抑制、预防或逆转胰岛胰淀素淀粉样蛋白原纤维的形成；治疗或预防糖尿病、或治疗或预防朗格罕氏岛β-细胞死亡中的一者或多者。
本文中所阐述的实施例可涉及以上方面中的任一者。
不限于本发明内容中的信息或不受本发明内容中的信息限制的本发明的其它方面可由仅以实例的方式给出的以下描述并且参考随附图式而变得显而易见。
广泛地说，本发明还可以主要在于单独地或共同地在本申请的说明书中提及或指示的部分、元素和特征，和任何两个或更多个所述部分、元素或特征中的任何或所有组合，并且当具有本发明所涉及的领域中的已知等效物的特定的整数(integers)在本文被提到时，这类已知等效物被认为如单独地进行阐述一般并入此处。
附图说明
现将仅借助于实例并且参考附图来描述本发明，其中：
图1为展示硫代黄素-T分析的结果的三个曲线图，如本文中实例2中所论述，所述分析研究本文所述的化合物抑制胰淀素原纤维形成的能力。图1A展示hA∶化合物摩尔比为1∶1的结果，图1B展示hA∶化合物摩尔比为1∶0.1的结果，并且图1C展示hA∶化合物摩尔比为1∶0.01的结果。
图2为展示细胞死亡分析的结果的曲线图，如本文中实例3中所论述，所述分析研究本文所述的化合物抑制胰淀素诱发细胞死亡的能力。
图3为展示硫代黄素-T分析的结果的曲线图，如本文中实例4中所论述，所述分析研究本文所述的化合物抑制胰淀素原纤维形成的能力。
图4为展示硫代黄素-T分析的结果的三个曲线图，如本文中实例4中所论述，所述分析研究本文所述的化合物抑制胰淀素原纤维形成的能力。图4A展示hA∶化合物摩尔比为1∶1的结果，图4B展示hA∶化合物摩尔比为1∶0.1的结果，并且图4C展示hA∶化合物摩尔比为1∶0.01的结果。
图5为展示细胞死亡分析的结果的两个曲线图，如本文中实例5中所论述，所述分析研究本文所述的化合物抑制胰淀素诱发细胞死亡的能力。图5A展示在CM细胞中观测到的数据，而图5B展示在RINm5F细胞中观测到的数据。
图6为展示细胞死亡分析的结果的两个曲线图，如本文中实例6中所论述，所述分析研究本文所述的化合物抑制胰淀素诱发细胞死亡的能力。图6A展示在CM细胞中观测到的数据，而图6B展示在RINm5F细胞中观测到的数据。
具体实施方式
本发明提供适用于治疗包括例如糖尿病的胰淀素淀粉样变性病的各种化合物。本文中适用的化合物具有有利的物理化学和/或治疗性特性使其尤其适用于治疗胰淀素淀粉样蛋白相关疾病，如糖尿病。
在优选实施例中，式I化合物为式Ia化合物：
其中
R1选自：氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
当存在时，所述或每个R2独立地选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
当存在时，所述或每个R4独立地选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
n选自0、1、2、3、4；
m选自0、1、2、3、4、5；
或其药学上可接受的盐。
在优选实施例中，式I化合物是式Ib化合物：
其中：
R1选自：氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
当存在时，所述或每个R2独立地选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
R5选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
R6选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
n选自0、1、2、3、4
或其药学上可接受的盐。
在优选实施例中，式I化合物是式Ic化合物：
其中
R1选自：氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
当存在时，所述或每个R2独立地选自羟基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
R6选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
n选自0、1、2、3、4；
或其药学上可接受的盐。
在优选实施例中，式I化合物是式Id化合物：
其中
R1选自：氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
R2选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
R6选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
或其药学上可接受的盐。
在式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物中的任一者中：
R1优选是氢；
优选地当存在时，所述或每个R2独立地选自羟基和烷基氧基，如甲基氧基(也称为甲氧基)；
R3优选选自任选地经取代的芳基；
优选地当存在时，所述或每个R4独立地选自羟基和烷基氧基，如甲基氧基(也称为甲氧基)；
R5优选选自羟基和烷基氧基，如甲基氧基(也称为甲氧基)；
R6优选选自羟基和烷基氧基，如甲基氧基(也称为甲氧基)；
n优选为1；和/或
m优选为1或2。
优选的式I化合物选自(本文中所述的)Zbbp39、Zbb03-41-2、Zbb03-40-2、Zbbp144或其药学上可接受的盐。
在优选实施例中，式II化合物是式IIa化合物：
其中：
R8选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
R9选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
R10选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
当存在时，所述或每个R13独立地选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
当存在时，所述或每个R14独立地选自
当存在时，A选自
其中
当存在时，所述或每个R19独立地选自羟基、卤基、羧基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
u选自0、1、2、3、4；
X选自C或N；
Y选自C或N；
Z选自C或N；
p选自0、1、2、3、4、5；
q选自0、1、2、3、4；
r选自0或1；
或其药学上可接受的盐。
在优选实施例中，式II化合物是式IIb化合物：
其中：
R8选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
R9选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
R10选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
当存在时，所述或每个R13独立地选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
当存在时，所述或每个R14独立地选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
当存在时，A选自
其中
当存在时，所述或每个R19独立地选自羟基、卤基、羧基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
u选自0、1、2、3、4；
p选自0、1、2、3、4、5；
q选自0、1、2、3、4；
r选自0或1；
或其药学上可接受的盐。
在优选实施例中，式II化合物是式IIc化合物：
其中：
R8选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
R9选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
R10选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
当存在时，所述或每个R13独立地选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
R15选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
R16选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
当存在时，A选自
其中
当存在时，所述或每个R19独立地选自羟基、卤基、羧基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
u选自0、1、2、3、4；
p选自0、1、2、3、4、5；
r选自0或1；
或其药学上可接受的盐。
在优选实施例中，式II化合物是式IId化合物：
其中：
R8选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
R9选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
R10选自氢、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C2-4烯基；
R15选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
R16选自羟基、卤基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
R17选自羟基、卤基、羧基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
R18选自羟基、卤基、羧基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
当存在时，A选自
其中
当存在时，所述或每个R19独立地选自羟基、羧基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基烷基、任选地经取代的氨基烯基、氨基烯基、任选地经取代的烷基氧基、任选地经取代的烯基氧基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、羧基、任选地经取代的羧基烷基、任选地经取代的羧基烯基；
u选自0、1、2、3、4；
r选自0或1；
或其药学上可接受的盐。
在式II化合物、式IIa化合物、式IIb化合物、式IIc化合物或式IId化合物中的任一者中：
R8优选是氢；
R9优选是氢；
R10优选是氢；
R11优选为任选地经取代的芳基芳基，如任选地经取代的苯基苯基(称为联苯基)；
当存在时，R12优选为任选地经取代的杂芳基，如任选地经取代的吡啶基；
当存在时，R13优选为羧基、烷基氧基(如甲氧基)、或羟基或卤基；
当存在时，R14优选为烷基氧基(如甲氧基)或卤基；
A优选为苯-1，4-基；
u优选为0；
优选地，X是N并且Y和Z是C；
R15优选为烷基氧基(如甲氧基)或卤基；
R16优选为烷基氧基(如甲氧基)或卤基；
R17优选为羧基、烷基氧基(如甲氧基)、或羟基或卤基；和/或
R18优选为羧基、烷基氧基(如甲氧基)、或羟基或卤基。
优选的式II化合物选自Zbbp92、Zbb03-41-1、Zbb03-44-2、Zbb03-44-1、Zbb03-32(本文中所述)或其药学上可接受的盐。
如本文中所用，术语“和/或”意思是“和”或“或”，或其两者。
如本文中所用的，在名词后面的“(s)”意思是所述名词的复数和/或单数形式。
希望本文中所公开的数目的范围的参考(例如，1到10)也包括所述范围内所有合理数目的参考(例如1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9和10)以及所述范围内合理数目的任何范围(例如2到8、1.5到5.5和3.1到4.7)，并且因此在此明确地公开本文中所明确公开的所有范围的子范围。这些仅是具体意图的实例，并且在所列举的最低值与最高值之间的数值的所有可能组合被视为以类似方式在本申请案中明确地陈述。
如本说明书中所使用的术语“包含”意思是“至少部分地由……组成”。当解释本说明书中包括所述术语的语句时，在每一语句或权利要求中由所述术语引出的特征都需要存在，但是其它特征也可存在。如“包含”和“包含着”等相关术语应以相同方式解释。
人类胰淀素(hA)
本发明在某些实施例中涉及能够预防或逆转人类胰淀素(hA)错误折叠、聚集和/或胰淀素斑淀粉样蛋白形成的化合物。在某些实施例中，本发明涉及能够预防和/或逆转从可溶性人类胰淀素转变成不可溶人类胰淀素、和/或预防和抑制和/或逆转细胞毒性胰淀素原纤维形成的化合物
人类胰淀素，也称为胰岛胰淀素淀粉样蛋白多肽(islet amylin amyloidpolypeptide，IAPP)，为在人类胰腺中的朗格罕氏岛的β-细胞中产生并且通过人类胰腺中的朗格罕氏岛的β-细胞分泌的37个残基的肽类激素。人体中hA的产生涉及将89个残基的编码序列转化成67个氨基酸残基前胰淀素序列(proamylin sequence，proIAPP)。本前胰淀素序列随后经历翻译后修饰以产生hA。人类胰淀素在常规条件下在人体中产生，并且连同胰岛素在血糖控制中起作用。
胰淀素淀粉样变性病
如本文中所用的术语“淀粉样变性病”是指淀粉样蛋白在人体中沉积。对本领域技术人员很明显，在蛋白质的同一性与淀粉样变性病在人体中何处显现之间通常有关系。因此，若干类型的淀粉样蛋白存在，其中的每一个视其包含的蛋白质而分类，并且特定类型的淀粉样变性病基于淀粉样蛋白积累的位点而分类。
淀粉样蛋白在人体中的沉积通常涉及包含错误折叠的蛋白质的不可溶淀粉样蛋白原纤维的积累。如本文中所用的术语“淀粉样蛋白”、“淀粉样蛋白原纤维”和“淀粉样蛋白斑”是指由蛋白质错误折叠成有助于和/或促进聚集、和/或可能导致细胞毒性的形式产生的蛋白质聚集体。
人类胰淀素为一种蛋白质，其可能错误折叠导致可溶性胰淀素单体和可溶性胰淀素低聚物转化成不可溶胰淀素淀粉样蛋白原纤维。术语“胰淀素淀粉样蛋白”、“胰淀素淀粉样蛋白原纤维”、“胰淀素聚集体”或“胰淀素淀粉样蛋白斑”在本文中用于指包含呈不可溶状态的作为蛋白质组分的人类胰淀素的胰淀素淀粉样蛋白。术语“胰岛胰淀素淀粉样蛋白”、“胰岛胰淀素淀粉样蛋白原纤维”、“胰岛聚集体”或“胰岛胰淀素淀粉样蛋白斑”在本文中用于指包含呈不可溶状态的作为蛋白质组分的人类胰淀素并且通常发现于朗格罕氏岛中的的胰淀素淀粉样蛋白。在出现在胰岛中时，这些不可溶聚集体可能导致β-细胞死亡和其它细胞毒性影响，对其机制了解的并不多。不希望受理论所束缚，本发明人认为胰岛胰淀素淀粉样蛋白聚集成胰岛胰淀素淀粉样蛋白原纤维和/或hA错误折叠至少部分地造成在胰淀素淀粉样蛋白相关疾病(例如，II型糖尿病)的病理学中观测到的并且认为在胰淀素淀粉样蛋白相关疾病的病理学中起作用的毒性。
胰淀素淀粉样蛋白的干扰
本发明人已发现本文所述的化合物能够干扰胰淀素淀粉样蛋白形成，例如胰岛胰淀素淀粉样蛋白形成。
如本文中所用的术语“干扰”是指胰淀素淀粉样变性病的先验干扰和后验干扰两种。先验干扰是指用涉及将可溶性单体和低聚物(如胰淀素单体和低聚物)转化成不可溶胰淀素淀粉样蛋白的方法的任何部分干涉本文所述的化合物。如本文中所用的后验干扰是指已经形成的不可溶胰淀素淀粉样蛋白(例如胰岛胰淀素淀粉样蛋白)的解聚集，其可包括组成蛋白质的再增溶作用。
不可溶胰淀素淀粉样蛋白的干扰可直接或间接发生。直接干扰涉及一种或多种本文所述的化合物或其结合到蛋白质单体或低聚物部分的代谢物，如人类胰淀素单体或低聚物，或预先形成的聚集体的部分，并且物理上预防进一步聚集和/或逆转聚集，例如通过在聚集体中减弱单体之间与/或低聚物之间的相互作用。相比之下，间接干扰涉及通过不需要在化合物与蛋白质之间直接接触的机制预防原纤维或聚集体形成，例如，通过改变比起不可溶形式更有利于蛋白质的可溶形式的局部条件，或通过有利于单体或低聚物的非聚集构象。
如本文中所用的术语“胰淀素单体”是指在朗格罕氏岛的β-细胞中产生并且通过朗格罕氏岛的β-细胞分泌的37个残基的肽类激素。用于人类前蛋白质的氨基酸序列也称为胰岛淀粉样多肽前蛋白质，存在于RefSeq NP_000406.1以及UniProtKB/SwissProtA0A024RAU1。
如本文中所用的术语“低聚物”是指具有两个或更多个单体单元的分子。胰淀素低聚物可包含约2、3、4、5、6、7、8、10、15、16、20或25个单体单元到约100个单体单元，或约100到约1000、2000、3000或更多个单体单元。术语“胰淀素低聚物”是指其中单体单元为人类胰淀素的低聚物。
如本文在蛋白质聚集的上下文中所用的术语“干涉(interfere/interference)”是指通过本文所述的化合物聚集的方法的干扰，以使得减缓或预防聚集。
在一些实施例中，聚集体(如胰岛聚集体)通过本文所述的化合物的直接干扰涉及通过共价相互作用结合，并且在其它实施例中涉及通过非共价相互作用结合。在各种实施例中，本文所述的化合物通过一种或多种共价相互作用和/或一种或多种非共价相互作用(例如范德华力相互作用(van der Waals interaction))的组合与单体或与构成胰淀素淀粉样蛋白的蛋白质的低聚物或与胰淀素淀粉样蛋白自身相互作用。
举例来说，不希望受理论所束缚，本发明人认为在各种实施例中本文所述的化合物与蛋白质的单体形式(例如hA)共价结合。同样不希望受任何理论束缚，认为这能稳定单体形式和/或可溶性低聚物、无毒形式的构象，直接抑制胰淀素淀粉样蛋白形成。
例如如果化合物不直接与构成胰淀素淀粉样蛋白的蛋白质的单体或低聚物或与胰淀素淀粉样蛋白自身结合，但影响预防或抑制其它聚集体形成或导致预先形成的聚集体的解聚集的胰淀素淀粉样变性病进程的另一部分，那么胰淀素淀粉样蛋白的干扰还可间接发生。
不希望受理论所束缚，本发明人认为用于形成不可溶胰岛胰淀素淀粉样蛋白的一种机制开始于前胰淀素的聚集，其随后充当沉积不可溶胰岛胰淀素淀粉样蛋白原纤维的起始位点。在一些实施例中，胰岛胰淀素淀粉样蛋白的干扰因此通过直接或间接干扰前胰淀素或其上的聚集而发生。
在胰岛胰淀素淀粉样蛋白的情况下，实验报导在常规条件下hA可合理地非结构化并且通常由随机卷曲结构构成。在通常与发病机制相关的某些条件下，期望hA错误折叠以产生堆叠形成包含好几层β片层(Beta-sheet)的高度结构化的聚集体的β片层。在一些实施例中，胰岛胰淀素淀粉样蛋白的干扰包含hA错误折叠的预防或逆转。也认为胰淀素淀粉样蛋白的蛋白质组分的错误折叠在与胰淀素淀粉样变性病相关的其它疾病中起作用。
在各种实施例中，本文所述的化合物由一个或多个选自由以下组成的群组的机制干扰胰淀素淀粉样蛋白聚集体：预防、抑制和/或逆转胰淀素淀粉样蛋白原纤维形成、预防和/或逆转可溶性人类胰淀素转变成不可溶人类胰淀素、以及预防、抑制和/或逆转细胞毒性胰淀素原纤维形成。在一些实施例中，本文所述的化合物通过预防、抑制和/或逆转蛋白质错误折叠干扰胰淀素淀粉样蛋白原纤维形成。举例来说，本文所述的化合物通过预防、逆转和/或逆转hA错误折叠干扰胰岛胰淀素淀粉样蛋白原纤维形成。
在各种实施例中，本文所述的化合物预防、抑制和/或逆转蛋白质错误折叠和/或预防、抑制和/或逆转蛋白质聚集。
如本文中所用的术语“聚集”或“聚集体”是指尤其呈不可溶形式的蛋白质(如人类胰淀素或其前体proIAPP)的积累。不希望受理论所束缚，本发明人认为所述胰淀素的错误折叠而提高hA聚集成结构化β片层的可能性。
对疾病状态的影响
认为胰淀素淀粉样蛋白在多种疾病的发病机制中起作用。如本文中所用的术语“胰淀素淀粉样蛋白相关疾病”是指包括但不限于糖尿病的疾病，包括II型糖尿病(T2D)、代谢综合症、X综合征、血糖的调节异常、胰岛素抗性等。
胰淀素淀粉样蛋白相关疾病在多种动物(包括哺乳动物，例如人类)中存在。
本发明人已发现，本文所述的化合物能够预防、抑制和/或逆转例如胰淀素淀粉样蛋白原纤维形成、朗格罕氏岛β-细胞死亡、可溶性人类胰淀素转变成不可溶人类胰淀素以及细胞毒性低聚物形成。不希望受理论所束缚，本发明人认为这些方法与一种或多种胰淀素淀粉样蛋白相关疾病(例如II型糖尿病)的发展和/或进展相关。
如本文中所用的术语“预防”是指停止例如尚未开始的胰淀素淀粉样蛋白原纤维形成、朗格罕氏岛β-细胞死亡、可溶性人类胰淀素转变成不可溶人类胰淀素以及细胞毒性低聚物形成的进程。在某些实施例中，这类预防持续某一段时间-例如，只要如本文所述的一种或多种化合物的浓度(如hA的局部浓度)保持在某一临限值以上。应了解，在这类实施例中，术语“预防”不涵盖永久性的预防。
如本文中所用的术语“抑制”以与“预防”类似的方式使用，但是指停止例如已经开始的胰淀素淀粉样蛋白原纤维形成、朗格罕氏岛β-细胞死亡、可溶性人类胰淀素转变成不可溶人类胰淀素以及细胞毒性低聚物形成的进程。
与一种或多种胰淀素淀粉样蛋白相关疾病的发展相关的进程的预防、抑制或逆转可以多种方式显现。举例来说，在一些实施例中，预防、抑制或逆转如胰淀素淀粉样蛋白原纤维形成、朗格罕氏岛β-细胞死亡、可溶性人类胰淀素转变成不可溶人类胰淀素以及细胞毒性低聚物形成的进程导致减缓疾病进展并且提高患有疾病的个体的生活质量。
在各种实施例中，与一种或多种胰淀素淀粉样蛋白相关疾病的发展相关的进程的预防、抑制或逆转显现为提高的存活率。举例来说，与hA胰淀素淀粉样蛋白形成相关的进程的预防、抑制或逆转将在某些实施例中显现为例如提高的胰岛β-细胞的存活率。
如本文中所用的术语“治疗”是指抑制或遏止胰淀素淀粉样蛋白相关疾病的发展和/或使胰淀素淀粉样蛋白相关疾病或其一种或多种副作用减少、缓解或消退。评估治疗的方法(包括评估疾病状态的抑制、遏止、减少、缓解和/或消退的方法)为已知的并且将对本领域技术人员为显而易见的。
如本文中所用的术语“逆转”是指胰淀素淀粉样蛋白相关疾病回到之前的状态或更低发展的状态。术语“缓解”和“消退”以类似方式解释。
施用和配制
如本文中所用的术语“施用”是指使用一种或多种本领域中已知的施用化合物的方法向个体提供治疗有效量的化合物。这些方法包含使用口服、舌下、静脉内、皮下、经皮、肌肉内、皮內、鞘内、硬膜外、眼内、颅内、吸入、经直肠、经***和其类似施用来施用化合物。
在示例性实施例中，一种或多种活性剂可经口施用。
将对本领域技术人员显而易见的是本文所述的化合物的配制物将视施用方法而定。举例来说，在某些实施例中，本文所述的化合物配制为乳膏、洗剂、片剂、胶囊、丸剂、可分散粉末、颗粒剂、栓剂、糖浆、酏剂、***片、可注射溶液、无菌水性或非水性溶液、悬浮液或乳液、贴剂等。
举例来说，在各种实施例中，本文所述的化合物配制为片剂、胶囊、丸剂、可分散粉末、颗粒剂、糖浆、悬浮液或乳液。
在示例性实施例中，本文所述的化合物配制成固体剂型，如片剂、胶囊或丸剂。
适于特定施用方法的配制物将对本领域技术人员为显而易见的。
如本领域技术人员将容易地理解，施用途径和药学上可接受的载剂的性质将视病症的性质和待治疗的哺乳动物而定。据相信，特定载剂或递送***的选择以及施用途径可由本领域技术人员容易地确定。在制备任何含有化合物活性剂的配制物中，应谨慎确保化合物的活性在所述过程中不被破坏并且化合物能够到达其作用位点而不被破坏。在一些情况下，通过本领域中已知的方式(例如微型胶囊)保护化合物可为有必要的。类似地，所选施用途径应使得化合物到达其作用位点。
本领域技术人员可使用常规方法容易地确定用于本发明化合物的适当的配制物。确定优选的pH范围和合适的赋形剂(例如抗氧化剂)在本领域中是常规。缓冲***常规地用于提供所需范围的pH值，并且包括羧酸缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐和琥珀酸盐(succinate)。各种抗氧化剂可获得用于这类配制物，包括：酚类化合物，如BHT或维生素E；还原剂，如蛋氨酸(methionine)或亚硫酸盐；以及金属螯合剂，如EDTA。
如上文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以不经肠剂型(包括适于静脉内、鞘内和脑内或硬膜外递送的剂型)制备。适于可注射用途的医药形式包括无菌可注射溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液的无菌粉末。其应在制造和存储的条件下是稳定的，并且可保护其免遭还原或氧化以及如细菌和真菌的微生物的污染作用。
用于可注射溶液或分散液的溶剂或分散介质可含有用于化合物活性剂的常规溶剂或载剂***中的任一者，并且可含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适混合物和植物油。可以例如通过使用涂层(如卵磷脂)、在分散液情况下通过维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。必要时微生物的作用的预防可通过包括各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)实现。在多种情况下，优选的将是包括调节渗透压的试剂，例如糖或氯化钠。优选地，用于注射的配制物将与血液等渗。可注射组合物的长期吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。适于可注射用途的医药形式可通过任何适当的途径(包括静脉内、肌肉内、脑内、鞘内、硬膜外注射或输液)递送。
无菌可注射溶液是通过如下制备：将所需量的活性化合物视需要与上文列举的那些成分的多种其它成分一起并入适当溶剂中，随后过滤灭菌。通常，通过将各种灭菌活性成分并入含有碱性分散介质和来自上文所列举的那些成分的所需其它成分的无菌媒剂中来制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法为真空干燥或冻干活性成分加上任何其它所需成分的预先无菌过滤后的溶液。
其它医药形式包括本发明的口服和肠内配制物，其中活性化合物可用惰性稀释剂或用可同化的可食用载剂配制，或其可封入硬壳或软壳明胶胶囊中，或其可压制成片剂，或其可与饮食的食物一起直接合并。对于口服治疗性施用，可以将活性化合物与赋形剂合并，并且以可摄取的片剂、经颊片剂或舌下片剂、糖衣片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、晶片(wafers)等形式使用。这类治疗上有用的组合物中活性化合物的量使得将获得合适剂量。
片剂、糖衣片、丸剂、胶囊等还可含有如下文所列出的组分：粘合剂，如胶、***胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如可添加的蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷、冬青油或樱桃调味剂。在单位剂型(dosage unit)为胶囊时，其除上述类型的材料之外还可含有液体载剂。各种其它材料可以涂层形式存在或用来以其它方式调节剂量单元的物理形式。举例来说，片剂、丸剂或胶囊可用紫胶、糖或这两者涂布。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂，如樱桃或橙子调味剂。理所当然地是，制备任何单位剂型中所用的任何材料应为药学上纯的并且在所用量方面大体上无毒。另外，活性化合物可并入持续释放的制剂和配制物，包括使活性化合物特定递送到肠道的特定区域的那些。
液体制剂也可通过胃或食道管经肠内施用。
肠内配制物可通过与适当的碱(如乳化碱或水溶性碱)混合以栓剂形式制备。局部、经鼻内、***内、眼内等施用本发明化合物也为可能的，但非必要的。
本发明也延伸到适于施用的任何其它形式，例如局部应用，如乳膏、洗剂和凝胶，或适于吸入或鼻内递送的组合物，例如溶液、干燥粉末、悬浮液或乳液。
本发明化合物可呈雾剂喷雾形式从加压的分配器或容器中通过吸入施用，所述分配器或容器含有推进剂，如二氧化碳气体、二氯二氟甲烷、氮气、丙烷或其它合适的气体或气体的组合。化合物也可使用喷雾器施用。
药学上可接受的媒剂和/或稀释剂包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂以及吸收延迟剂等。这类介质和试剂用于医药活性物质的用途是所属领域中众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑将其用于治疗性组合物中。还可将补充性活性成分并入到组合物中。
尤其有利的是以单位剂型配制组合物，以便于剂量的施用和均匀性。如本文所用的单位剂型是指适合作为单一剂量用于待治疗的哺乳动物个体的物理离散单元；每个单元含有经计算以与所需药学上可接受的媒剂结合产生所需治疗效果的预定量的活性材料。用于本发明的新颖单位剂型的本说明书通过以下规定并直接取决于以下：(a)活性材料的独特特征和待实现的特定治疗效果，和(b)混配用于治疗患有发生病变病症的活的个体的疾病的活性材料的本领域中的固有限制，其中如详细地公开于本文中的身体健康受损。
如上文所提及，为方便和有效的施用，主要活性成分可以治疗有效量与以单位剂型的合适的药学上可接受的媒剂进行混配。单位剂型(unit dosage)可例如以0.25μg到约2000mg范围内的量含有主要活性化合物。用比例表达，活性化合物可以约0.25μg到约2000mg/mL的载剂存在。在组合物含有补充性活性成分的情况下，剂量参考所述成分的施用的常用剂量和方式确定。
如本文中所用的术语“治疗有效量”是指足以提供足够高而影响所需结果的浓度的化合物的剂量。举例来说，在某些实施例中，治疗有效量为本文中所述的化合物足以导致以下各项中的一个或多个的剂量：预防、抑制或逆转胰淀素淀粉样蛋白原纤维形成、朗格罕氏岛β-细胞死亡、可溶性人类胰淀素转变成不可溶人类胰淀素以及细胞毒性低聚物形成。
治疗有效量的化合物将在某些实施例中受多种因素影响，并且可基于这些因素调节。举例来说，治疗有效剂量可受个体的体重、代谢能力以及活性剂施用组合之间的协同作用影响。可向个体施用的剂量也可受其它因素影响，如与个体服用的其它药物的相互作用以及耐受任何所施用化合物的副作用的严重性/能力。
在一些实施例中，由治疗有效量实现的所需结果包含减缓疾病进展、改善个体的生活质量和/或提高存活率。
在各种实施例中，由治疗有效量实现的所需结果为改善一种或多种与胰淀素淀粉样蛋白相关疾病相关的症状，例如减少肾脏功能损失、心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停、吞咽困难或滑膜炎。
在各种实施例中，由治疗有效量实现的所需结果为改善一种或多种与II型糖尿病相关的症状，例如体重减轻、聚脲、烦渴症、多食症、视物模糊、头痛、疲劳或糖尿病性皮肤病(diabetic dermadrome)、和如降低血糖水平和HbA1C的体征。
在化合物包含一个或多个可质子化或去质子化(例如在生理pH下)的官能团时，化合物可制备和/或分离为药学上可接受的盐。应了解，化合物可为给定pH下的两性离子型。如本文中所用，表述“药学上可接受的盐”是指给定化合物的盐，其中所述盐适于施用为药剂。举例来说，这类盐可由使酸或碱分别与胺或羧酸基反应而形成。酸/碱加成盐往往会比相应游离酸/碱形式更可溶于水性溶剂中。
在一些实施例中，以治疗有效量向个体施用一种或多种本文所述的化合物的药学上可接受的盐。这类盐可通过涉及使化合物与合适的有机酸或碱或无机酸或碱反应的本领域中已知的方法来制备。代表性有机盐包括甲烷磺酸盐、乙酸盐、草酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、戊酸盐、油酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate/tosylate)、柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐(maleate)、富马酸盐(fumarate)、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、十一烷酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乙磺酸盐等。代表性无机盐可由无机酸形成，如硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、盐酸盐、氯酸盐、过氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。碱盐的实例包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；具有机碱的盐如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺、苯乙胺等；以及具有氨基酸(如精氨酸、赖氨酸)的盐等。这类盐可采用本领域中熟知的方法容易地制备。
在一些实施例中，向个体施用一种或多种本文所述的化合物作为前药。前药为本领域中所熟知，并且为以随后代谢成药理学上活性药物形式施用的化合物。术语“前药”以其最广泛的意义使用，并且涵盖活体内转化成本发明化合物的那些衍生物。这类衍生物将对于本领域技术人员容易地存在，并且包括例如游离羟基转换为酯衍生物或环氮原子转换为N-氧化物的化合物。酯衍生物的实例包括烷酯(例如乙酸酯、乳酸酯和谷酰胺)、磷酸酯和那些由氨基酸(例如缬氨酸)形成的酯。任何作为本发明化合物的前药的化合物在本发明的范畴和精神内。根据本发明制备合适的前药的常规程序描述于教科书中，如“前药的设计(Design of Prodrugs)”Ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985-其全部内容以引用的方式并入本文中。
本发明化合物可呈结晶形式或呈溶剂合物(例如，水合物)，并且希望两种形式在本发明的范畴内。术语“溶剂合物”为由溶质(在本发明中为本发明化合物)和溶剂形成的可变化学计量的络合物。这类溶剂不应干涉溶质的生物活性。借助于实例，溶剂可为水、乙醇或乙酸。溶合方法大体上在本领域内已知。
除非另外规定，否则本文中描绘的结构还意欲包括所述结构的所有立体化学形式；即，每一不对称中心的R和S构形。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体与非对映异构体混合物都在本发明的范畴内。因此，本发明涵盖基本上不含其它异构体(按摩尔计，＞90％，并且优选＞95％，不含其它立体异构体)的每个非对映异构体或对映异构体以及这类异构体的混合物。
特定光学异构体可根据常规方法通过拆分外消旋混合物获得，例如，通过形成非对映异构体盐、通过用光学活性酸或碱处理。适当的酸的实例为酒石酸、双乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸，并且随后通过结晶之后从这些盐中解离(liberation)光学活性碱分离非对映异构体的混合物。分离光学异构体的不同方法涉及最佳选择以使对映异构体的分离最大化的手性色谱柱的使用。仍另一方法涉及通过使本发明化合物与呈活化形式的光学上纯的酸或光学上纯的异氰酸酯反应来合成共价非对映异构体分子。合成的非对映异构体可由常规方式分离，如色谱法、蒸馏、结晶或升华，且随后水解以递送对映异构纯的化合物。
本发明的光学活性化合物可通过使用活性起始物质获得。这些异构体可呈游离酸、游离碱、酯或盐的形式。
在本发明化合物需要纯化时，可使用色谱技术，如高效液相色谱法(high-performance liquid chromatography，HPLC)和反相HPLC。化合物可通过质谱和/或其它适当方法表征。
本发明还提供包含如上文所定义的治疗有效量的化合物的医药组合物或其药学上可接受的盐连同至少一种药学上可接受的载剂或稀释剂。
术语“组合物”意欲包括具有作为载剂的包封材料的活性成分的配制物以得到胶囊，其中活性成分(有或无其它载剂)被载剂包围。
本文所述的化合物在某些实施例中单独地施用，并且在其它实施例中以与本文所述的其它化合物或与其它治疗剂或这两者组合施用。组合可允许单独、依序或同时施用如上文所述的化合物与其它活性成分。组合可以医药组合物的形式提供。
举例来说，在一些实施例中，向个体一起施用两种或更多种本文所述的化合物。在向个体施用化合物的组合时，每种单独的化合物的剂量可小于治疗有效量以使得两种或更多种化合物的组合剂量等于或大于治疗有效量。
此外，在一些实施例中，向个体施用一种或多种本文所述的化合物连同一种或多种额外试剂。额外试剂可以是例如治疗、抑制和/或逆转胰淀素淀粉样蛋白原纤维形成、朗格罕氏岛β-细胞死亡、可溶性人类胰淀素转变成不可溶人类胰淀素以及细胞毒性低聚物形成的试剂。在一些实施例中，一种或多种额外试剂可为预防或治疗胰淀素淀粉样蛋白相关疾病(如II型糖尿病)的化合物。
举例来说，一种或多种额外试剂将在某些实施例中选自包含血糖调节试剂的群组，如胰岛素、胰岛素类似物或衍生物、Symlin、GLP激动剂、二甲双胍、磺脲、噻唑烷二酮、SGLT2抑制剂和选择性二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂。
在不同实例中，GLP-1激动剂为艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、利司那肽(lixisenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)或度拉糖肽(dulaglutide)或其两种或更多种的任何组合。
在各种实例中，选择性二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂选自包含西他列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、利拉利汀(Linagliptin)、阿拉格列汀(Anagliptin)、特力利汀(Teneligliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、曲格列汀(Trelagliptin)、吉格列汀(Gemigliptin)、多格列汀(Dutogliptin)和奥格列汀(Omarigliptin)。
在一个实例中，选择性二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂选自包含以下的群组：阿格列汀、利拉利汀、沙格列汀、西他列汀、Nesina、Tradjenta、安立泽(Onglyza)和捷诺维(Januvia)。
在一些实施例中，一种或多种额外试剂可例如为减少与本文所述的化合物相关的副作用的试剂。
在各种实施例中，本文所述的一种或多种化合物可与一种或多种选自奎纳克林(quinacrine)、四环素、强力霉素的额外试剂向个体施用。
在为活体外采用的各种实施例中，一种或多种本文所述的化合物可与一种或多种选自包含以下的群组的额外试剂一起在活体外施用至样品或与样品接触：蒽、菲、奎纳克林、中性红、氯丙嗪、吖啶、吖啶橙、亚甲基蓝、苯二嗪(phenodiazine)、吩噻嗪、四环素、强力霉素、刚果红、芘、
、苯并[a]蒽、苯并[m]蒽、苯并[c]菲和并四苯。
在一种或多种本文所述的化合物与一种或多种额外试剂组合施用时，所施用的每种化合物的剂量可小于将在化合物单独施用时施用的剂量。
在一些实施例中，在一种或多种本文所述的化合物与一种或多种额外试剂组合施用时，所施用的每种化合物的剂量可大于将在化合物单独施用时施用的剂量。举例来说，这可为在一种或多种额外试剂产生减少的副作用使更大剂量耐受时的情况。
结构要素(如基团、取代基、杂环成员、数目或其它特征，例如烷基、如R1、R2、R3等基团，其可在式I化合物、式II化合物或式III化合物中出现若干次)可全部彼此独立地在每次出现时具有任何所指示的含义，并且在各情况下可与彼此相同或不同。举例来说，二烷基氨基中的烷基可相同或不同。
如上文所论述，术语“包括”和“包含”在本文中以其开放的、非限制性意义使用。如本文所使用，术语“(C1-C6)”等等分别是指具有1到6个碳原子等等的部分。在组成术语如“羟基-(C0-C4)-烷基”内，选项“(C0)-烷基”是指键(即在此情况下直接键结的羟基)，或在未经取代的“(C0)-烷基”情况下，其是指氢。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的单价烃基。如本文所用，术语“烯基”是指单价烃基，其含有至少一个碳-碳双键，其中每个双键可具有E或Z构形。如本文所用，术语“炔基”是指单价烃基，其含有至少一个碳-碳三键。烷基、烯基和炔基可为线性的，即直链，或支链的。这也应用于在其为其它基团的部分时，例如烷基氧基(＝烷氧基、O-烷基)、烷基氧基羰基或经烷基取代的氨基，或在其经取代时。视相应的定义而定，烷基中的碳原子数目可为1-22，如1到12，如1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4。烷基的实例为甲基、乙基、包括正丙基和异丙基的丙基、包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的丁基、包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基的戊基、包括正己基、3，3-二甲基丁基和异己基的己基。烯基和炔基中的双键和三键可分别存在于任何位置中。烯基和炔基的实例为乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(＝烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(＝炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。经取代的烷基、烯基和炔基可在任何位置中经取代，其限制条件为相应的化合物足够稳定的并且出于所需目的是合适的，如作为治疗性物质的用途。特定基团和式I化合物、式II化合物或式III化合物足够稳定并且出于所需目的是合适的(如作为治疗性物质的用途)前提条件一般来说相对于式I化合物、式II化合物或式III化合物中的所有基团的定义应用。
如本文所使用的术语“烯基氧基”相应地表示烯基-O-基，其中烯基是前面提到的烯基；例如，2-丙烯氧基、2-丁烯氧基、1-甲基-2-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基等。
如本文所用，术语“烷二基”或“亚烷基”是指饱和的二价烃基。如本文所用，术语“烯二基”是指二价烃基，其含有至少一个碳-碳双键，其中每个双键可具有E或Z构形。如本文所用，术语“炔二基”是指二价烃基，其含有至少一个碳-碳三键。只要适用，关于烷基、烯基和炔基的前述解释相应地应用于烷二基、烯二基和炔二基，其因此可同样为线性的和支链的。二价烷基的实例为-CH2-(＝亚甲基)、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-和-CH2-C(CH3)2-。
如本文所用，除非另外指示，否则术语“环烷基”是指饱和烃环系的单价基团，其为单环。在单环环烷基中，环碳原子的数目可为例如3、4、5、6、7或8。在本发明的一个实施例中，独立于任何其它环烷基中的环碳原子的数目的环烷基中的环碳原子的数目为3、4、5或6，在另一实施例中为3或4，在另一实施例中为3，在另一实施例中为5或6，在另一实施例中为5，在另一实施例中为6。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，除非另外指示，否则术语“杂环”是指如上文所定义的环烷基，其中1、2、3或4个碳原子由硫、氮或氧原子置换，其限制条件为杂环烷基***稳定并且出于式I化合物的所需目的(如作为原料药的用途)适用作亚基。视相应杂环基的定义而定，在本发明的一个实施例中，可独立于任何其它杂环基中的环杂原子的数目的存在于杂环基中的环杂原子的数目为1或2，在另一实施例中为2，在另一实施例中为1，其中环杂原子可相同或不同。杂环烷基可由任何环碳原子或饱和环氮或氧原子连接。
如本文所用，除非另外指示，否则术语“烷基氧基”(也称为“烷氧基”)是指基团-ORa，其中Ra为如上文所定义的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
如本文所用，除非另外指示，否则术语“卤基”是指氟、氯、溴或碘，优选为氟和氯。在一些实施例中，卤基为F。应理解，在某些情况下氟原子可充当用于氢的电子等排体(isostere)，并且相应地本领域的技术人员可在某些情况下在烷基、烯基、芳基和/或环烷基中用一个或多个氢原子取代例如一个或多个氟原子。
如本文所用，除非另外指示，否则术语“卤烷基”是指经一个或多个、优选一个、两个或三个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如，-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
如本文所用，除非另外指示，否则术语“卤烷氧基”是指基团-ORb，其中Rb为如上文所定义的卤烷基，例如，三氟甲氧基、三氯乙氧基、2，2-二氯丙氧基等。
如本文所用，除非另外指示，否则术语“酰基”是指基团-C(O)Rc，其中Rc为如本文中所定义的氢、烷基或卤烷基，例如，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丁酰基等。
如本文所用，除非另外指示，否则术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子***的6到12个碳原子的所有碳单环或稠环多环(即，共用相邻对的碳原子的环)基团。在不限制的情况下，芳基的实例为苯基、萘基和蒽基。芳基可经取代或未经取代。除非另有具体规定，否则“经取代的芳基”是指经一个或多个、更优选一个、两个或三个、甚至更优选一个或两个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的芳基：烷基(其中烷基可任选地经一个或两个取代基取代)、卤烷基、卤基、羟基、烷氧基、氢硫基、烷硫基、氰基、酰基、硝基、苯氧基、杂芳基、杂芳氧基、卤烷基、卤烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、碳环或杂环(其中芳基、杂芳基、碳环或杂环可任选地经取代)。
如本文所用，作为基团的一部分的前缀“杂”是指所述基团的至少一个含碳原子环中的至少一个杂原子的存在。含杂基团的每个环可具有1、2、3或4个选自N、O和/或S的杂原子，其中N和S杂原子可以任选地被氧化，并且N杂原子可以任选地被季铵化。优选地，杂原子将为N或O。
如本文所用，除非另外指示，否则术语“杂芳基”是指5到12个环原子的单环或稠环(即，共用相邻对原子的环)基团，所述环原子含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子为C，并且另外具有完全共轭的π电子***。典型杂芳环的实例包括：5元单环基团，如噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋呫基(furazanyl)、异恶唑基、噻唑基等；6元单环基团，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等；及多环杂环基，如苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、吨基、啡恶噻基、吲哚嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并噻唑、苯并咪唑、四氢喹啉噌啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啶基、啡啉基、啡嗪基、异噻唑基、啡噻嗪基、啡恶嗪基等(参见例如，Katritzky，《杂环化学物质的手册(Handbook of Heterocyclic Chemistry)》)。杂芳环的其它具体实例包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异恶唑基、4异恶唑基、5异恶唑基、2-恶二唑基、5-恶二唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、恶唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、5-四唑基、2-***基、5-***基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并***基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基或苯并异恶唑基。杂芳基进一步包括其中杂芳环与一个或多个其中连接的基团或点在杂芳环上的芳香族或非芳香族环稠合的基团。实例包括四氢喹啉、四氢异喹啉和吡啶并[3，4-d]嘧啶基、咪唑[1，2-a]嘧啶基、咪唑[1，2-a]吡嗪基、咪唑[1，2-a]吡啶基、咪唑[1，2-c]嘧啶基、吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪基、吡唑并[1，5c]嘧啶基、咪唑[1，2-b]哒嗪基、咪唑[1，5-a]嘧啶基、吡唑并[1，5-b][1，2，4]三嗪、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、咪唑三嗪基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、***并嘧啶基、吡啶并吡嗪基。除非另有具体规定，否则“经取代的杂芳基”是指经一个或多个、更优选一个、两个或三个、甚至更优选一个或两个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的杂芳基：烷基(其中烷基可任选地经一个或两个取代基取代)、卤烷基、卤基、羟基、烷氧基、氢硫基、烷硫基、氰基、酰基、硝基、卤烷基、卤烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、碳环或杂环(其中芳基、杂芳基、碳环或杂环可任选地经取代)。
如本文所用，除非另外指示，否则术语“碳环”是指具有3到14个环碳原子的饱和、不饱和或芳香族单环或多环环系。无论饱和或部分不饱和的术语“碳环”也是指任选地经取代的环。术语“碳环”包括芳基。术语“碳环”还包括与一个或多个芳香族或非芳香族环稠合的脂族环，如十氢萘基或四氢萘基，其中连接的基团或点在脂族环上。碳环基团可经取代或未经取代。除非另有具体规定，否则“经取代的碳环”是指经一个或多个、更优选一个、两个或三个、甚至更优选一个或两个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的碳环基团：烷基(其中烷基可任选地经一个或两个取代基取代)、卤烷基、卤基、羟基、烷氧基、氢硫基、烷硫基、氰基、酰基、硝基、卤烷基、卤烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、碳环或杂环(其中芳基、杂芳基、碳环或杂环可任选地经取代)。
术语“杂环”是指具有3到14个环原子的饱和、不饱和或芳香族环状环系(cyclicring system)，其中一个、两个或三个环原子为选自N、O或S(O)m的杂原子(其中m为0到2的整数)，其余环原子为C，其中一个或两个C原子可以任选地由羰基置换。术语“杂环”包括杂芳基。除非另有具体规定，否则“经取代的杂环基”是指独立地经一个或多个、优选一个、两个或三个选自以下的取代基取代的杂环基环：烷基(其中烷基可任选地经一个或两个取代基取代)、卤烷基、环烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、环烷基烷基氨基烷基、氰基烷基、卤基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环(其中芳基、杂芳基、碳环或杂环可任选地经取代)、芳烷基、杂芳烷基、饱和或不饱和杂环氨基、饱和或不饱和杂环氨基烷基以及-CORd(其中Rd为烷基)。更具体来说，术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷基、吗啉基、4-环丙基甲基哌嗪基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-1-氧化物、硫代吗啉基-1，1-二氧化物、4-乙氧基羰基哌嗪基、3-侧氧基哌嗪基、2-咪唑啉酮、2-吡咯烷酮、2-侧氧基高哌嗪基、四氢嘧啶-2-酮和其衍生物，包括2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基。在某些实施例中，杂环基任选地经一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤基、烷基、经羧基取代的烷基、酯基、羟基、烷基氨基、饱和或不饱和杂环氨基、饱和或不饱和杂环氨基烷基或二烷基氨基。
如本文中所用，“羧基”是指基团-CO2H。同样，“烷基羧基”是指基团-CO2(烷基)，而“羧基烷基”是指基团-烷基-CO2H。
如本文中所使用，“任选的”或“任选地”意思是随后描述的事件或情况可能发生但不必发生，并且描述包括其中事件或情况发生的个例以及其中事件或情况不发生的个例。举例来说，“任选经烷基取代的杂环基”意思是烷基可能存在但不必存在，并且描述包括其中杂环基经烷基取代的情况以及其中杂环基不经烷基取代的情况。
除非另有具体规定，否则如本文中所用的术语“经取代”意思是以上基团(例如，烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环等)中的任一者，其中至少一个氢原子用取代基置换。如果不指定，那么如本文所预期的“取代基”包括卤素、羟基、侧氧基(＝O)、硫基(＝S)、氰基、硝基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、环烷基、烯基、烷基氧基、硫烷基、卤烷基、(例如，-CF3)、羟基烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳烷基、经取代的杂芳烷基、杂环、经取代的杂环、杂环烷基、经取代的杂环烷基、-NReRf、-NReC(＝O)Rf、-NReC(＝O)NReRf、-NReC(＝O)ORf、-NReSO2Rf、-ORe、-C(＝O)Re、-C(＝O)ORe、-OC(＝O)Re、-C(＝O)NReRf、-OC(＝O)NReRf、-SH、-SRe、-SORe、-S(＝O)2Re、-OS(＝O)2Re、-S(＝O)2ORe，其中Re和Rf相同或不同，并且独立地为氢、烷基、卤烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳烷基、经取代的杂芳烷基、杂环、经取代的杂环、杂环烷基或经取代的杂环烷基。
优选的取代基选自：卤基、C1-22烷基、C2-22烯基、C6-16芳基、C5-14杂芳基、C3-12环烷基、C3-12杂环烷基、羟基、羟基C1-22烷基、氨基、氨基C1-22烷基、C1-22烷基氧基、C1-22烷基氨基、(C1-22烷基)(C1-22烷基)氨基、C1-22烷基羰氧基、C1-22烷基氧基羰基、C2-22烯基羰氧基、C2-22烯基氧基羰基、C6-16芳基羰氧基、C6-16芳氧基羰基、C3-12环烷基羰基氧基、C3-12环烷基氧基羰基、C1-22烷基羰基氨基、C2-22烯基羰基氨基、C6-16芳基酰氨基、C3-12环烷基羰基氨基、C1-22烷基氨基羰基、C2-22烯基氨基羰基、C6-16芳基氨酰基、C3-12环烷基氨基羰基、羧基、羧基烷基、羧基烯基、＝O、＝S、＝NH、＝NNR32R33、＝NNHC(O)R32、＝NNHCO2R32或＝NNHSO2R32，其中R32和R33在每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的环烯基、任选地经取代的环炔基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基。
通用合成方法
本领域技术人员应了解，下文所述的合成方法在适当时容易地适于制备式I化合物或式II化合物。
zbbp92的化学合成
(S1).向二羟基苯乙酮于丙酮中的溶液中添加2eq的K2CO3，并且在室温下将混合物搅拌30min。随后添加2.2eq的溴化苄并且回流整夜。反应完成后，将混合物在真空中浓缩，并且悬浮于乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤悬浮液。有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。随后通过柱色谱纯化粗产物。
(S2).向2.5eq氢化钠(60％)于无水甲苯中的悬浮液中添加2.5eq的碳酸二乙酯，并且将混合物加热回流。随后将S1于甲苯中的溶液逐滴添加，并且将所得混合物再回流30min直到停止产生氢气。冷却后，添加乙酸与水(1∶1)的混合物。随后添加20mL的冰水，随后将有机层分离，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并并且用盐水洗涤若干次，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物干燥，得到S2，并且将其直接用于下一步骤。
(S3).在120℃下向S2与2-氨基-6-甲氧基吡啶的混合物中搅拌6-8小时而无任何溶剂。冷却后，添加乙酸乙酯，并且在减压下浓缩有机层。随后通过柱色谱纯化粗产物。
(Zbbp92).向S3于乙酸乙酯中的溶液中添加Pd/C，并且在氢气的氛围下于室温下搅拌2.5小时。完成后，用DCM/MeOD过滤Pd/C，并且在减压下浓缩溶剂，得到Zbbp92。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.44(s，1H)，9.98(s，1H)，9.42(s，1H)，7.67(d，J＝5.6Hz，2H)，7.38(dt，J＝6.6，2.1Hz，2H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.56-6.49(m，1H)，4.09(s，2H)，3.84(d，J＝7.6Hz，3H)。[M+H]+的LC-MS(ESI)计算值303.1；实验值303.1。
嘧啶类似物的化学合成
(S5).向2.5eq氢化钠(60％)于无水甲苯中的悬浮液中添加2.5eq的碳酸二乙酯，并且将混合物加热回流。随后逐滴添加苯乙酮类似物于甲苯中的溶液，并且将所得混合物再回流30min直到停止产生氢气。冷却后，添加乙酸与水(1∶1)的混合物。随后添加20mL的冰水，将有机层分离，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并并且用盐水洗涤若干次，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物干燥，得到S5，并且将其直接用于下一步骤。
(S6).向S5与氨基吡啶类似物的混合物中添加10摩尔％BiCl3，随后将混合物在120℃下搅拌6-8小时。冷却后，添加乙酸乙酯，并且在减压下浓缩有机层。随后通过柱色谱纯化粗产物。
(S7).在0℃下向S6于无水DCM中的溶液中逐滴添加BBr3。反应完成后，添加水以淬灭反应并且过滤。收集并且随后通过柱色谱纯化滤饼，得到S7的类似物，如zbbp39。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.47(s，1H)，9.32(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12(s，2H)，6.87(dd，J＝7.1，5.1Hz，2H)，6.78(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H)，5.89(s，1H)。13CNMR(101MHz，DMSO)δ161.16(d，J＝5.3Hz)，147.66(s)，146.00(s)，137.37(s)，126.36(s)，120.30(s)，116.27(d，J＝19.0Hz)，106.87(s)，106.63(s)，102.64(s)，40.60(s)，40.39(s)，40.18(s)，39.97(s)，39.76(s)，39.55(s)，39.35(s)。[M+H]+的LC-MS(ESI)计算值271.0；实验值271.0。
以下实例中阐述的实验说明本发明，并且不意欲限制本文所述的本发明。
实例
实例1-化合物的校验
本实例使用HNMR、CNMR和MS技术描述如本文所述的代表性化合物的合成和分析。
方法
合成和结构性分析
化合物zbbp144、zbbp148、zbb03-41-2、zbb03-40-2、zbb03-44-1、zbb03-44-2、zbb03-32和zbb03-41-1根据上文模式并且如下文所描绘合成。结构性分析使用LC-MS(ESI)通过1H NMR、13C NMR和MS进行。
Zbb03-44-2
(S1).向4-羟基苯乙酮于丙酮中的溶液中添加1eq的K2CO3，并且在室温下将混合物搅拌30min。随后添加1.1eq的溴化苄并且回流整夜。反应完成后，将混合物在真空中浓缩，并且悬浮于乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤悬浮液。有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。随后通过柱色谱纯化粗产物。
基于先前程序合成S1。
(S2).向2.5eq氢化钠(60％)于无水甲苯中的悬浮液中添加2.5eq的碳酸二乙酯，并且将混合物加热回流。随后将S1于甲苯中的溶液逐滴添加，并且将所得混合物再回流30min直到停止产生氢气。冷却后，添加乙酸与水(1∶1)的混合物。随后添加20mL的冰水，随后将有机层分离，并且用乙酸乙酯萃取水层，将有机层合并并且用盐水洗涤若干次，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物干燥，得到S2，并且将其直接用于下一步骤。
基于先前程序合成S2。
(S3).在120℃下向S2与2-氨基-6-甲氧基吡啶的混合物中搅拌6-8小时而无任何溶剂。冷却后，添加乙酸乙酯，并且在减压下浓缩有机层。随后通过柱色谱纯化粗产物。
(Zbb03-44-2).向S3于乙酸乙酯中的溶液中添加Pd/C，并且在氢气的氛围下于室温下搅拌2.5小时。完成后，用DCM/MeOD过滤Pd/C，并且在减压下浓缩溶剂，得到Zbb03-44-2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.88(s，1H)，10.55(s，1H)，8.26(dd，J＝6.8，4.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.02(m，2H)，6.91(dd，J＝8.6，6.7Hz，2H)，4.29(s，2H)，3.99(d，J＝5.0Hz，3H)。[M+H]+的LC-MS(ESI)计算值287.0；实验值287.1
Zbb03-41-1
(S4).向2.5eq氢化钠(60％)于无水甲苯中的悬浮液中添加2.5eq的碳酸二乙酯，并且将混合物加热回流。随后逐滴添加4′-溴苯乙酮于甲苯中的溶液，并且将所得混合物再回流30min直到停止产生氢气。冷却后，添加乙酸与水(1∶1)的混合物。随后添加20mL的冰水，将有机层分离，并且用乙酸乙酯萃取水层，将有机层合并并且用盐水洗涤若干次，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物干燥，得到S4，并且将其直接用于下一步骤。
(S5).在120℃下向S4与2-氨基-6-甲氧基吡啶的混合物中搅拌6-8小时而无任何溶剂。冷却后，添加乙酸乙酯，并且在减压下浓缩有机层。随后通过柱色谱纯化粗产物。
(S6).以甲苯∶乙醇∶H2O＝3∶2∶1用Pd(pph3)4填充管，随后添加S5和K2CO3以及3-羧基-4-甲氧基苯硼酸。在氮气下于80℃下进行反应6h。将混合物用DCM稀释并且用盐水洗涤三次。将有机层用Na2SO4干燥。随后通过柱色谱纯化粗产物。
(S7).在0℃下向S6于无水DCM中的溶液中逐滴添加BBr3。反应完成后，添加水以淬灭反应并且过滤。收集滤饼，并且随后通过柱色谱纯化，得到S7。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，10.53(s，1H)，8.18-8.10(m，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.89-7.78(m，2H)，7.69(d，J＝4.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H)，6.69-6.37(m，1H)，4.28(s，2H)，3.86(d，J＝11.6Hz，3H)。[M+H]+的LC-MS(ESI)计算值287.0；实验值407.1。
Zbb03-41-2
(S8).向2.5eq氢化钠(60％)于无水甲苯中的悬浮液中添加2.5eq的碳酸二乙酯，并且将混合物加热回流。随后逐滴添加3，4-二甲氧基苯乙酮于甲苯中的溶液，并且将所得混合物再回流30min直到停止产生氢气。冷却后，添加乙酸与水(1∶1)的混合物。随后添加20mL的冰水，将有机层分离，并且用乙酸乙酯萃取水层，将有机层合并并且用盐水洗涤若干次，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物干燥，得到S8，并且将其直接用于下一步骤。
(S9).向S8与6-氨基吡啶-2-醇的混合物中添加10摩尔％BiCl3，随后将混合物在120℃下搅拌6-8小时。冷却后，添加乙酸乙酯，并且在减压下浓缩有机层。随后通过柱色谱纯化粗产物。
(S10).在0℃下向S9于无水DCM中的溶液中逐滴添加BBr3。反应完成后，添加水以淬灭反应并且过滤。收集滤饼，并且随后通过柱色谱纯化，得到S10。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.05(s，2H)，8.25(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(s，2H)，6.87(dd，J＝8.5，5.1Hz，2H)，6.78(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H)，5.89(s，1H)。[M+H]+的LC-MS(ESI)计算值287.0；实验值271.0
Zbbp144
(S11).向2.5eq氢化钠(60％)于无水甲苯中的悬浮液中添加2.5eq的碳酸二乙酯，并且将混合物加热回流。随后逐滴添加4-羟基苯乙酮于甲苯中的溶液，并且将所得混合物再回流30min直到停止产生氢气。冷却后，添加乙酸与水(1∶1)的混合物。随后添加20mL的冰水，将有机层分离，并且用乙酸乙酯萃取水层，将有机层合并并且用盐水洗涤若干次，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物干燥，得到S11，并且将其直接用于下一步骤。
(S12).向S11与6-氨基吡啶-2-醇的混合物中添加10摩尔％BiCl3，随后将混合物在120℃下搅拌6-8小时。冷却后，添加乙酸乙酯，并且在减压下浓缩有机层。随后通过柱色谱纯化粗产物。
(S13).在0℃下向S12于无水DCM中的溶液中逐滴添加BBr3。反应完成后，添加水以淬灭反应并且过滤。收集滤饼，并且随后通过柱色谱纯化，得到S13。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.95(s，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(s，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H)，5.93(s，1H)。[M+H]+的LC-MS(ESI)计算值287.0；实验值255.0
结果
合成和结构性分析
化合物zbbp148是金色固体，zbb03-40-2和zbb03-44-2是黄色固体，zbb03-41-1是黄白色固体，zbb03-32是白色固体，zbb03-44-1是黄色固体，zbbp144是黄色固体，并且zbb03-41-2是绿色固体。每种化合物的1H NMR和13C NMR数据在下文呈现，并且进一步通过MS结果确认(未示意性呈现数据)。
zbbp148
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.79(s，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(s，2H)，6.95-6.72(m，3H)，6.44(d，J＝8.6Hz，1H)，5.96(s，1H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ161.33(s)，161.02(s)，160.30(s)，158.02(s)，156.19(s)，137.11(s)，136.75(s)，130.49(s)，119.32(s)，116.97(s)，115.41(s)，107.73(s)，106.80(s)，102.54(s)，40.60(s)，40.39(s)，40.18(s)，39.97(s)，39.76(s)，39.55(s)，39.34(s)；[M+H]+的LC-MS(ESI)计算值255.1；实验值255.1。
zbb03-40-2
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(d，J＝13.0Hz，2H)，7.10(s，1H)，7.08(d，J＝1.9Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H)，6.03(s，1H)，3.83(d，J＝6.1Hz，6H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ161.17(d，J＝13.0Hz)，160.36(s)，155.95(s)，150.38(s)，149.26(s)，137.32(s)，127.78(s)，121.51(s)，112.40(s)，112.18(s)，107.55(s)，106.79(s)，102.64(s)，56.08(d，J＝1.7Hz)，40.49(d，J＝21.0Hz)，40.18(s)，40.12-40.08(m)，39.97(s)，39.76(s)；[M+H]+的LC-MS(ESI)计算值299.1；实验值299.1。
zbb03-44-2
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.88(s，1H)，10.55(s，1H)，8.26(dd，J＝6.8，4.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21-7.01(m，2H)，7.04-6.74(m，2H)，6.10(d，J＝27.7Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.99(d，J＝5.0Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ192.15(s)，170.93(s)，169.31(s)，163.22(s)，161.82(s)，149.99(s)，142.61(s)，131.59(s)，128.48(s)，127.87(s)，123.43(s)，116.31(s)，115.88(s)，114.56(s)，109.32(s)，98.86(s)，87.02(s)，57.49(s)，48.11(s)；[M+H]+的LC-MS(ESI)计算值287.1；实验值287.1。
zbb03-41-1
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.53(s，1H)，8.14(dd，J＝4.3，2.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(dt，J＝8.3，4.1Hz，1H)，7.89-7.79(m，3H)，7.70(dd，J＝11.7，4.9Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，6.61-6.47(m，1H)，6.36(s，1H)，4.28(s，2H)，3.85(s，3H)；[M+H]+的LC-MS(ESI)计算值407.1；实验值407.1。
zbb03-32
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.53(s，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.93(d，J＝6.9Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝4.3Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67-6.43(m，1H)，5.76(s，1H)，4.28(s，1H)，3.87(d，J＝14.9Hz，6H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ167.74(s)，162.88(s)，158.69(s)，150.19(s)，144.12(s)，141.48(s)，135.16(s)，131.70(s)，130.87(s)，129.44(d，J＝25.2Hz)，126.85(s)，122.81(s)，113.61(s)，105.74(s)，56.44(s)，53.59(s)，40.59(s)，40.39(s)，40.18(s)，39.97(s)，39.76(s)，39.57(s)；[M+H]+的LC-MS(ESI)计算值421.1；实验值421.1。
zbb03-44-1
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.63(s，1H)，9.97(s，1H)，9.40(s，1H)，8.14(t，J＝5.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.50-7.23(m，2H)，6.84(dd，J＝8.2，3.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝5.8，2.3Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.83(d，J＝11.5Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ193.04(s)，167.19(d，J＝15.5Hz)，163.51(s)，153.85(s)，151.56(s)，149.45(s)，145.74(s)，128.71(s)，122.35(s)，115.53(d，J＝6.2Hz)，106.87(s)，99.01(s)，55.75(s)，47.90(s)，40.60(s)，40.39(s)，40.18(s)，39.97(s)，39.76(s)，39.55(s)，39.34(s)；[M+H]+的LC-MS(ESI)计算值303.1；实验值303.1。
zbbp144
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.44(s，1H)，9.95(s，1H)，9.38(s，1H)，8.01(d，J＝5.7Hz，1H)，7.36(dt，J＝4.9，2.1Hz，2H)，7.09-6.93(m，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.80(d，J＝3.4Hz，4H)；13C NMR(101 MHz，DMSO)δ161.17(d，J＝9.1Hz)，160.37(s)，159.35(s)，156.08(s)，137.27(s)，130.43(s)，125.97(s)，116.09(s)，107.09(s)，106.70(s)，102.63(s)，40.59(s)，40.38(s)，40.18(s)，39.97(s)，39.76(s)，39.55(s)，39.34(s)；[M+H]+的LC-MS(ESI)计算值255.1；实验值255.1。
zbb03-41-2
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(s，2H)，6.87(dd，J＝8.5，5.1Hz，2H)，6.78(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H)，5.89(s，1H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ161.16(d，J＝5.3Hz)，147.66(s)，146.00(s)，137.37(s)，126.36(s)，120.30(s)，116.27(d，J＝19.0Hz)，106.87(s)，106.63(s)，102.64(s)，40.60(s)，40.39(s)，40.18(s)，39.97(s)，39.76(s)，39.55(s)，39.35(s)；[M+H]+的LC-MS(ESI)计算值271.1；实验值271.1。
实例2-胰淀素原纤维形成的抑制
本实例描述代表性式III化合物的分析，使用硫代黄素-T分析以评估胰淀素原纤维形成的化合物介导的抑制。
方法
溶解度和光谱分析
测试化合物(zbbp92、zbb03-3P5、LZQ0316和zbb03-44-1)随着添加1M NaOH溶解，并且在pH 11或更高下全部100％可溶于水中，并且在溶解时为淡黄色(pale yellow)。用1MHCl将化合物滴定到pH 8-9，并且立刻测定溶解度，并且之后整夜并且较长时间存储。
使用UV-Vid分光光度计(Molecular Devices SpectraMax，数掘未展示)测定pH10.8下400nm到550nm的所有化合物的吸光率。
硫代黄素-T分析
化合物抑制人类胰淀素(hA)原纤维形成的能力使用硫代黄素-T分析来评估，如J.F.Aitken等人，《通过将人类胰淀素转化成不可溶胰淀素淀粉样蛋白的多环化合物的遏制(Suppression by polycyclic compounds of the conversion of human amylin intoinsoluble amylin amyloid.)》，Biochem J 374(2003)779-784中所描述。对于每种化合物，在三种hA∶化合物比率(1∶1、1∶0.1、1∶0.01)下评估抑制。
结果
溶解度和光谱分析
化合物zbbp92、zbb03-3P5、LZQ0316在初始悬浮期间并且对于滴定和pH调节保持100％可溶性，而化合物zbb03-44-1的可溶性(95％)在pH 8-9下可能略微较低。化合物保持可溶性整夜并且长期存储。化合物在溶解时对光敏感，并且随着时间推移颜色变得逐渐更暗。
所有4种化合物随着添加1M HCl经历变色，变成极淡黄色(zbbp92、zbb03-3P5、zbb03-44-1)或无色(LZQ0316)。
在pH 10.8下测定每种化合物的400nm到550nm的光谱上的吸光率(数据未展示)。
硫代黄素-T分析
针对每种化合物观测hA原纤维形成的抑制，并且原纤维抑制取决于hA∶化合物比率以及hA的初始浓度。如图1A中可见，以1∶1的hA∶化合物比率针对每种化合物观测原纤维形成的完全抑制。如图1B中所示，以1∶0.1的hA∶化合物比率观测hA原纤维形成的抑制，尤其对于化合物zbbp92，并且如图1C中所示1∶0.01的hA∶化合物比率下的更低程度。
图1A到1C中描绘的时间过程表明即使在较低浓度的化合物下，如果化合物预防初始凝核事件，那么化合物随时间具有更大原纤维形成的抑制。
实例3-胰淀素诱发细胞死亡的抑制
本实例描述代表性式III化合物的分析，使用细胞死亡分析以评估胰淀素诱发细胞死亡的化合物介导的抑制。
方法
测试化合物zbbp92；LZQ0316；ZBB03-3P5；以及ZBB03 44-1。
CM细胞在RPMI介质中整夜培养。在水中新近制备人类胰淀素(hA)储备溶液(500μM)，并且将其在介质中稀释到10μM的最终浓度。hA的等分试样随后以1∶1和1∶10的摩尔比与各种化合物预混合，并且在室温下培育2hr。将混合物随后添加到细胞中，并且培育整夜16-20小时。类似地处理未处理的对照细胞，并且用Kp7-6肽的处理充当阳性处理对照组。
使用细胞死亡检测Elisa测量凋亡β细胞死亡，如Zhang S糖尿病57，348-356，2008；《生物化学杂志(J Biol Chem)》278，52810-52819，2003中所描述，如ROCHE细胞死亡检测ELISA加上目录号：11774425001中所提供。
结果
图2中所示的结果表示样品(细胞裂解物)中核小体的富集，并且表现为与设定为一的对照组(Co)相关。数值为四个独立实验的平均±SE，每个进行一式两份。*P＜0.05；**P＜0.01对对照组；***P＜0.001对对照组；#P＜0.05对hA处理的细胞。
如可清楚地见于图2中，在1∶1和1∶10的hA∶化合物摩尔比下，观测到每种化合物的胰淀素诱发细胞死亡的统计显著抑制。观测到极少或观测不到化合物介导的细胞死亡(即，在不存在胰淀素下)。
实例4-胰淀素原纤维形成的抑制
本实例描述代表性式II化合物和式III化合物的分析，使用硫代黄素-T分析以评估胰淀素原纤维形成的化合物介导的抑制。
方法
溶解度和物理特征
如下制备测试化合物的溶液(zbbp144、zbbp148、zbbo3 40-2、zbb03-44-2、zbb03-41-2、zbb03-44-1、zbbo3 41-1和zbb03-32)。
Zbbp144：浅黄色固体。Mass 254.1
添加1M NaOH。部分可溶性约为70％。淡黄色，pH＝11.3。保持30min，--完全可溶。添加1M HCl，pH 8.9，略微混浊，一些沉淀。添加1M NaOH---完全可溶性淡黄色溶液pH10.4，但低于pH 10不可溶。
Zbbp148：金色固体。Mass 254.1。完全不可溶pH 11.3和pH 2.1。
zbbp03-41-2：绿色固体。Mass 270.1
添加1M NaOH----金/橙色部分地可溶，保持10min---100％可溶性pH 11.2。
添加1M HCl，pH 9.2，1M HCl，pH 8.3，红色，仍100％可溶性。整夜损失一定溶解度，约70％可溶性。
zbb03-40-2：灰白色固体。Mass 298.1。完全不可溶pH 11.1和pH 1.8。
zbb03-44-1：如上文实例2中所描述。
zbb03-44-2：淡黄色固体。Mass 286.1
添加1M NaOH----仅部分地可溶性约50％。保持30min，100％可溶性澄清溶液，pH10.4。添加1M HCl，pH9.4，仍100％可溶性澄清溶液。添加1M HCl，pH 8.7，仍100％可溶性澄清溶液。仍100％可溶性整夜。
zbb03-32：白色固体。Mass 420.1
添加1M NaOH----部分地可溶性约50％。澄清溶液，保持30min----100％可溶性pH10.6。添加1M HCl，pH 8.4，仍100％可溶性澄清溶液。仍100％可溶性整夜。
zbb03-41-1：Mass 406.1。浅黄色(Light yellow)固体。添加1M NaOH---灰白色/淡黄色溶液100％可溶性pH 10.6。添加1M HCl，pH 9.3，略微变色成澄清溶液，仍100％可溶性。添加
1M HCl，pH 8.4，澄清溶液，仍100％可溶性。仍100％可溶性整夜。
硫代黄素-T分析
化合物抑制人类胰淀素(hA)原纤维形成的能力使用硫代黄素-T分析来评估，如J.F.Aitken等人，《通过将人类胰淀素转化成不可溶胰淀素淀粉样蛋白的多环化合物的遏制》，Biochem J 374(2003)779-784中所描述。对于每种化合物，在三种hA∶化合物比率(1∶1、1∶0.1、1∶0.01)下评估抑制。
结果
硫代黄素.T分析
评估每种化合物的hA原纤维形成的抑制，并且除了zbb03-32针对每种化合物观测至少一定程度的抑制。原纤维抑制取决于hA∶化合物比率以及hA的初始浓度。
如图3中可见，在分析的持续时间内在1∶1的hA∶化合物比率下观测到化合物zbb03-41-2的原纤维形成的完全抑制。也观测到zbb03-41-1的原纤维形成的强抑制：
化合物zbb03-44-2、zbbp144和zbb03-32展示原纤维形成的极少抑制。对于zbb03-32和zbbp144，认为观测到的原纤维抑制的缺乏是由于在pH 7.4下溶解度的缺乏，分析在所述pH下进行。
图4A到4C中描绘的时间过程表明即使在较低浓度的化合物下，如果所选化合物预防初始凝核事件，那么所选化合物zbb03-41-1和zbb03-41-2能够抑制较高hA∶化合物比率下的原纤维形成，并且随时间具有更大原纤维形成的抑制。两种化合物仍抑制1∶0.01的hA∶化合物比率下的胰淀素原纤维形成。
实例5-胰淀素诱发细胞死亡的抑制
本实例描述代表性式II化合物和式III化合物的分析，使用细胞死亡分析以评估胰淀素诱发细胞死亡的化合物介导的抑制。
方法
测试化合物zbbp90和zbbp92。
RINm5F和CM细胞在添加胰淀素之前以1h的各种浓度(人类胰淀素的1∶1和1∶10摩尔比)用测试化合物培养和预培育。通过将冻干的人类胰淀素溶解于500μM的水中新近制备胰淀素储备溶液。将等分试样随后添加到10μM的培养物(最终)中随后培育整夜16-20小时。类似地处理未处理的对照细胞，并且用Kp7-6的处理充当阳性处理对照组。
如上所述，使用细胞死亡检测Elisa测量凋亡β细胞死亡。
结果
图5中所示的结果表示样品(细胞裂解物)中核小体的富集，并且表现为与设定为一的对照组(Co)相关。数值为四个独立实验的平均±SE，每个进行一式两份。*P＜0.05；**P＜0.01对对照组；***P＜0.001对对照组；#P＜0.05对hA处理的细胞。
如可清楚地见于图5A(CM细胞)和图5B(RINm5F细胞)中，在1∶1和1∶10的hA∶化合物摩尔比下，观测到每种化合物的胰淀素诱发细胞死亡的统计显著抑制。观测到极少或观测不到化合物介导的细胞死亡(即，在不存在胰淀素下)。
实例6-胰淀素诱发细胞死亡的抑制
本实例描述本文所述的代表性化合物的分析，使用细胞死亡分析以评估胰淀素诱发细胞死亡的化合物介导的抑制。
方法
测试化合物zbbp92；LZQ0316；ZBB03-3P5；ZBB03 41-1以及ZBB03 41-2。
RINm5F和CM细胞在添加胰淀素之前以1h的各种浓度(人类胰淀素的1∶10摩尔比)用测试化合物培养和预培育。通过将冻干的人类胰淀素溶解于500μM的水中新近制备胰淀素储备溶液。将等分试样随后添加到10μM的培养物(最终)中随后培育整夜16-20小时。类似地处理未处理的对照细胞，并且用Kp7-6的处理充当阳性处理对照组。
如上所述，使用细胞死亡检测Elisa测量凋亡β细胞死亡。
结果
图6中所示的结果表示样品(细胞裂解物)中核小体的富集，并且表现为与设定为一的对照组(Co)相关。数值为四个独立实验的平均±SE，每个进行一式两份。*P＜0.05；***P＜0.001对对照组；#P＜0.05对hA处理的细胞。
如可清楚地见于图6A(CM细胞)和图6B(RINm5F细胞)中，在1∶10的hA∶化合物摩尔比下，观测到这些化合物的胰淀素诱发细胞死亡的统计显著抑制。对除了ZBB03 41-2的所有化合物观测到极少或观测不到化合物介导的细胞死亡(即，在不存在胰淀素下)。
结论
这些实验的目标为测试化合物对人类胰淀素错误折叠的影响以及测试其在人类胰淀素转基因小鼠系中的活体外功效，其在胰腺β-细胞中过度表达人类胰淀素。
硫代黄素-t荧光已展示用代表性化合物的处理(图1、3、4)可遏制活体外hA的错误折叠和聚集。细胞死亡分析(图2、5、6)展示代表性化合物可遏制胰淀素诱发凋亡细胞死亡。
这些数据为在如本文所述的化合物存在下hA低聚物的解聚集提供证据。不希望受任何理论束缚，这些结果符合与可溶性hA低聚物的化合物介导的相互作用的操作，其被认为预防其转化成细胞毒性结构并且因此保护胰岛β-细胞免于细胞死亡。
Claims (11)
1.式IIb化合物：
式IIb
其中：
R8是氢；
R9是氢；
R10是氢；
每个R13独立地选自羟基、羧基、卤基和任选地经一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基氧基；
每个R14独立地选自羟基、卤基和任选地经一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基氧基；
A选自
p是1或2；
q是1或2；
r是0或1；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式IIc化合物：
式IIc
其中：
R8是氢；
R9是氢；
R10是氢；
每个R13独立地选自羟基、羧基、卤基和任选地经一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基氧基；
R15选自羟基、卤基和任选地经一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基氧基；
R16选自羟基、卤基和任选地经一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基氧基；
A选自
p是1或2；
r是0或1；
或其药学上可接受的盐。
3.式IId化合物：
式IId
其中：
R8是氢；
R9是氢；
R10是氢；
R15选自羟基、卤基和任选地经一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基氧基；
R16选自羟基、卤基和任选地经一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基氧基；
R17选自羟基、羧基、卤基和任选地经一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基氧基；
R18选自羟基、羧基、卤基和任选地经一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基氧基；
A选自
r是0或1；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
R8为氢；
R9为氢；
R10为氢；
R13为羟基、羧基、卤基或任选地经一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基氧基；
R14为卤基或任选地经一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基氧基；
A为苯-1,4-基；
或其药学上可接受的盐。
5.化合物，其选自：
6.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到5中任一项所述的化合物。
7.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防胰淀素淀粉样蛋白相关疾病的药剂中的用途。
8.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制、预防或逆转有需要的个体的胰淀素淀粉样变性病或胰淀素淀粉样蛋白原纤维或胰淀素淀粉样蛋白斑形成的药剂中的用途。
9.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制、预防或逆转胰淀素淀粉样变性病或一种或多种胰淀素淀粉样蛋白原纤维或胰淀素淀粉样蛋白斑形成的药剂中的用途。
10.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防糖尿病的药剂中的用途。
11.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防有需要的个体的朗格罕氏岛β-细胞死亡的药剂中的用途。
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