CN111051309A - 可用作a2a受体拮抗剂的***并三嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了可作为A2A受体拮抗剂的如式(1)所示的***并三嗪衍生物。式(1)所示的化合物及其药物组合物可用于治疗与A2A受体功能亢进有关的疾病，例如某些类型的癌症。本发明也揭示了式(1)所示的化合物及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及可用作A2A受体拮抗剂的***并三嗪衍生物。本发明还涉及这些化合物及其药物组合物的制备方法。所述化合物及其药物组合物可用于治疗或预防与A2A受体的异常高活性有关的疾病，例如由A2A受体介导的免疫耐受型癌症和相关的细胞异常增殖。
背景技术
腺苷是一种天然存在的嘌呤核苷，能够调节各种生理功能。腺苷能与G蛋白偶联受体(GPCR)家族成员的嘌呤受体结合，其中包括腺苷A1、A2A、A2B和A3受体(A1R、A2AR、A2BR和A3R)。其中腺苷A2A受体(A2AR)能够以一种刺激的方式与腺苷酸环化酶偶联，从而诱导经典第二信使的信号途径，包括生成环磷酸腺苷(cAMP)(Current Medicinal Chemistry.2014，21，3918-3935)。A2AR能够在中枢神经***和周围组织中介导腺苷发挥多种生理作用。A2AR与多巴胺D2受体在基底神经节的功能性相互作用促使人们数十年来进行A2AR拮抗剂作为治疗帕金森疾病药物的研究。A2AR拮抗剂的其它医疗应用还包括认知增强、神经保护以及止痛。最近的研究表明，对A2AR的抑制还可以是癌症治疗的有效方法(Computational andStructural Biotechnology Journal.2015，15，265–272)。
研究表明，A2AR可以保护肿瘤不受到抗肿瘤T细胞和其它免疫细胞的攻击(PNAS.2006，103，No.35，13132-7)。免疫***有一系列的调节机制来避免组织受到自身免疫或对病原体的免疫反应的损害，包括内在性机制(例如胸腺中的负选择)和***性机制(例如免疫删除、无免疫反应和调节性T细胞的有效运用等)，这些机制都有助于建立自身免疫耐受。这些保护性机制包括受到活化的免疫反应中的淋巴细胞上调的各种抑制性受体。这些抑制性受体及其相关的信号网络被称为“免疫检查点通路”，这种负反馈机制对保护组织免受免疫伤害起着至关重要的作用。不过，尽管免疫检查点通路所产生的负反馈回路在调节过度免疫反应方面非常重要，但癌症却会使这个负反馈回路的运行失去应有的调节，并为肿瘤的免疫逃避提供了有效的途径。在众多的负反馈信号通路中，腺苷信号通路就是其中之一。通过抑制免疫反应，它能够有效地保护自身组织免受免疫损伤。
胞外腺苷可以通过结合腺苷受体(包括A1R、A2AR、A2BR和A3R)进行信号传导(DrugDev.Res.1996，39，243–52)。由于A2AR和A2BR在多种免疫细胞和内皮细胞上都有表达，胞外腺苷通过A2AR(高亲和力)和A2BR(低亲和力)所传递的腺苷信号在免疫应答过程中对组织的自身保护十分有效(Autoimmunity.2007，40，425–32；Handb.Exp.Pharmacol.2009，193，399–441；Cancer Discov.2014，4，879–88)。特别是，由于腺苷对A2AR具有更高的亲和力，以及A2AR在众多的免疫细胞中都高表达，对免疫反应的这种自身保护大多通过A2A腺苷受体完成(Nature.2001，414，916–20)。
在正常生理条件下，细胞可以通过快速的细胞摄取来平衡胞外腺苷的含量，从而防止胞外腺苷的水平过高(Clin.Invest.2012，122，693–710；Gastroenterology.2009，136，607–18)。然而，在肿瘤微环境中，细胞更新、组织破裂和局部缺氧都会将大量的ATP和腺苷释放到细胞周围环境中(Am.J.Physiol.1993，265，C577–606；Cancer Res.1997，57，2602–5)。此外，虽然部分胞外腺苷是在细胞应激时由胞内的ATP代谢转化产生和直接释放出的，胞外腺苷还能够通过外核苷酸酶CD39和CD73对胞外的ATP和ADP进行串联分解代谢产生。在肿瘤微环境中，CD39和CD73在许多类型的细胞上都有高表达，例如内皮细胞、基质细胞、肿瘤细胞，以及尤其是一些免疫细胞亚群，包括Tregs细胞、CD8+T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞(DC)、髓源抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)(CancerImmunol.Res.2014，2，598–605；Cancer Discov.2014，4，879–88；Clin.Cancer Res.2013，19，5626–35；J.Biomed.Biotechnol.2012，2012，485156)。其结果是，大量产生的胞外腺苷很难被正常吸收，从而导致胞外的腺苷水平过高(Am.J.Physiol.1993，265，C577–606；Cancer Res.1997，57，2602–5；Am.J.Physiol.1987，252，H886–93)。使用微透析探针进行的研究表明，实体瘤中的胞外腺苷水平比邻近组织高10-20倍，这么高的腺苷水平足以破坏免疫细胞的免疫功能(Cancer Res.1997，57，2602–5)。
研究也确实证明，胞外腺苷水平的升高和A2AR的激活具有广泛的免疫抑制作用(Cancer Res.2007，67，5949–56)，包括免疫抑制细胞因子(TGF-beta and IL-10等)的大量产生(Blood.2008，111，251–9；Eur.J.Immunol.2010，40，682–7)，其它免疫检查点通路受体(例如PD-1and LAG-3)的上调(Blood.2008，111，251–9；J.Immunol.2007，178，4240–9)，Foxp3在CD4+T细胞上的表达上升，并因而增加其转变为调节性T细胞(Tregs)的程度，以及诱导效应性T细胞的免疫无能(Blood.2008，111，251–9)。由于Tregs具有更高的CD39和CD73表达量，当A2AR诱导的Foxp3表达上升将CD4+T细胞变为Tregs后，形成一个产生大量胞外腺苷的免疫抑制扩增信号回路，从而能够迅速地抑制免疫反应(J.Exp.Med.2007，204，1257–65)。最后，在A2AR信号传导的诱导下，CD8+效应细胞的细胞毒性变小，并更多地导致免疫无能(Blood 2008，111，251–9)。另外，除了抑制细胞毒性T细胞的功能外，增加的胞外腺苷还能下调肿瘤微环境中一系列免疫功能的活性，包括巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞和树突细胞的活性(Blood.2008，112，1822–31；Immunol Res.2006，36，91–9；Blood.2004，103，1391–7；Biochem.Pharmacol.2000，60，993–9；Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.2009 40，251–9)。
鉴于腺苷信号传导在介导免疫反应的负反馈回路中的重要性，在肿瘤微环境中，对效应T细胞、Tregs、NK细胞、树突状细胞(DC)、骨髓源抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)上的A2A受体的药物封阻可能能够抵消由腺苷所介导的免疫抑制作用，并在各个方面增强免疫反应，包括增强T细胞的激活、扩增和效应性功能。用小鼠进行的乙型肝炎和败血症模型的体内研究表明，在用基因或药物方式阻断A2AR通路以后，动物的炎症反应和组织伤害甚至能够达到失去控制的程度。这些研究中效应性T细胞增殖及其对肿瘤的杀伤能力均明显增强，证明了A2AR阻断剂的有效性。事实上，即使短时间的药物性A2AR封阻也能够增强免疫记忆能力，也能在初始抗原刺激几周后，还能够增强免疫功能。特别值得强调的是，其它的炎症控制机制并不能有效地补偿由于A2AR信号传导阻断而导致的组织损伤，因此，A2AR信号传导是一种十分关键的非冗余的免疫反应负反馈信号控制机制(Computational and Structural Biotechnology Journal.2015，13，265–272；CancerImmunol.Immunother.2012，61，917–26)。因此，对A2AR的药物阻断可望成为一种治疗癌症和其它类型异常细胞增殖的有效疗法。
本发明的目标是提供一种具有所希望的药学特性的新型A2AR拮抗剂。通过恢复或增强免疫反应，用本发明的A2AR拮抗剂能够有效地治疗和预防癌症以及其它类型的细胞异常增殖。
发明内容
本发明是关于式(1)所示的***并三嗪化合物，包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和其复合物等：
其中：
R为氢或任选地带有取代基的C1-5烷基；任意的任选地带取代基的烷基被卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基或三氟乙氧基取代；
Ar1为5-6元芳环，所述5-6元芳环任选地被卤素、氧代基、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；
Ar2为单环或双环芳环，所述单环或双环芳环任选地被卤素、羟基、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；
X选自下组：氧、硫、碳，和氮；且
Y和Z各自独立地为氢、任选地带取代基的C1-9烷基、任选地带取代基的单环或双环C1-9环烷基、任选地带取代基的C1-9烯基、任选地带取代基的单环或双环C1-9环烯基、任选地带取代基的芳基、任选地带取代基的杂芳基、任选地带取代基的芳烷基、任选地带取代基的杂芳烷基、任选地带取代基的杂环烷基、任选地带取代基的杂环烯基、任选地带取代基的杂环烷基烷基、任选地带取代基的C1-9烷基羰基、任选地带取代基的C1-9环烷基羰基、任选地带取代基的杂环烷基羰基、任选地带取代基的杂环烷基烷基羰基、任选地带取代基的芳基羰基、或任选地带取代基的杂芳基羰基；所述任选地带取代基的基团被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基、氨基羰基、磺酰基、氨基磺酰基、羰基氨基、磺酰基氨基、甲基、乙基、芳基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、聚氧乙烯、聚氧丙烯、C1-3烷基聚氧乙烯，或C1-3烷基聚氧丙烯；或者，Y和Z连接以形成任选地带取代基的具有3至10个环原子的环；任意的所述任选地带取代基的环中的取代基被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代基、硝基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、氨基羰基、磺酰基、氨基磺酰基、羰基氨基、磺酰基氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、聚氧乙烯、聚氧丙烯、C1-3烷基聚氧乙烯，或C1-3烷基聚氧丙烯；或者，Y或Z在结构中不存在。
在本发明的一个实施方案中，式(1)所示的化合物中的R为氢、甲基或三氟甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，式(1)所示的化合物中的R为氢或甲基。
在本发明的一个最优实施方案中，式(1)所示的化合物中的R为氢。
在本发明的另一个实施方案中，式(1)所示的化合物中的Ar1为任选地带有取代基的咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；所述任选地带取代基的芳香环被卤素、氧代基、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代。在本发明的一个优选实施方案中，式(1)所示的化合物中的Ar1选自表(1)中的芳香基团。
表1:式(1)中Ar1的优选结构
在本发明的一个最优实施方案中，式(1)所示的化合物中的Ar1为2-呋喃基。
在本发明的另一个实施方案中，式(1)所示的化合物中的Ar2为任选地带有取代基的咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑、苯并恶唑基、苯并噻二唑、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪、或蝶啶基；所述任选地带取代基的芳香环被卤素、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代。
在本发明的一个优选实施方案中，式(1)所示的化合物中的Ar2为任选地带有取代基的苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基；所述任选地带取代基的芳香环被卤素、羟基、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代。
在本发明的一个最优实施方案中，式(1)所示的化合物中的Ar2为苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被卤素或羟基取代。
在本发明的另一个实施方案中，式(1)所示的化合物中的X为氧、氮或硫。
在本发明的一个优选实施方案中，式(1)所示的化合物中的X为氧或氮。
在本发明的一个最优实施方案中，式(1)所示的化合物中的X为氮。
在本发明的另一个实施方案中，式(1)所示的化合物中的Y和Z各自独立地为氢、任选地带有取代基的C2-5烷基、任选地带有取代基的C3-5环烷基、任选地带有取代基的C2-5烯基、任选地带有取代基的C3-5环烯基、任选地带有取代基的芳基、任选地带有取代基的杂芳基、任选地带有取代基的芳烷基、任选地带有取代基的杂芳烷基、任选地带有取代基的杂环烷基，或任选地带有取代基的杂环烷基烷基；任意的所述任选地带取代基的基团被卤素、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基或C1-3烷基聚氧乙烯取代；
在本发明的一个优选实施方案中，式(1)所示的化合物中的Y和Z各自独立地为氢、任选地带有取代基的C2-3烷基，或任选地带有取代基的杂环烷基；任意的所述任选地带取代基的基团被甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基取代；
在本发明的一个最优实施方案中，式(1)所示的化合物中的Y和Z各自独立地为氢、任选地带有取代基的乙基，或任选地带有取代基的氧杂环丁烷基；任意的所述任选地带取代基的基团被甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基取代；
在本发明的另一个实施方案中，式(1)所示的化合物中的Y和Z连接以形成任选地带有取代基的具有4至8个环原子的环；任意的所述任选地带取代基基团中的取代基为卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基或三氟乙氧基；
在本发明的一个优选实施方案中，式(1)所示的化合物中的Y和Z连接以形成任选地带有取代基的具有5至7个环原子的杂环烷；任意的所述任选地带取代基的基团被卤素、氧代基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基取代；
在本发明的一个最优选实施方案中，式(1)所示的***并三嗪化合物中的Y和Z连接以形成任选地带有取代基的吗啉基环；任意的所述任选地带取代基基团中的取代基为卤素、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基；
术语“烷基”包括含有一定碳原子数的直链和支链饱和脂肪族烃基。例如，C4烷基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“环烷基”包括含有一定碳原子数的单环和双环饱和脂肪族烃基。
术语“烯基”包括含有至少一个碳-碳双键的直链和支链脂肪族烃基。优选地，存在一个碳-碳双键。
除非另有说明，术语“芳基”包括含有5至14个环原子的单环和双环芳环，优选地含有6至10个环原子。所述芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。除非另有说明，术语“芳基”还包括含有5至14个环原子的单环和双环杂芳基环，优选地含有6至10个环原子。
术语“杂环烷基”包括含有3至14个环原子的饱和单环和双环***，优选地含有4至10个环原子，其中，所述原子中的一个或一个以上是非碳元素，例如氮、氧或硫，这些杂元素既可单独存在，也可与其它杂元素一起存在。杂环烷基的例子包括，例如氮杂环丁烷基、六氢氮杂吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、硫代吗啉基和四氢噻吩基，以及其N-氧化物。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。术语“三氟甲基”是指“-CF3”基团，术语“羟基(“hydroxyl”或“hydroxy”)”是指“-OH”基团。
本发明中式(1)所示的化合物可以以一种或多种几何异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体的形式存在。本发明中式(1)所示的化合物包括所有这些形式的异构体，包括外消旋体和其它形式的混合物。
另一方面，本发明中式(1)所示的化合物可以以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在。术语“溶剂化物的”在本文中用于描述包含本发明的化合物和药学上可接受的溶剂分子例如水和乙醇分子的化合物复合体。本发明中式(1)所示的化合物包括其所有的溶剂化物或非溶剂化物形式。
另一方面，本发明中的式(1)所示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。术语“药学上可接受的盐”是指生理上或毒理学上能够容许的盐，且在适当的时候，包括其药学上可接受的碱加成盐和酸加成盐。本发明中式(1)所示的化合物包括其所有药学上可接受的盐。
另一方面，本发明中式(1)所示的化合物可以以药学上可接受的纳米颗粒的形式存在。包含式(1)所示化合物的纳米颗粒可以被设计以改善药物的药代动力学和生物分布性能。例如，可以把式(1)所示的化合物包裹在脂质体中，这可能能够延长药物在体内分布过程中的寿命。由于纳米颗粒将优先在肿瘤细胞周围的多孔状血管中泄漏出，适当尺寸的纳米颗粒还可具有更好的安全性。这么做还有助于降低药物的有效剂量。
另一方面，本发明中式(1)所示的化合物可以以前药的形式存在。术语“前药”是指能够通过体内代谢过程(例如，通过水解、还原或氧化)转化为本发明的化合物的化合物。式(1)所示的本发明的化合物包括其所有形式的前药。
另一方面，本发明中式(1)所示的化合物还包括药学上可接受的同位素变体，即其中有一个或多个原子被具有相同原子序数但不同原子质量的原子取代。适合进行这种同位素置换的原子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。有的式(1)所示化合物的同位素变体，例如氘取代的化合物，有可能因为具有更好的代谢稳定性而在有的情况下具有更好的治疗效果。在这种情况下，这样的同位素变体可以是更优选的化合物。本领域的技术人员可以用本领域已知的常规技术来制备式(1)所示化合物的同位素变体。
***并三嗪化合物的制备
本发明的另一个方面是可作为A2A受体拮抗剂的***并三嗪化合物的制备。本发明的***并三嗪化合物可以通过各种合成方法来制备。作为说明性的例子，合成路线(1)中列出了两种制备目标化合物的合成路线。在第一种方法中，在通过合适的制备方法得到中间体(1A)以后，用烷基氨基取代中间体(1A)上的甲磺酰基即得到***并三嗪化合物(1C)。在第二种方法中，在通过适当的方式得到中间体(1B)后，用烷基氨基取代中间体(1B)上的苯氧基也可得到***并三嗪化合物(1C)。
合成路线(1)中所需的中间体(1A)和(1B)也可以通过各种合成方法制备。作为说明性的例子，合成路线(2)中显示了中间体化合物(1A)的一种合成路线。在第一步，用适当的芳基酰肼(2A)与S-甲基异硫脲(2B)在氢氧化钠水溶液中反应后得到中间体(2C)。在后面的步骤中，先在水性介质中充分加热(2C)得到中间体(2D)，中间体(2D)与N-氰基二硫代亚氨基碳酸酯(2E)反应后得到硫化物中间体(2F)。之后，用间氯过氧苯甲酸氧化中间体(2F)即得到所需的中间体砜(1A)。如合成路线(1)所示，用合适的烷基胺亲核取代甲基磺酰基就可得到目标化合物(1C)(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1995，801-808；StructuralChemistry.2013，24，1241–1251)。
合成路线(2)中的中间体(2D)也可以通过各种合成方法制备。作为说明性的例子，合成路线(3)显示了中间体(2D)的三种合成路线。值得强调的是，在这三种方法中，从甲酯或乙酯(3F)开始的合成路线通常可以提高效率，且取得更高的反应产率。
合成路线(1)中的中间体(1B)可以用合成路线(4)所示的合成路线制备。制备首先从氰尿酰氯(4A)开始，在苯酚中回流得到2，4，6-三苯氧基-1，3，5-三嗪(4B)。下一步与水合肼反应后得到2-肼-4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪(4C)，其与合适的酰氯反应后得到酰基酰肼(4D)。然后，酰肼(4D)在脱水条件下进行环化反应后得到2-取代的5，7-二苯氧基***并三嗪(4E)，在最后一步，(4E)在甲醇氨中回流处理后就可得到关键的中间体(1B)(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1995，801-808)。如路线(1)所示，用合适的烷基胺与(1B)反应后即制成目标化合物(1C)。
癌症治疗
本发明的***并三嗪衍生物是腺苷A2AR拮抗剂，可用于治疗或预防与高活性腺苷A2A受体相关的疾病。例如，本发明的***并三嗪衍生物可以用于治疗帕金森氏病、认知或记忆障碍疾病和阿尔茨海默氏病等疾病。
除此之外，本发明的A2AR拮抗剂还可用于治疗或预防宿主的癌症及宿主中相关的细胞异常增殖，该宿主可以是任何多细胞脊椎动物，包括人类及非人类哺乳动物。所述宿主尤其是人类。
近年来，人们已深刻认识到淋巴细胞在肿瘤免疫中的重要性。机体对肿瘤的免疫反应包括免疫监测，在识别到肿瘤相关抗原后，这种与细胞介导的免疫有关的机制可以有效地清除新生成的肿瘤细胞。有细胞毒性免疫细胞，主要是T细胞，存在于神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤、肉瘤，和结肠癌、乳腺癌、***、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、鼻咽癌和肾癌中。虽然抗体介导的抗癌作用也通常存在，但一般都比细胞免疫介导的抗癌作用小得多。
本发明的A2AR拮抗剂可用于提高宿主免疫细胞的抗肿瘤活性。所述A2AR拮抗剂能降低T细胞的免疫无能或T细胞对癌症的耐受，能使癌细胞更容易受到免疫清除，能抑制调节性T细胞的增殖，以及能够有助于记忆性T细胞的形成。本发明的A2AR拮抗剂既可以提高宿主自身具有的免疫反应，也可以提高其对各种适应性免疫疗法的功效。
在本发明的一个典型的实施方案中,治疗或预防细胞异常增殖的方法包括给患者施用有效剂量的式(1)所示的A2AR拮抗剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
为了使之更加有效，本发明的A2AR拮抗剂还可以与其它癌症治疗方法(例如化学疗法、肿瘤疫苗及各种免疫检查点抑制剂)联合使用，从而实现协同效应。术语“联合治疗”指活性试剂的同时给药，也可以按不同顺序先后给药。
作为联合疗法的一个实例，治疗或预防宿主中细胞异常增殖的方法包括给患者联合施用或交替施用式(1)所示的A2AR拮抗剂和一种免疫检查点抑制剂。这里的免疫检查点抑制剂可以是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、BTLA抑制剂、LAG3抑制剂、TIM-3抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、KIR抑制剂、TIGIT抑制剂或VISTA抑制剂等。
作为另一个实例，治疗或预防宿主中细胞异常增殖的方法包括给患者联合使用或交替施用式(1)所示的A2AR拮抗剂和一种细胞疫苗。所述细胞疫苗基于与要预防的肿瘤相匹配的细胞。例如，如果一个宿主患有***癌，或者有患***癌的风险，所述细胞疫苗将基于***癌细胞。在这种情况下，通常是给所述细胞进行一定的放射性照射，或以其它方式使其失去复制功能。也可以通过对细胞进行基因改造使其能够分泌集落刺激因子。
作为另一个实例，治疗或预防细胞异常增殖的方法包括给患者联合施用或交替施用式(1)所示的A2AR拮抗剂和嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法。
作为另一个实例，治疗或预防细胞异常增殖的方法包括给患者联合施用或交替施用式(1)所示的A2AR拮抗剂和一种其它抗癌药物以治疗细胞异常增殖。这种抗癌药物可以是烷基化试剂、抗代谢药物、蒽环类衍生物、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、激酶抑制剂或抗肿瘤抗原的单克隆抗体等。
作为另一个实例，还可以将本发明的A2AR拮抗剂与两种或更多的其它抗癌方法(例如化疗、肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂)联合起来应用，来实现协同作用。术语“联合疗法”包括活性试剂的同时给药和顺序给药。
药物组合物
在给宿主用药时，本发明的***并三嗪衍生物可以配制成适当的药物组合物。药物组合物的具体组成由所选定的给药途径决定，给药途径包括口服、肠外道、静脉、肌肉内、鼻、口腔、局部、经皮或皮下。无论是用来治疗癌症，还是治疗其它以细胞异常增殖为特征的疾病，药物组合物中所含的***并三嗪衍生物的剂量应足以起到有效的治疗作用，同时不会给宿主带来严重的毒副作用。每天用药或每隔几天用药都可以，用药的时间可以持续数天、数周、数月、甚至数年。
口服是施用本发明的***并三嗪衍生物的很方便的方式。口服药物的成分通常包括惰性稀释剂或可食用载体。药物可封装于明胶胶囊中或压缩成片剂。药片、药丸、胶囊、锭剂以及其他剂型可含有以下成分：粘合剂如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；辅料如淀粉或乳糖；崩解剂如海藻酸或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶质二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂；润湿剂或乳化剂；防腐剂；以及pH缓冲剂等，如乙酸钠或山梨醇酐单月桂酸酯。当把药物组合物放在胶囊内时，其中还可以放入液体载体如脂肪油。此外，所述药物成分还可以包含各种其它材料，例如糖涂层、虫胶或其它的肠溶剂。
本发明的***并三嗪衍生物也可以以酏剂、悬浮液、糖浆、饼块、或口香糖等的组分施用。除了含有***并三嗪衍生物外，糖浆中还可以含有甜味剂如蔗糖、防腐剂、着色剂和调味剂等。用于肠道外的、皮肤内的、皮下的或局部的药物溶液或悬浮液可包括无菌稀释剂，如水、盐溶液、林格溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、脂肪酸如油酸及其衍生物，或其它合成溶剂；抗菌剂如苄基醇或甲基对苯，抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸钠，螯合剂如乙烯二胺四乙酸；缓冲剂如醋酸、柠檬酸或磷酸盐，以及张性或浸透压调节剂如氯化钠或葡萄糖等。药物原液可以装入安瓿，一次性的注射器，或由玻璃或塑料制成的多剂量的小瓶。
为了防止药物从体内快速清除，本发明的***并三嗪衍生物也可以放置在能够起到这种保护作用的载体中。也可应用其它各种能够控制药物释放速度的方法，例如使用植入物和微胶囊输送***的方法。
本发明的***并三嗪衍生物也可以使用喷雾器、干粉吸入器、或定量喷雾吸入器等给药方式来实施给药。用这种方式给药的药物可以用盐水配制成溶液，并在其中加入苯甲醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物和其它常用的增溶或分散剂。
一般地说，对于一个患者而言，所要采用的治疗方案和给药剂量将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的性能、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、***率、病人的病理状况、治疗的目标和医生的判断。如果是联合治疗，活性成分的用量也会取决于使用哪种药物进行联合治疗。
具体实施方式
以下实施例仅仅是为了更详细地讲明本发明，这些实施例并不是为了限制本发明的范围。
实施例1
2-(呋喃-2-甲酰氨基)胍
将2-呋喃甲酰肼(37.80g，300mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(41.70g，150mmol)溶于NaOH水溶液(2％，1.2L)中，室温搅拌72h。反应完毕后抽滤，冰水洗涤滤饼两次，烘干直接用于下一步(25.25g，51.00％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:10.95(s，1H)，7.56(s，1H)，6.91(d，J＝91.9Hz，4H)，6.64(s，1H)，6.45(s，1H)。
实施例2
3-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-***-5-胺
将2-(呋喃-2-甲酰氨基)胍(23.20g，138mmol)溶于DMF(464mL)中，加热至125℃搅拌过夜。冷却至室温后，减压除去溶剂，残留物中加入DCM(200mL)，搅拌30min。抽滤，DCM(20mL×2)洗涤滤饼，烘干得到黄色固态目标产物(17.37g，84.00％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:12.13(s，1H)，7.69(s，1H)，6.69(d，J＝1.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝3.0，1.7Hz，1H)，6.03(s，2H)。
实施例2A
3-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-***-5-胺
在0℃下将甲醇钠(171.4g，3172mol)和盐酸氨基胍(175.3g，1586mmol)加入到甲醇(1200mL)中搅拌。将糠酸甲酯(100g，793mmol)溶解于甲醇(300mL)中，并滴加至上述反应液中。反应液加热至75℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液在真空中浓缩干后溶解于水(50mL)中。用3N的盐酸溶液调节pH至4，并将析出固体过滤，烘干后得到题述黄色固体化合物(69.2g收率58.1％)。核磁氢谱检测确认结构。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:12.44(s，1H)，7.69(d，1H)，6.70(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.03(s，2H)。
实施例3
2-(呋喃-2-基)-5-(甲硫基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺
将3-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-***-5-胺(13.58g，90.46mmol)和氰亚胺基二硫代碳酸二甲酯(13.23g，90.46mmol)混合，180℃搅拌1.5小时。冷却至室温。残留物用柱层析纯化得到题述白色固体化合物(7.00g，收率31.20％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.96(s，1H)，8.76(s，1H)，7.93(d，J＝0.9Hz，1H)，7.16(d，J＝3.3Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.4，1.7Hz，1H)，2.51(s，3H)。
实施例4
2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺
将DCM(240mL)中的m-CPBA(85％强度,26.20g，128.90mmol)逐滴加入至DCM(480mL)中的2-(呋喃-2-基)-5-(甲硫基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺(8.0g，32.2mmol)，冰浴下搅拌。室温下搅拌22小时，然后真空下将溶剂浓缩干。得到的粗品溶于乙醇(135mL)，室温下搅拌30min。将固体过滤,乙醇洗涤，干燥得到7.82g棕色固体，收率86.90％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.81(s，1H)，9.48(s，1H)，7.99(d，J＝1.0Hz，1H)，7.27(d，J＝3.4Hz，1H)，6.76(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，3.36(s，3H)。
实施例5
2-(呋喃-2-基)-N5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-[1，2，4]***并[1，5-α][1，3，5]三嗪-5-，7-二胺
将2-(吡啶-4-基)乙胺(100mg，0.86mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺(230mg，0.82mmol)和三乙胺(250mg，2.46mmol)溶解于乙腈(5mL)，搅拌过夜。反应液混合后加入水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷DCM萃取(15mL×3)。有机层用水和盐水洗，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗品经过柱层析纯化后得到41.50mg白色固体，收率15.72％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.47(d，J＝4.5Hz，2H)，8.22(s，2H)，7.89(d，J＝14.3Hz，1H)，7.57(d，J＝46.0Hz，1H)，7.28(s，2H)，7.06(s，1H)，6.68(s，1H)，3.54(d，J＝5.6Hz，2H)，2.90(s，2H)。
实施例6
3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基甲磺酸酯
将溶于DCM(10mL)中的MsCl(0.80g，7.00mmol)逐滴加到DCM(5mL)中的3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇(1.00g，6.32mmol)中，冰浴下搅拌。加毕室温下搅拌反应2h，然后减压除去溶剂。得到白色固体(1.4g，94％yield)，不经纯化直接投下一步反应。1H NMR(500MHz，CD3OD_SPE)δ:(1.4g，94％yield)。1H NMR(500MHz，CD3OD_SPE)δ:4.38(t，J＝5.9Hz，2H)，3.73(dd，J＝22.6，16.8Hz，8H)，3.44–3.38(m，2H)，3.13(s，3H)，3.02(s，3H)，2.31–2.23(m，2H)。
实施例7
4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基甲磺酸酯(580mg，2.12mmol)，4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(550mg，2.33mmol)，和NaH(190mg，4.67mmol)加入无水DMF(20mL)，N2保护下60℃搅拌过夜。然后加水(80mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用水和食盐水洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩。柱层析纯化粗品得白色固体(330mg，41.25％yield)。1HNMR(500MHz，CD3OD_SPE)δ:7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(t，J＝8.9Hz，2H)，3.99(q，J＝6.4Hz，2H)，3.19(t，J＝7.4Hz，2H)，2.61(ddd，J＝30.6，19.0，11.5Hz，10H)，2.32(s，3H)，1.99–1.89(m，2H)，1.39(d，J＝18.9Hz，9H)。
实施例8
2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)乙胺
将4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.67mmol)溶于DCM(5mL)中，室温下加入TFA(1mL)。搅拌反应2h。将反应混合物减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例9
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，21，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为棕色固体(137mg，收率42.80％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ:7.65–7.53(m，1H)，7.21(s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，2H)，6.55(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H)，6.21(d，J＝123.0Hz，2H)，5.29(d，J＝6.9Hz，1H)，3.99(t，J＝5.9Hz，2H)，3.68(t，J＝25.9Hz，2H)，2.85(dd，J＝23.3，16.8Hz，2H)，2.71–2.33(m，10H)，2.28(s，3H)，1.99–1.89(m，2H)。
实施例10
2-(二甲基氨基)乙基甲磺酸酯
将溶于DCM(30mL)中的MsCl(4.30g，37.50mmol)逐滴加到溶于DCM(20mL)的2-(二甲基氨基)乙醇(2.68g，30mmol)中。室温下搅拌反应2h。将反应混合液抽滤，并用DCM(10mL×3)洗涤滤饼。烘干滤饼得白色固体(4.98g，81.60％yield)。1H NMR(500MHz，CD3OD_SPE)δ:4.64–4.58(m，2H)，3.63–3.56(m，2H)，3.22(s，3H)，2.98(s，6H)。
实施例11
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将2-(二甲基氨基)乙基甲磺酸酯(1.00g，4.91mmol)，4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.17g，4.91mmol)和Cs2CO3(4.80g，14.73mmol)溶于丙酮(20mL)，室温搅拌过夜。将反应混合液抽滤，滤液浓缩,柱层析纯化得白色固体(830mg，54.97％yield)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.07(t，J＝5.8Hz，2H)，3.36(d，J＝5.9Hz，2H)，2.81–2.66(m，4H)，2.35(s，6H)，1.45(s，9H)。
实施例12
2-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺
将4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(354mg，1.06mmol)溶于DCM(10mL)中，加入TFA(1mL)，室温搅拌1h。反应混合液减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例13
N5-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到白色固体(75.80mg，18.58％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.31(d，J＝131.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.47(dd，J＝25.9，20.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06(d，J＝3.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68(dd，J＝3.1，1.6Hz，1H)，4.02(t，J＝5.8Hz，2H)，3.45(d，J＝6.7Hz，2H)，2.78(d，J＝7.2Hz，2H)，2.64(t，J＝5.6Hz，2H)，2.24(s，6H)。
实施例14
4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(0.50g，2.94mmol)，4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.70g，2.94mmol)，Cs2CO3(1.92g，5.88mmol)和NaI(44mg，0.29mmol)溶于丙酮(10mL)，室温搅拌过夜。抽滤，滤液减压浓缩,过柱层析纯化得黄色油状物(354mg，36.05％yield)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，4.05(t，J＝5.8Hz，2H)，3.09(dd，J＝14.3，6.4Hz，2H)，2.87(s，2H)，2.61(t，J＝7.4Hz，6H)，1.79–1.65(m，4H)，1.37(s，9H)。
实施例15
2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(308mg，1.00mmol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(1mL)，室温搅拌。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例16
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到白色固体(87.7mg，21.24％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.30(d，J＝130.3Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.45(s，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71–6.64(m，1H)，4.05(t，J＝5.8Hz，2H)，3.49–3.42(m，2H)，2.80(dd，J＝21.4，13.8Hz，4H)，2.59(s，4H)，1.70(s，4H)。
实施例17
4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(0.25g，1.36mmol)、4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.32g，1.36mmol)、碳酸铯(1.33g，4.08mmol)和碘化钠(21mg，0.14mmol)加入丙酮(10mL)。50℃下搅拌48h。反应液过滤。滤液浓缩后经过柱层析纯化得到黄色油状物200mg，收率42.19％。
实施例18
2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
将4-(3-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.57mmol)溶解于二氯甲烷DCM(7mL)，室温下加入三氟乙酸TFA(1mL)。反应液搅拌1h。反应液真空减压浓缩干得到粗品直接进行下一步反应。
实施例19
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(3-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]-三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到白色固体25mg，收率9.8％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.17(s，2H)，7.87(s，1H)，7.47(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(d，J＝3.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，2H)，6.68(s，1H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，3.49–3.43(m，2H)，3.15(s，6H)，2.79(t，J＝7.3Hz，2H)，2.07(d，J＝7.1Hz，2H)，1.90(s，4H)。
实施例20
4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将加入1-(2-溴乙基)-4-甲基哌嗪(200mg，0.54mmol)，4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.54mmol)，和NaH(65mg，1.64mmol)加入无水DMF(12mL)，N2保护下室温搅拌2h。加水(50mL)淬灭反应，DCM(10mL×3)萃取，将有机相用水和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩。粗品过柱层析纯化得白色固体(88mg，44.90％yield)。
实施例21
2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.24mmol)室温下溶于DCM(5mL)中，加入TFA(1mL)。反应搅拌2h。将反应混合液减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例22
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a]1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到棕色固体(11mg，9.91％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.16(s，2H)，7.86(s，1H)，7.44(s，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(d，J＝3.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(s，1H)，4.02(t，J＝5.8Hz，2H)，3.44(dd，J＝13.6，6.7Hz，4H)，2.80–2.75(m，2H)，2.67(t，J＝5.7Hz，2H)，2.44(d，J＝34.3Hz，6H)，2.20(s，3H)。
实施例23
2-(呋喃-2-基)-N5-(2-(吡啶-3-基)乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到白色固体(64.8mg，20.12％yield)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:8.47(d，J＝9.3Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.19(s，2H)，7.86(s，1H)，7.67(t，J＝8.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝29.5，24.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.05(d，J＝3.3Hz，1H)，6.67(d，J＝1.5Hz，1H)，3.51(dd，J＝13.3，6.7Hz，2H)，2.88(t，J＝7.1Hz，2H)。
实施例24
4-(吡啶-2-基甲氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将叔丁基4-羟基苯乙基氨基甲酸酯(1.03g，4.34mol)、碳酸铯(3.88g，11.88mmol)和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(1g，3.96mmol)加入丙酮(20mL)，室温下搅拌4小时。反应液过滤。滤液浓缩后经过柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝2:1)纯化得到白色固体1.18g，收率61.8％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.58(t，1H)，7.82(dt，1H)，7.50(d，1H)，7.33(t，1H)，7.11(d，2H)，6.94(d，2H)，6.84(t，1H)，5.14(s，2H)，3.10(q，2H)，2.62(t，2H)，1.18(s，9H)。
实施例25
2-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)乙胺
将4-(吡啶-2-基甲氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.83mmol)溶解于甲醇(5mL)，加入20％的盐酸水溶液(2.3mL)。室温下搅拌40小时。反应液减压浓缩干得到黄色油状物直接进行下一步反应。
实施例26
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到白色固体109.2mg，收率14％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.57(dd，1H)，8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.82(dt，1H)，7.49(d，1H)，7.45-7.54(d，1H)，7.34(dt，1H)，7.18(t，2H)，7.06(dd，1H)，6.95(d，2H)，5.15(s，2H)，3.45(m，2H)，2.79(t，2H)。
实施例27
4-(吡啶-2-基甲氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将叔丁基4-羟基苯乙基氨基甲酸酯(516mg，2.17mol)、碳酸铯(1.94g，5.94mmol)和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.5g，1.98mmol)加入丙酮(10mL)。室温下搅拌4小时，反应液过滤。滤液浓缩后经过柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝2:1)纯化得到白色固体0.63g，收率66％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.58(dd，1H)，7.42(d，2H)，7.10(d，2H)，6.94(d，2H)，6.84(t，1H)，5.15(s，2H)，3.10(q，2H)，2.62(t，2H)，1.18(s，9H)。
实施例28
2-(4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)乙胺
将4-(吡啶-4-基甲氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.83mmol)溶解于甲醇(5mL)，加入20％的盐酸水溶液(2.3mL)。室温下搅拌15小时，反应液减压浓缩干得到黄色油状物直接进行下一步反应。
实施例29
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(吡啶-4-基甲氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到白色固体101mg，收率12.9％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.57(dd，1H)，8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.40-7.56(m，3H)，7.18(d，2H)，7.06(d，1H)，6.95(d，2H)，5.15(s，2H)，3.45(m，2H)，2.79(t，2H)。
实施例30
2-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)乙胺
将叔丁基4-羟基苯乙基氨基甲酸酯(310mg，1.31mol)、碳酸铯(1.16g，3.57mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.3g，1.19mmol)加入丙酮(10mL)。室温下搅拌4小时，反应液过滤。滤液浓缩后经过柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝2:1)纯化得到白色固体0.36g，收率62.9％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.66(d，1H)，8.54(dd，1H)，7.85(d，1H)，7.42(q，1H)，7.11(d，2H)，6.94(d，2H)，6.84(t，1H)，5.12(s，2H)，3.10(q，2H)，2.62(t，2H)，1.18(s，9H)。
实施例31
2-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)乙胺
将4-(吡啶-3-基甲氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(360mg，1.10mmol)溶解于甲醇(5mL)，加入20％的盐酸水溶液(2mL)。室温下搅拌2小时，反应液减压浓缩干得到黄色油状物直接进行下一步反应。
实施例32
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到白色固体130mg，收率36.5％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.66(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.05-8.49(d，2H)，7.85(t，2H)，7.40-7.56(m，2H)，7.18(d，2H)，7.06(d，1H)，6.96(d，2H)，6.68(q，1H)，5.12(s，2H)，3.45(q，2H)，2.79(t，2H)。
实施例33
甲磺酸3-(吡啶-4-基)丙酯
将3-(吡啶-4-基)丙-1-醇(500mg，3.64mol)、甲磺酰氯(626mg，5.47mmol)和三乙胺(736mg，7.28mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)，室温下搅拌2小时。反应液加水淬灭后用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物680mg，收率86.7％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.48(d，2H)，7.45(d，2H)，4.26(t，2H)，3.06(s，3H)，2.84(t，2H)，2.11(m，2H)。
实施例34
4-(3-(吡啶-4-基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将叔丁基4-羟基苯乙基氨基甲酸酯(364mg，1.53mol)、碳酸铯(909mg，2.79mmol)和甲磺酸3-(吡啶-4-基)丙酯(300mg，1.39mmol)加入丙酮(10mL)。室温下搅拌过夜，反应液过滤。滤液浓缩后经过柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝2:1)纯化得到白色固体0.25g，收率50.3％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.45(d，2H)，7.26(d，2H)，7.09(d，2H)，6.84(d，3H)，3.93(t，2H)，3.08(q，2H)，2.77(t，2H)，2.62(t，2H)，2.02(m，2H)，1.37(s，9H)。
实施例35
2-(4-(3-(吡啶-4-基)丙氧基)苯基)乙胺
将4-(3-(吡啶-4-基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.70mmol)溶解于甲醇(5mL)，加入20％盐酸溶液(1mL)。室温下搅拌2小时，反应液减压浓缩干得到黄色油状物直接进行下一步反应。
实施例36
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(3-(吡啶-4-基)丙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]-三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到白色固体130mg，收率40.7％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.45(dd，2H)，8.19(s，2H)，7.87(s，1H)，7.45-7.56(m，1H)，7.26(d，2H)，7.14(d，2H)，7.06(d，1H)，6.85(d，2H)，5.3.93(t，2H)，3.45(q，2H)，2.78(m，4H)，2.02(m，2H)。
实施例37
甲磺酸3-(吡啶-3-基)丙酯
将3-(吡啶-3-基)丙-1-醇(500mg，3.64mol)、甲磺酰氯(626mg，5.47mmol)和三乙胺(736mg，7.28mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)，室温下搅拌2小时。反应液加水淬灭后用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物710mg，收率90.5％。
实施例38
4-(3-(吡啶-3-基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将叔丁基4-羟基苯乙基氨基甲酸酯(364mg，1.53mol)、碳酸铯(909mg，2.79mmol)和甲磺酸3-(吡啶-3-基)丙酯(300mg，1.39mmol)加入丙酮(10mL)。室温下搅拌过夜，反应液过滤。滤液浓缩后经过柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝2:1)纯化得到白色固体0.36g，收率72.4％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.45(d，1H)，8.40(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.31(q，1H)，7.09(d，2H)，6.84(d，3H)，3.93(t，2H)，3.08(q，2H)，2.77(t，2H)，2.62(t，2H)，2.02(m，2H)，1.37(s，9H)。
实施例39
2-(4-(3-(吡啶-3-基)丙氧基)苯基)乙胺
将4-(3-(吡啶-3-基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.70mmol)溶解于甲醇(5mL)，加入20％盐酸溶液(1mL)。室温下搅拌2小时，反应液减压浓缩干得到黄色油状物直接进行下一步反应。
实施例40
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(3-(吡啶-3-基)丙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]-三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到白色固体145mg，收率45.4％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.45(d，1H)，8.40(dd，1H)，8.19(s，2H)，7.87(s，1H)，7.67(dt，1H)，7.44-7.54(m，1H)，7.31(q，1H)，7.14(d，2H)，7.06(d，1H)，6.85(d，2H)，6.66(m，1H)，3.93(q，2H)，3.45(m，2H)，2.78(m，4H)，2.02(m，2H)。
实施例41
2-(呋喃-2-基)-N5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到白色固体135mg，收率38.4％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.50-8.05(d，2H)，8.02(d，1H)，7.87(s，1H)，7.63-7.46(m，2H)，7.06(d，1H)，6.75(d，1H)，6.67(d，1H)，3.81(s，3H)，3.46(q，2H)，2.81(t，2H)。
实施例42
N5-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
将组胺二盐酸盐(184mg，1mmol)和2-(呋喃-3-基)-5-(甲基磺酰基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺(280mg，1mmol)溶解于乙腈(10mL)。缓慢滴加氢氧化钠溶液(4mol/L)调节至PH＝8。室温下搅拌15小时，反应液浓缩干，经制备薄层色谱TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝5:1)得到灰色固体30mg，收率9.6％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.50-8.05(d，2H)，7.87(s，1H)，7.74(m，1H)，7.51(d，1H)，7.04(d，1H)，6.91(s，1H)，6.67(s，1H)，3.51(m，2H)，2.79(t，2H)。
实施例43
N5-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例42，反应得到白色固体32mg，收率10.3％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.50-8.05(d，2H)，7.87(s，1H)，7.61(s，1H)，7.51(t，1H)，7.17(d，1H)，7.06(d，1H)，6.88(s，1H)，6.67(s，1H)，4.18(t，2H)，3.57(q，2H)。
实施例44
2-(呋喃-2-基)-N5-(2-(嘧啶-4-基)乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-，7-二胺
该反应按照实施例42中的步骤进行操作。将反应液中的固体过滤，用少量乙腈和水洗涤，干燥后得到目标产物为黄色固体，135mg，收率41.8％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.09(s，1H)，8.68(d，1H)，8.50-8.05(d，2H)，7.87(s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.06(d，1H)，6.67(s，1H)，3.66(m，2H)，3.03(t，2H)。
实施例45
2-(呋喃-2-基)-N5-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应按照实施例42中的步骤进行操作。将反应液中的固体过滤，用少量乙腈和水洗涤，干燥后得到目标产物为黄色固体，143mg，收率40.6％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.55-8.15(d，2H)，8.05(d，1H)，7.87(s，1H)，7.49(m，1H)，7.06(d，1H)，6.88(d，1H)，6.67(m，2H)，3.82(s，3H)，3.51(q，2H)，2.83(t，2H)。
实施例46
4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(474mg，2mol)，碳酸铯(1.95g，6mmol)，碘化钠(4.8mg，0.2mmol)和1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(368mg，2mmol)加入丙酮(10mL)中，升温至50℃搅拌15小时。将反应液过滤，收集母液后浓缩，柱层析得到目标化合物为黄色油状物(0.12g，收率17.2％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.10(d，2H)，6.85(d，3H)，4.06(s，2H)，3.09(q，2H)，2.77(s，2H)，2.61(t，5H)，1.54(t，4H)，1.40(m，3H)，1.36(s，9H)。
实施例47
2-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.34mmol)溶于甲醇(5mL)中，滴加三氟乙酸(0.5mL)后室温反应15小时。反应减压浓缩得到粗品黄色液体，然后直接用于下一步合成。
实施例48
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]-三嗪-5，7-二胺
该反应按照实施例42中的步骤进行操作得到目标产物黄色固体(20mg，13.1％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.46(d，1H)，7.19(d，2H)，7.06(s，1H)，6.92(d，2H)，6.68(s，1H)，4.29(s，2H)，3.45(m，5H)，2.80(t，3H)，1.72(s，5H)，1.48(s，3H)。
实施例49
4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(474mg，2mol)，碳酸铯(1.95g，6mmol)，碘化钠(4.8mg，0.2mmol)和1-(2-氯乙基)氮杂环庚烷盐酸盐(396mg，2mmol)加入丙酮溶剂(10mL)，升温至50℃反应15小时，反应过滤，滤液减压浓缩柱层析得到黄色液体(90mg，12.4％收率d)，LCMS m/z[M+H]+:363.3.
实施例50
2-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.25mmol)溶于甲醇(5mL)中，滴加三氟乙酸(0.5mL)后室温反应15小时。反应减压浓缩得到粗品黄色液体，用于下一步合成。
实施例51
N5-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应按照实施例42中的步骤进行操作得到目标产物黄色固体(10mg，8.7％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.47(d，1H)，7.21(s，2H)，7.06(s，1H)，6.93(dd，2H)，6.68(s，1H)，4.29(s，2H)，3.45(m，8H)，2.80(t，2H)，1.79(s，4H)，1.60(s，4H)。
实施例52
4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苯乙基甲酸叔丁酯(474mg，2mol)，碳酸铯(1.95g，6mmol)，碘化钠(4.8mg，0.2mmol)和1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐(396mg，2mmol加入丙酮(10mL)，升温50℃反应8小时，反应液过滤，滤液减压浓缩，柱层析得到灰色固体(443mg，61.2％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.07(d，2H)，6.82(d，3H)，3.94(t，2H)，3.09(q，2H)，2.62(t，2H)，2.50(m，6H)，1.50(t，6H)，1.36(s，9H)。
实施例53
2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙胺
将4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(438mg，1.0mmol)溶于甲醇(5mL)中，滴加三氟乙酸(1.5mL)后，室温反应3小时。反应减压浓缩得到粗品黄色液体，直接用于下一步合成反应。
实施例54
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1,3，5]-三嗪-5，7-二胺
该反应按照实施例42中的步骤进行操作得到目标产物黄色固体(350mg，63.1％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.46(d，1H)，7.19(d，2H)，7.06(d，1H)，6.88(d，2H)，6.68(s，1H)，4.01(t，2H)，3.45(m，4H)，3.12(t，2H)，2.78(m，4H)，2.16(m，2H)，1.78(t，4H)，1.39(m，2H)。
实施例55
4-(2-甲氧基乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将1-氯-2-甲氧基乙烷(0.96g，10mmol，稀释在10mL DMF中)滴加至4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(2.37g，10mmol)和氢化钠(0.44g，11mmol，60％分散在矿物油中)的无水DMF(40mL)混合液中，氮气保护并于0℃下开启搅拌。加毕后升至室温搅拌23小时，再升至60℃搅拌26小时后，用适量的冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水溶液依次洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱得到目标化合物为白色固体(1.636g，收率55％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96–6.86(m，2H)，4.54(s，1H)，4.18–4.09(m，2H)，3.76(dd，J＝5.4，4.1Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.36(d，J＝6.3Hz，2H)，2.75(t，J＝6.9Hz，2H)，1.45(s，9H)。
实施例56
2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-甲氧基乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.48g，5mmol)溶于甲醇(30mL)中，再加入10％盐酸水溶液(12.2mL)后于室温下搅拌24小时。减压除去反应液中的溶剂。向该混合物中加入20％的氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱得到目标化合物(0.547g，收率为56％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，4.04(dd，J＝5.4，3.9Hz，2H)，3.64(dd，J＝5.3，3.9Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)。
实施例57
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到题述化合物为黄色固体(0.151g，收率72％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.17(br，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58–7.39(m，1H)，7.15(t，J＝7.7Hz，2H)，7.06(d，J＝3.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝1.5Hz，1H)，4.12–4.00(m，2H)，3.73–3.62(m，2H)，3.51–3.42(m，2H)，3.30(s，3H)，2.79(t，J＝7.3Hz，2H)。
实施例58
4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(1.83g，10mmol，稀释在10mL干燥的DMF中)滴加至4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(2.61g，11mmol)和氢化钠(0.44g，11mmol，60％分散在矿物油中)的无水DMF(40mL)混合液中，氮气保护并于0℃下开启搅拌。加毕后升至室温搅拌14小时，再升至60℃搅拌8小时后，用适量的冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱得到目标化合物为无色油状物(2.311g，收率68％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.19–7.01(m，2H)，6.93–6.81(m，2H)，4.58(s，1H)，4.13(dd，J＝9.8，4.9Hz，2H)，3.86(dd，J＝9.5，5.1Hz，2H)，3.79–3.67(m，2H)，3.65–3.53(m，2H)，3.40(dd，J＝4.0，1.8Hz，3H)，3.34(s，2H)，2.73(s，2H)，1.44(s，9H)。
实施例59
2-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(2.1g，6.19mmol)溶于甲醇(30mL)中，再加入10％盐酸水溶液(12.2mL)后于室温下搅拌24小时。浓缩反应液中过量的溶剂，向该混合物中加入20％的氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱得到目标化合物(1.04g，收率为70％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(dd，J＝8.5，1.6Hz，2H)，4.13–3.93(m，2H)，3.79–3.70(m，2H)，3.58(dd，J＝5.6，3.9Hz，2H)，3.46(dd，J＝5.6，3.9Hz，2H)，3.25(d，J＝0.9Hz，3H)，2.72(d，J＝4.1Hz，2H)，2.57(dd，J＝7.3，2.1Hz，2H)。
实施例60
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺]
按实施例5进行反应，反应得到题述化合物(0.14g，收率82％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.60(s，1H)，7.23(s，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，6.85(d，J＝7.7Hz，2H)，6.58(dd，J＝3.2，1.7Hz，1H)，6.15(s，2H)，5.47(s，1H)，4.13(s，2H)，3.97–3.84(m，2H)，3.80–3.58(m，6H)，3.42(s，3H)，2.87(t，J＝21.5Hz，2H)。
实施例61
2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯
将2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇(2.00g，12.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，于0℃开启搅拌，并依次加入三乙胺(2.46g，24.3mmol)和甲基磺酰氯(2.09g，18.2mmol)，加毕后将反应液于室温下搅拌3小时。用10％的盐酸中和反应液，加入适量水用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标化合物为黄色油状物(2.68g，91％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:4.36-4.38(m，2H)，3.75-3.76(m，2H)，3.61-3.67(m，6H)，3.52-3.54(m，2H)，3.36(s，3H)，3.06(s，3H)。
实施例62
1-溴-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙烷
将2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯(1.5g，6.19mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入四丁基溴化铵(4.0g，12.4mmol)。将反应混合物升温至50℃搅拌3小时后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标化合物为无色油状物(0.5g，收率为35％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:3.83(t，2H)，3.66-3.70(m，6H)，3.56-3.58(m，2H)，3.79(t，2H)，3.40(s，3H)。
实施例63
4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将1-溴-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙烷(2.3g，10mmol，稀释在10mL干燥的DMF中)滴加至4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(2.61g，11mmol)和氢化钠(0.44g，11mmol，60％分散在矿物油中)的无水DMF(40mL)混合液中，氮气保护并于0℃下开启搅拌。加毕后升至室温搅拌1小时，再升至60℃搅拌24小时后，用适量的冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱得到目标化合物(2.76g，收率72％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，4.12–3.97(m，2H)，3.73(d，J＝4.8Hz，2H)，3.61–3.49(m，6H)，3.43(dd，J＝5.7，3.8Hz，2H)，3.33-3.38(m，1H)，3.24(s，3H)，3.10(d，J＝6.2Hz，2H)，2.63(t，J＝7.4Hz，2H)，1.37(s，9H)。
实施例64
2-(4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙胺
室温下将20％盐酸水溶液(8.3mL)加入至4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(2.58g，6.73mmol)的甲醇(30mL)溶液中。再搅拌24小时，浓缩除去反应液中过量的溶剂，向该混合物中加入20％的氢氧化钠水溶液，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩得到目标化合物(1.79g，收率为94％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，4.08–4.01(m，2H)，3.75–3.69(m，2H)，3.58(dd，J＝6.0，3.5Hz，2H)，3.56–3.49(m，4H)，3.42(dd，J＝5.7，3.8Hz，2H)，3.23(s，3H)，2.71(dd，J＝7.7，6.7Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)。
实施例65
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到标题化合物为白色固体(0.147g，收率为76％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.43–8.00(br，2H)，7.95–7.84(m，1H)，7.57–7.39(m，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，6.68(s，1H)，4.11–4.01(m，2H)，3.77–3.69(m，2H)，3.63–3.41(m，10H)，3.24(s，3H)，2.79(t，J＝7.2Hz，2H)。
实施例66
2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-甲磺酸酯
将2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-醇(4.165g，20mmol)和三乙胺(4.368g，40mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，于0℃下滴加甲基磺酰氯(4.165g，20mmol，稀释在20mL二氯甲烷中)并搅拌30分钟，加毕后将反应液于室温下搅拌过夜。隔夜后向反应液中加入水(40mL)，用二氯甲烷(3×150mL)萃取，合并有机相，依次用0.3N的盐酸(2×80mL)和水(3×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，真空干燥得到目标化合物(5.507g，收率96％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:4.33–4.29(m，2H)，3.70–3.64(m，2H)，3.59–3.49(m，10H)，3.45–3.42(m，2H)，3.24(s，3H)，3.17(s，3H)。
实施例67
13-溴-2，5，8，11-四氧杂十三烷
将2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基甲磺酸酯(4.295g，15mmol)溶于乙腈(50mL)中，于氮气保护下加入四丁基溴化铵(9.671g，30mmol)。将反应混合物升温至55℃并搅拌15小时，将反应液降至室温，浓缩掉过量的溶剂后加入水(150mL)，用二氯甲烷(2×150mL)萃取。合并有机相，依次用水(2×50mL)和饱和食盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到目标化合物为淡黄色油状物(3.23g，收率为79％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:3.74(t，J＝5.8Hz，2H)，3.59-3.56(m，4H)，3.54-3.50(m，8H)，3.44-3.42(m，2H)，3.25(s，3H)。
实施例68
4-(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将13-溴-2，5，8，11-四氧杂十三烷(2.17g，8mmol)滴加至4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(2.09g，8.8mmol)和氢化钠(0.35g，8.8mmol，60％分散在矿物油中)的无水DMF(40mL)混合液中，氮气保护并于室温下开启搅拌1小时，再升至60℃搅拌过夜，用适量的冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱得到目标化合物(2.73g，收率80％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，4.09–4.01(m，2H)，3.73(d，J＝4.8Hz，2H)，3.60–3.48(m，10H)，3.42(dd，J＝5.8，3.7Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.09(d，J＝7.0Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，1.37(s，9H)。
实施例69
2-(4-(2，5，8，11-四氧杂-十三烷-13-基氧基)苯基)乙胺
将4-(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(2.56g，6mmol)溶于甲醇(30mL)中，再加入20％盐酸水溶液(7.4mL)后于室温下搅拌24小时。浓缩反应液中过量的溶剂，向该混合物中加入20％的氢氧化钠水溶液，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩得到目标化合物(1.84g，收率为94％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，4.08–4.02(m，2H)，3.77–3.71(m，2H)，3.62–3.49(m，10H)，3.43(dd，J＝5.8，3.8Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，2.43–2.10(m，2H)。
实施例70
N5-(4-(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到标题化合物为黄色固体(0.181g，收率为86％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.47-8.00(br，2H)，7.90–7.84(m，1H)，7.56–7.40(m，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(s，1H)，4.08–4.02(m，2H)，3.76–3.71(m，2H)，3.58(dd，J＝6.1，3.5Hz，2H)，3.52(ddd，J＝9.3，6.8，4.9Hz，8H)，3.48–3.40(m，4H)，3.23(s，3H)，2.79(t，J＝7.3Hz，2H)。
实施例71
2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-1，6-甲烷磺酸酯
将2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-醇(0.500g，1.98mmol)和三乙胺(0.401g，3.96mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，于0℃下滴加甲基磺酰氯(0.341g，5.06mmol，稀释在10mL二氯甲烷中)并搅拌20分钟，加毕后将反应液于室温下搅拌过夜。隔夜后向反应液中加入更多的二氯甲烷(80mL)，用1N的盐酸(2×30mL)和水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得到目标化合物为无色油状物(0.380g，收率58％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:4.41–4.38(m，2H)，3.79–3.77(m，2H)，3.68–3.64(m，14H)，3.56(dd，J＝5.7，3.7Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.09(s，3H)。
实施例72
4-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-1，6-甲磺酸酯(0.357g，1.08mmol，稀释在干燥的DMF中)滴加至4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.283g，1.19mmol)和氢化钠(0.048g，1.19mmol，60％分散在矿物油中)的无水DMF(10mL)混合液中，氮气保护并于0℃下搅拌，加毕后于室温下搅拌1小时，再升至60℃搅拌过夜。将反应液用适量的冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱得到目标化合物为黄色油状物(0.461g，收率90％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，4.45(s，1H)，4.08–4.00(m，2H)，3.79–3.75(m，2H)，3.65(dd，J＝5.9，3.5Hz，2H)，3.64–3.55(m，12H)，3.47(dd，J＝5.7，3.7Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.30–3.22(m，2H)，2.66(s，2H)，1.36(s，9H)。
实施例73
2-(4-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)苯基)乙胺
将4-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.450g，0.95mmol)溶于甲醇(20mL)中，于室温下开启搅拌，再加入20％盐酸水溶液(2mL)后继续于室温下搅拌17小时，浓缩反应液中过量的溶剂得粗产物，未经进一步提纯直接用于下一步反应。
实施例74
N5-(4-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到标题化合物为黄色油状物(0.133g，收率为35％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.33(br，2H)，7.87(br，1H)，7.48(dd，J＝30.4，24.9Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68(dd，J＝3.1，1.7Hz，1H)，4.07–4.04(m，2H)，3.73(dd，J＝5.3，4.0Hz，2H)，3.59–3.57(m，2H)，3.55–3.53(m，2H)，3.53–3.49(m，10H)，3.45(d，J＝7.2Hz，2H)，3.43–3.41(m，2H)，3.23(s，3H)，2.82–2.75(m，2H)。
实施例75
2，5，8，11，14，17-六氧杂十一烷-19-基甲磺酸酯
将2，5，8，11，14，17-六氧杂癸烷-19-醇(1.00g，3.37mmol)和三乙胺(0.683g，6.75mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，于0℃在氮气保护下滴加甲基磺酰氯(0.58g，5.06mmol，稀释在20mL二氯甲烷中)并搅拌30分钟，加毕后将反应液于室温下搅拌过夜。隔夜后向反应液中加入更多的二氯甲烷(150mL)，用1N的盐酸(2×40mL)和水(2×40m)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到目标化合物为无色油状物(1.14g，收率90％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:4.35–4.29(m，2H)，3.71–3.65(m，2H)，3.59–3.56(m，2H)，3.56–3.47(m，16H)，3.43(dd，J＝5.7，3.7Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.18(s，3H)。
实施例76
4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十一烷-19-基氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将2，5，8，11，14，17-六氧杂十一烷-19-基甲磺酸酯(0.6g，1.6mmol，稀释在20mL干燥的DMF中)滴加至4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.38g，1.6mmol)和氢化钠(0.065g，1.6mmol，60％分散在矿物油中)的无水DMF(20mL)混合液中，氮气保护并于0℃下搅拌，加毕后于室温下搅拌1小时，再升至60℃搅拌过夜。将反应液降至室温后用适量的冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱得到目标化合物为黄色油状物(0.565g，，收率68％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，4.56(s，1H)，4.12(t，J＝4.9Hz，2H)，3.90–3.84(m，2H)，3.73(dd，J＝6.1，3.5Hz，2H)，3.71–3.62(m，16H)，3.58–3.55(m，2H)，3.39(s，3H)，3.34(d，J＝5.8Hz，2H)，2.74(t，J＝6.7Hz，2H)，1.44(s，9H)。
实施例77
2-(4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂癸烷-19-基氧基)苯基)乙胺
于室温下将4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷-19-基氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.539g，1.045mmol)溶于甲醇(20mL)中，缓慢加入20％盐酸(2mL)。搅拌17h后真空减压浓缩去除过量的溶剂，所得粗产物直接用于下一步反应。
实施例78
N5-(4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十一烷-19-基氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到标题化合物为黄色油状物(0.026g，收率为7％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.31(br，2H)，7.86(br，1H)，7.47(br，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝1.6Hz，1H)，4.07–4.03(m，2H)，3.75–3.70(m，2H)，3.57(dd，J＝5.9，3.2Hz，2H)，3.55–3.46(m，16H)，3.46–3.40(m，4H)，3.22(s，3H)，2.82–2.75(m，2H)。
实施例79
4-(2-溴乙基)吗啉
将N-羟乙基吗啉(5g，37.74mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，冰浴下冷却至0℃，滴加三溴化磷(4.26ml，45.29mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)，滴加完毕后升温至45℃搅拌过夜。将反应液降至室温，加适量的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤,浓缩有机相。将粗品过层析柱(DCM/MeOH＝100/1)得到目标化合物为黄色油状物(1.88g，收率23.7％)。1H NMR(500MHz，CD3OD_SPE)δ:3.73–3.65(m，4H)，3.49(t，J＝7.2Hz，2H)，2.79(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(s，4H)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:3.69(t，4H)，3.49(t，2H)，2.79(t，2H)，2.54(t，4H)。
实施例80
4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
于室温下向4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.612g，2.58mmol)和碳酸钾(0.356g，2.58mmol)的混合液中加入4-(2-溴乙基)吗啉(0.640g，3.30mmol，在40mL丙酮中)。搅拌2h后升温至55℃过夜。减压除去溶剂，柱层析分离后得到目标化合物为白色固体(0.588g，收率65％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，4.04(t，J＝5.8Hz，2H)，3.65–3.54(m，4H)，3.09(dd，J＝13.9，6.5Hz，2H)，2.64(dt，J＝15.0，6.5Hz，4H)，2.47(d，J＝4.2Hz，4H)，1.37(s，9H)。
实施例81
4-(2-(4-(2-氨乙基乙基)苯氧基)乙基)吗啉-4-2,2,2-三氟乙酸盐
于室温下将三氟乙酸(2mL)滴加至4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.77mmol)的甲醇(15mL)溶液中。搅拌1.5h后，减压除去溶剂得粗产物，未经提纯直接用于下一步反应。
实施例82
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到标题化合物为白色固体(0.080g，收率为33％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.29(br，2H)，7.87(s，1H)，7.46(dd，J＝25.9，20.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，6.68(s，1H)，4.05(t，J＝5.7Hz，2H)，3.61–3.53(m，4H)，3.49–3.43(m，2H)，2.79(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67(t，J＝5.7Hz，2H)，2.46(s，4H)。
实施例83
4-(3-((甲磺酰基)氧基)丙基)吗啉-4-氯化铵
0℃下将甲磺酰氯(1.146g，10mmol，稀释在20mL二氯甲烷中)逐滴加入至3-吗啉代丙烷-1-醇(1.162g，8mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，搅拌30min。滴加完毕后于室温下搅拌过夜，将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL×3)洗涤得到目标化合物为白色固体，1.7g，收率82％。1H NMR(500MHz，CD3OD_SPE)δ:4.36(t，J＝5.8Hz，2H)，4.18–3.37(m，8H)，3.16(br，2H)，3.12(s，3H)，2.27–2.16(m，2H)。
实施例84
4-(3-吗啉代丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.548g，2.31mmol)，碳酸钾(0.319g，2.31mmol)，和4-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)吗啉-4-氯化铵(0.512g，2.10mmol)加入丙酮(30mL)中，于室温下搅拌1h后升温至55℃搅拌6h，加入碳酸铯(0.323g，1mmol)，继续保温55℃搅拌过夜。隔夜后将反应液过滤，用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤滤饼，有机相减压浓缩，柱层析纯化后得到目标化合物为白色固体(0.421g，收率55％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，3.96(t，J＝6.4Hz，2H)，3.57(t，J＝4.5Hz，4H)，3.08(dd，J＝14.2，6.4Hz，2H)，2.65–2.58(m，2H)，2.43–2.31(m，7H)，1.88–1.83(m，2H)，1.37(s，9H)。
实施例85
4-(3-(4-(2-氨乙基)苯氧基)丙基)吗啉-4-2,2,2-三氟乙酸盐
将4-(3-吗啉代丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.52mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，缓慢加入三氟乙酸(0.5mL)，于室温下搅拌过夜。除去过量溶剂后，减压干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例86
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7二胺
按实施例5进行反应，反应得到标题化合物为灰色固体(0.049g，收率29％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.28(br，2H)，7.87(s，1H)，7.47(dd，J＝25.5，20.3Hz，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，2H)，7.06(d，J＝3.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，2H)，6.68(s，1H)，3.96(t，J＝6.3Hz，2H)，3.64–3.53(m，4H)，3.44(d，J＝6.3Hz，2H)，2.83–2.74(m，2H)，2.42-2.35(m，6H)，1.90–1.81(m，2H)。
实施例87
2-(吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯
将2-(吡啶-2-基)乙醇(1.23g，10mmol)和三乙胺(1.21g，12mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，用冰浴冷却至0℃后逐滴加入(20min)甲磺酰氯(1.37g，12mmol，稀释在20mL二氯甲烷中)。冰浴下搅拌2h。向反应液中补加二氯甲烷(50mL)后用水(2×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗品为黄色油状物(1.895g，收率94％)。
实施例88
4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.653g，2.75mmol)，碳酸铯(0.896g，2.75mmol)和2-(吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯(0.503g，2.5mmol)加入丙酮(40mL)中，在室温中搅拌0.5h。反应液升温至55℃搅拌48h，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤。有机相真空浓缩，柱层析纯化得到目标化合物为白色固体(0.074g，收率8.6％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.51(d，J＝4.2Hz，1H)，7.73(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝6.8，5.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，3H)，4.31(t，J＝6.7Hz，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，3.08(dd，J＝14.1，6.4Hz，2H)，2.61(d，J＝7.8Hz，2H)，1.37(s，9H)。
实施例89
2-(4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.068g，0.193mmol)溶于甲醇(15mL)中，缓慢加入10％盐酸(1mL)后于室温下搅拌48h，减压浓缩去除过量的溶剂得粗品，直接用于下一步反应。
实施例90
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到题述化合物为灰色固体(0.045g，收率66％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.51(d，J＝4.2Hz，1H)，8.31(br，2H)，7.87(s，1H)，7.72(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.45(t，J＝5.4Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26–7.22(m，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，2H)，6.68(s，1H)，4.32(t，J＝6.6Hz，2H)，3.44(d，J＝6.7Hz，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，2.83–2.74(m，2H)。
实施例91
2-(2-吗啉代乙氧基)乙基甲磺酸酯
将2-(2-吗啉代乙氧基)乙醇(0.440g，2.511mmol)和三乙胺(0.318g，3.139mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，用冰浴冷却至0℃后滴加甲磺酰氯(0.380g，3.139mmol，稀释在20mL二氯甲烷中)，滴加完毕后(约30min)于冰浴下搅拌2h。向反应液中补加二氯甲烷(40mL)后用10％碳酸钾(30mL)和水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产物(0.51g)，直接用于下一步反应。
实施例92
4-(2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.309g，1.302mmol)和NaH(0.052g，1.302mmol，60％分散在矿物油中)加入干燥的THF(30mL)中，冰浴下冷却，并在氮气保护下缓慢滴加2-(2-吗啉代乙氧基)乙基甲磺酸酯(0.510g，2.013mmol，稀释在5mL干燥的DMF中)，滴加完毕后在室温下搅拌1h，继续升温至55℃搅拌过夜。然后减压除去溶剂，加水(25mL)至反应液，用乙酸乙酯萃取(4×40mL)。合并的有机相用饱和食盐水(2×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，柱层析纯化后得到目标化合物为红色固体(0.183g，收率36％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，4.08–4.02(m，2H)，3.73–3.68(m，2H)，3.56(dt，J＝9.2，5.3Hz，6H)，3.13–3.03(m，2H)，2.65–2.59(m，2H)，2.47(t，J＝5.8Hz，2H)，2.40(s，4H)，1.37(s，9H)。
实施例93
4-(2-(2-(2-(4-(2-氨乙基)苯氧基)乙氧基)乙基)吗啉-4-氯化铵
将4-(2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.254mmol)溶于甲醇(10mL)中，缓慢加入20％盐酸(1mL)后于室温下搅拌4h，真空减压浓缩去除过量的溶剂得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例94
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到标题化合物为黄色固体(0.012g，收率12％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.28(br，2H)，7.87(s，1H)，7.46(dd，J＝26.9，21.3Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09–7.04(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝1.6Hz，1H)，4.09–4.03(m，2H)，3.76–3.67(m，2H)，3.63–3.40(m，8H)，2.78(d，J＝7.1Hz，2H)，2.47(t，J＝5.9Hz，2H)，2.39(s，4H)。
实施例95
4-羟基苯乙基氨基甲酸苄酯
将4-(2-氨基乙基)苯酚(2g，14.57mmol)和Na2CO3(3.09g，29.15mmol)加入1，4-二氧六环(28mL)和水(7mL)中，用冰浴冷却0℃后缓慢滴加氯甲酸苄酯(2.7g，3.139mmol，稀释在2mL的1，4-二氧六环中)，滴加完毕后于室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(50mL)并用乙酸乙酯萃取(3×60mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(2×30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，柱层析得到目标化合物为白色固体，2.922g，收率74％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.17(s，1H)，7.43–7.28(m，6H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，5.00(s，2H)，3.22–3.12(m，2H)，2.60(d，J＝7.7Hz，2H)。
实施例96
4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯
0℃在氮气保护下边搅拌边将DIAD(0.559g，2.76mmol，稀释在2mL干燥的THF中)滴加至2-(氮杂环丁烷-1-基)乙醇(0.280g，2.76mmol),4-羟基苯乙基氨基甲酸苄酯(0.25g，0.92mmol)和三苯基膦(0.725g，2.76mmol)的干燥的THF(30mL)溶液中，滴加完毕后(约30min)于室温下搅拌过夜。减压除去过量溶剂，柱层析(流动相：EtOAc/MeOH)纯化得到目标化合物为黄色固体，0.153g，收率47％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.55–7.22(m，6H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，5.00(s，2H)，3.85(t，J＝5.7Hz，2H)，3.17(dd，J＝15.1，8.2Hz，6H)，2.74–2.61(m，4H)，2.01–1.90(m，2H)。
实施例97
2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯(0.110g，0.337mmol)，Pd/C(10％，30mg)加入甲醇(10mL)中，开启搅拌并将反应液置于氢气的氛围中于室温搅拌5h，反应液经硅藻土过滤后收集母液，浓缩得粗产物(0.059g，79％)，直接用于下一步反应。
实施例98
N5-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
将2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)乙胺(0.267mmol)，2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺(0.081g，0.290mmol)和三乙胺(0.099g，0.957mmol)溶于乙腈(20mL)中，于室温下搅拌过夜。减压浓除去溶剂，柱层析(流动相：EtOAc/MeOH)纯化得到目标化合物为白色固体0.031g，收率28％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.30(br，2H)，7.87(s，1H)，7.47(dd，J＝26.5，21.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝3.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，2H)，6.67(s，1H)，3.86(t，J＝5.6Hz，2H)，3.44(d，J＝6.9Hz，2H)，3.17(t，J＝6.9Hz，4H)，2.81–2.74(m，2H)，2.68(t，J＝5.6Hz，2H)，1.98–1.92(m，2H)。
实施例99
2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲磺酸乙酯
将2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇(540mg，1.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴降至零度后依次加入三乙胺(481.5mg，4.75mmol)和MsCl(272mg，2.38mmol)。室温搅拌3小时，反应液用10％HCl和水中和，二氯甲烷萃取，合并有机层，水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到目标化合物为无色油状液体(663mg，100％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:4.38-4.40(m，2H)，3.77-3.79(m，2H)，3.65-3.67(m，22H)，3.55-3.57(m，2H)，3.39(s，3H)，3.09(s，3H)。
实施例100
4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(340mg，1.43mmol)溶于干燥四氢呋喃(15mL)溶剂中，冰浴降至零度，氮气保护下加入NaH(58mg，1.45mmol)，室温搅拌1小时，加入2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸盐(300mg，0.71mmol)，升温至55℃搅拌过夜。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后柱层析(EtOAc:MeOH＝15:1)纯化得到无色液体(268mg，62％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.10(d，2H)，6.87(d，2H)，4.55(br，1H)，4.12(t，2H)，3.86(t，2H)，3.73-3.75(m，2H)，3.64-3.70(m，20H)，3.55-3.57(m，2H)，3.39(s，3H)，3.34-3.35(m，2H)，2.74(t，2H)，1.45(s，9H)。
实施例101
2-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)3-乙氧基)-乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.43mmol)溶于甲醇(5mL)，加入20％HCl(2mL)，室温搅拌过夜，真空除去过量HCl和甲醇得到的粗产品直接用于下一步合成。
实施例102
N5-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到题述化合物为无色液体(155mg，54％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.09-8.20(m，2H)，7.87(s，1H)，7.43-7.52(m，1H)，7.15-7.17(m，2H)，7.06(dd，1H)，6.87(d，2H)，6.67-6.68(m，1d)，4.05(t，2H)，3.71-3.73(m，2H)，3.57-3.59(m，2H)，3.41-3.55(m，24H)，3.41-3.45(m，4H)，3.23(s，3H)，2.79(t，2H)。
实施例103
4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-(2-氨基乙基)苯酚(13.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷溶剂中，依次加入三乙胺(10.1g，0.1mol)与二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)，室温反应过夜，反应液用10％HCl中和后用二氯甲烷萃取，合并有机层，用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤,减压浓缩滤液，柱层析得到目标化合物为黄色固体(20g，84％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.14(s，1H)，9.96(d，2H)，6.81(t，1H)，6.66(d，2H)，3.04-3.08(m，2H)，2.56(t，2H)，1.36(s，9H)。
实施例104
1-溴-2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷
将2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇(2.0g，9.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，冰浴条件下降至零度，缓慢加入PBr3(3.9g，14.4mmol)，然后在室温下搅拌反应4小时。反应液用NaHCO3溶液中和，乙酸乙酯萃取后合并有机层，有机层用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝15:1)得到目标化合物为无色油状液体(700mg，27％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:3.83(t，2H)，3.65-3.71(m，10H)，3.56-3.58(m，2H)，3.49(t，2H)，3.40(s，3H)。
实施例105
2-(2-(3-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙氧3-基)乙氧基)-乙醇
将四乙二醇(500mg，2.57mmol)溶于干燥的四氢呋喃THF(30mL)溶剂中，在冰浴条件氮气保护下加入NaH(130mg，3.25mmol)，室温搅拌反应1小时。0℃下缓慢加入1-溴-2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷(700mg，2.57mmol，在5mL THF中)。室温搅拌反应过夜后加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝60:1)得到目标化合物为无水油状液体(230mg，25％收率)。
实施例106
2-(2-(3-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙氧3-基)乙氧基)乙基甲磺酸盐
将2-(2-(3-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)丙氧基)乙氧基)乙醇(2.65g)溶于二氯甲烷(20mL)中，在冰浴条件下依次加入三乙胺(2.1g，20.6mmol)和MsCl(1.18g，10.3mmol)，室温反应1小时。反应液用10％HCl中和，再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(EtOAc:MeOH＝15:1)得到目标化合物为无色油状液体(300mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:4.38-4.40(m，2H)，3.77-3.79(m，2H)，3.65-3.69(m，26H)，3.55-3.57(m，2H)，3.39(s，3H)，3.10(s，3H)。
实施例107
4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)5-乙氧基)乙氧基)乙氧基苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(307mg，1.29mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，在冰浴条件氮气保护下加入NaH(51.7mg，1.29mmol)，室温反应1小时，然后加入2-(2-(3-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)丙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸盐(300mg，0.65mmol)，将反应升温至50℃过夜。然后加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用水和饱和食盐水洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的粗品用柱层析(EtOAc:MeOH＝15:1)，得到的产物为无色油状液体(180mg，46％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.10(d，2H)，6.87(d，2H)，4.55(br，1H)，4.12(t，2H)，3.86(t，2H)，3.69-3.76(m，6H)，3.65-3.67(m，20H)，3.55-3.57(m，2H)，3.39(s，3H)，3.34-3.35(m，2H)，2.74(t，2H)，1.45(s，9H)。
实施例108
2-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(96mg，0.16mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入20％HCl(1mL)溶液，室温搅拌反应过夜，减压浓缩后直接用于下一步合成反应。
实施例109
N5-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯乙基)-2--(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到标题化合物为无色油状液体(41mg，24％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.09-8.20(m，2H)，7.87(s，1H)，7.43-7.53(m，1H)，7.15-7.16(m，2H)，7.06(dd，1H)，6.87(d，2H)，6.67-6.68(m，1d)，4.05(t，2H)，3.71-3.73(m，2H)，3.57-3.58(m，2H)，3.49-3.50(m，24H)，3.41-3.45(m，4H)，3.23(s，3H)，2.79(t，2H)。
实施例110
3-(二甲基氨基)丙基4-甲基苯磺酸盐
将3-(二甲基氨基)丙-1-醇(1g，9.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)溶剂中，冰浴降至0℃后依次加入三乙胺(1.96g，19.38mmol)与4-甲基苯-1-磺酰氯(2.77g，14.5mmol)，然后在常温搅拌1小时。反应完毕后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离([乙酸乙酯/甲醇＝15/1)得到目标化合物为白色固体(1.0g，40％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.78(d，2H)，7.33(d，2H)，4.08(t，2H)，2.44(s，3H)，2.28(t，2H)，2.14(s，6H)，1.76-1.82(m，2H)。
实施例111
4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将3-(二甲基氨基)丙基4-甲基苯磺酸盐(500mg，1.94mmol)溶于无水DMF溶剂中，依次加入Cs2CO3(1.26g，3.88mmol)与4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(460mg，1.94mmol)，然后在氮气保护下于80℃反应过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离[乙酸乙酯/甲醇＝15/1]得到目标化合物为无色液体(257mg，41％yield)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.10(d，2H)，6.86(d，2H)，4.54(br，1H)，4.01(t，2H)，3.35-3.36(m，2H)，2.74(t，2H)，2.47(t，2H)，2.27(s，6H)，1.94-2.00(m，2H)，1.45(s，9H)。
实施例112
2-(2-(3-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸盐
将4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(257mg)溶于二氯甲烷溶剂(3mL)中，将TFA(1mL)加入反应液，常温搅拌1小时。减压浓缩掉过量的TFA与二氯甲烷后得到粗产品，然后直接用于下一步合成反应。
实施例113
N7-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到题述化合物为白色固体(100mg，30％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.15-8.18(m，2H)，7.86(s，1H)，7.44-7.51(m，1H)，7.15-7.16(m，2H)，7.05(d，1H)，6.85(d，2H)，6.66-6.67(m，1H)，3.97(t，2H)，3.41-3.47(m，2H)，2.76-2.79(m，4H)，2.46-2.48(m，6H)，1.92-1.95(m，2H)。
实施例114
2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸盐
将2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇(500mg，1.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)溶剂中，冰浴降至0℃后依次加入加入三乙胺(354mg，3.5mmol)与MsCl(200mg，1.74mmol)，常温搅拌3小时。然后用10％HCl中和,用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物为无色液体(585mg，99％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:4.36-4.38(m，2H)，3.75-3.76(m，2H)，3.62-3.66(m，30H)，3.53-3.55(m，2H)，3.37(s，3H)，3.07(s，3H)。
实施例115
叔丁酯4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(280mg，1.18mmol)溶于无水四氢呋喃溶液中，冰浴降至0℃，氮气下缓慢加入NaH(48mg，1.18mmol)。常温搅拌1小时。然后将2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸盐(300mg，0.59mmol)加入体系中，升温到50℃搅拌反应过夜。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相,用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯/甲醇＝15/1)得到目标化合物为无色油状液体(280mg，71％收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ:7.10(d，2H)，6.87(d，2H)，4.55(br，1H)，4.12(t，2H)，3.86(t，2H)，3.73-3.75(m，2H)，3.65-3.71(m，30H)，3.55-3.57(m，2H)，3.39(s，3H)，2.74(t，2H)，1.45(s，9H)。
实施例116
2-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基基)苯基)乙胺
将叔丁酯4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸酯(170mg，0.26mmol)溶于甲醇(5mL)溶剂中，将20％HCl(3mL)加入反应液，常温搅拌过夜。减压浓缩除去过量的HCl和甲醇，得粗产品直接用于下一步合成反应。
实施例117
N5-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙氧基基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到标题化合物为无色油状液体(140mg，72％产率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.09-8.20(m，2H)，7.87(s，1H)，7.44-7.53(m，1H)，7.15-7.16(m，2H)，7.06(dd，1H)，6.87(d，2H)，6.67-6.68(m，1d)，4.05(t，2H)，3.71-3.73(m，2H)，3.57-3.59(m，2H)，3.41-3.54(m，32H)，3.41-3.45(m，4H)，3.23(s，3H)，2.78(t，2H)。
实施例118
(1-甲基哌啶-4-基)甲基甲磺酸盐
将(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(500mg，3.86mmol)溶于二氯甲烷(20mL)溶剂中，用冰浴降至0℃，加入甲磺酰氯(665mg，5.8mmol)，常温搅拌3小时。先用NaHCO3水溶液中和，用二氯甲烷萃取。用水和饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物白色固体(570mg，71％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:3.66-3.77(m，4H)，3.63(s，2H)，3.49(s，3H)，2.94(t，1H)，2.73(s，3H)，2.32-2.39(m，2H)，1.80-1.84(m，2H)。
实施例119
4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将甲基磺酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(300mg，1.45mmol)溶解于乙腈(20mL)溶剂中，边搅拌边依次加入Cs2CO3(940mg，2.89mmol)与4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.11mmol)。升温到70℃在氮气保护下搅拌反应过夜。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品柱层析分离得到目标化合物黄色油状液体(159mg)。
实施例120
2-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙胺
将4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯乙基-氨基甲酸叔丁酯(157mg)溶于二氯甲烷(3mL)溶剂中，将TFA(2mL)加入反应液，常温搅拌1小时。减压浓缩掉过量的TFA与二氯甲烷，粗产品无需纯化用于下一步合成反应。
实施例121
N5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的题述化合物为白色固体(15mg，7.5％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.15-8.18(m，2H)，7.86(s，1H)，7.44-7.51(m，1H)，7.15(d，2H)，7.05(d，1H)，6.85(d，2H)，6.67(s，1d)，3.92(t，2H)，2.90(t，1H)，2.77(t，2H)，2.64-2.72(m，2H)，2.40(s，3H)，2.29-2.36(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，1.75-1.78(m，2H)，1.46-1.49(m，2H)。
实施例122
4-(2-(氮丙啶-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸苄酯(250mg，0.92mmol)溶于无水THF(20mL)溶剂中，用冰浴降至-5℃后氮气保护下加入PPh3(1.2g，4.60mmol)和(2-(氮丙啶-1-基)乙醇(400mg，4.60mmol)然后相同温度下缓慢加入DIAD(931mg，4.60mmol)。室温反应过夜，减压浓缩，粗品硅胶拌样柱层析得到目标产物白色固体(280mg，89％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.34-3.37(m，2H)，7.29-7.32(m，4H)，7.09(d，2H)，6.84(d，2H)，5.00(s，2H)，4.73-4.79(m，2H)，3.15-3.19(m，2H)，2.64(t，2H)，2.24(t，2H)，1.58-1.59(m，2H)，1.53(br，2H)。
实施例123
2-(4-(2-(氮丙啶-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
4-(2-(氮丙啶-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯(280mg，0.82mmol)和Pd/C(10％，20mg)溶于甲醇(10mL)溶剂中，氢气下室温搅拌反应过夜，硅藻土过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩得到目标化合物无色油状液体(200mg，85％收率)。
实施例124
N5-(4-(2-(氮丙啶-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的标题化合物为黄色固体(24mg，13％yield)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.09-8.20(m，2H)，7.87(s，1H)，7.45-7.53(m，1H)，7.16(br，2H)，7.05(t，1H)，6.87(d，2H)，6.68(br，1d)，3.97-3.98(m，2H)，3.44(br，2H)，2.86-2.87(m，2H)，2.78(t，2H)，2.60-2.61(m，2H)，1.20-1.23(m，2H)。
实施例125
4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸苄酯(250mg，0.92mmol)溶于无水THF(20mL)溶剂中，用冰浴降至-5℃后在氮气保护下加入PPh3(725mg，2.76mmol)和3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-醇(318mg，2.76mmol)。然后相同温度下缓慢加入DIAD(559mg，2.76mmol)，室温反应过夜后减压浓缩,除去溶剂，粗品硅胶拌样柱层析得到目标产物白色固体(200mg，59％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.34-3.36(m，2H)，7.29-7.31(m，4H)，7.08(d，2H)，6.81(d，2H)，5.00(s，2H)，3.91(t，2H)，3.15-3.19(m，2H)，3.05(t，4H)，2.63(t，2H)，2.42(t，2H)，1.90-1.95(m，2H)，1.62-1.68(m，2H)。
实施例126
2-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)乙胺
将4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯(280mg，0.82mmol)和Pd/C(10％，20mg)搅拌溶于甲醇(10mL)溶剂中,真空置换氢气三次后，室温加氢过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物无色油状液体(160mg，100％产率)。
实施例127
N5-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的标题化合物为白色固体(36mg，21％产率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.09-8.20(m，2H)，7.87(s，1H)，7.45-7.53(m，1H)，7.14(d，2H)，7.05(d，1H)，6.83(d，2H)，6.67(br，1d)，3.92(t，2H)，3.43-3.44(m，2H)，3.08(t，4H)，2.77(t，2H)，2.44(t，2H)，1.90-1.96(m，2H)，1.63-1.68(m，2H)。
实施例128
4-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸苄酯(250mg，0.92mmol)溶于无水THF(20mL)溶剂中，冰浴至-5℃后在氮气保护下加入PPh3(1.21g，4.60mmol)和2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙醇(613mg，4.60mmol),然后缓慢加入DIAD(931mg，4.60mmol)。室温反应过夜后减压浓缩，粗品硅胶拌样柱层析(EtOAc:MeOH＝15:1)得到目标产物黄色油状液体(180mg，51％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.34-3.39(m，2H)，7.29-7.31(m，4H)，7.09(d，2H)，6.84(d，2H)，5.00(s，2H)，4.03(t，2H)，3.68-3.70(m，2H)，3.52(t，2H)，3.15-3.19(m，2H)，2.64(t，2H)，2.39(t，2H)，1.19(s，6H)。
实施例129
2-(4-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙胺
室温下在氢气保护下将4-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯(180mg，0.82mmol)溶于甲醇(15mL)溶剂中，完毕(4h)后将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物无色油状液体(148mg，100％收率)直接用于下一步反应。
实施例130
N5-(4-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的标题化合物为白色固体(25mg，20％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.09-8.20(m，2H)，7.87(s，1H)，7.45-7.53(m，1H)，7.14(d，2H)，7.05(d，1H)，6.83(d，2H)，6.67(br，1H)，4.04(t，2H)，3.70(t，2H)，3.54(t，2H)，3.45(t，2H)，2.44(t，2H)，2.78(t，2H)，2.17(s，6H)。
实施例131
3-(二乙氨基)丙基甲磺酸酯
将3-(二乙基氨基)丙醇(1.05g，8.00mmol)和三乙胺(1.86g，18.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下冷却至0℃后滴加甲磺酰氯(0.58g，5.06mmol，稀释在3mL二氯甲烷中)，加入完毕后(约20min)于室温下搅拌2h。向反应液中补加二氯甲烷(80mL)后用水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，将粗品柱层析(乙酸乙酯/甲醇)纯化后得到目标化合物为无色油状物(0.622g，收率37.1％)。
实施例132
4-(3-(二乙氨基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.475g，2mmol)，3-(二乙氨基)丙基甲磺酸酯(0.419g，2mmol)和Cs2CO3(1.303g)加入丙酮(20mL)中，升温至50℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，母液浓缩后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色油状物0.527g，收率75.2％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.6Hz，3H)，3.95(t，J＝6.3Hz，2H)，3.09(dd，J＝14.2，6.4Hz，2H)，2.64–2.57(m，2H)，2.50(dd，J＝4.5，2.6Hz，2H)，2.44(q，J＝7.1Hz，4H)，1.84–1.73(m，2H)，1.37(s，9H)，0.94(t，J＝7.1Hz，6H)。
实施例133
3-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)-N，N-二乙基丙-1-胺
将4-(3-(二乙氨基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.35g，1mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入20％的盐酸水溶液(2mL)，室温下搅拌17h后浓缩、真空干燥除去过量的溶剂，得粗产物直接用于下一步反应。
实施例134
N5-(4-(3-(二乙基氨基)丙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的题述化合物为白色固体(0.0489g，收率为10.9％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.29(d，J＝136.8Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.48(d，J＝42.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.0Hz，2H)，7.06(d，J＝2.5Hz，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，2H)，6.67(s，1H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.77(d，J＝6.4Hz，2H)，2.50–2.39(m，6H)，1.83–1.69(m，2H)，0.93(t，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z[M+H]+:451.
实施例135
2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙醇
将3，3-二氟哌啶盐酸盐(1g，6.34mmol)，2-溴乙醇(2.38g，19mmol)，K2CO3(1.752g，12.68mmol)和Cs2CO3(2.065g，6.34mmol)的乙腈(50mL)溶液升温至70℃搅拌2天。冷却至室温后将反应液过滤，收集母液，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(无色油状物0.8g，收率76.4％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:4.44(t，J＝5.2Hz，1H)，3.50(dd，J＝11.3，6.0Hz，2H)，2.67(t，J＝11.8Hz，2H)，2.46(t，J＝6.1Hz，2H)，2.45–2.40(m，2H)，1.88–1.79(m，2H)，1.62(td，J＝11.0，6.1Hz，2H)。
实施例136
2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙基甲磺酸酯
将2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙醇(0.6g，3.63mmol)和三乙胺(0.735g，7.26mmol)溶于二氯甲烷(35mL)中，用冰浴冷却至0℃后加入甲磺酰氯(0.541g，4.72mmol，稀释在5mL二氯甲烷中)，加入完毕后(约10分钟)于室温下搅拌20分钟。向反应液中补加二氯甲烷(80mL)，有机相用水(2×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物(0.771g，收率87.3％)直接用于下一步反应。
实施例137
4-(2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.593g，2.499mmol)，2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙基甲磺酸酯(0.76g，3.124mmol)和Cs2CO3(2.035g，6.248mmol)的乙腈(40mL)溶液升温至50℃搅拌过夜。然后将反应液过滤，收集母液浓缩后柱层析分离得到目标化合物(无色油状物0.29g，收率30.2％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(dd，J＝12.6，7.0Hz，3H)，4.04(t，J＝5.8Hz，2H)，3.13–3.02(m，2H)，2.82–2.70(m，4H)，2.66–2.57(m，2H)，2.52(d，J＝8.3Hz，2H)，1.85(dt，J＝20.8，7.0Hz，2H)，1.64(td，J＝11.1，6.1Hz，2H)，1.36(s，9H)。
实施例138
2-(4-(2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
于室温下将4-(2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.73mmol)溶解在1，4-二氧六环(4mL)中，并加入氯化氢(2.5mL，4mol/L溶解在1，4-二氧六环中)。搅拌4小时后，减压浓缩掉过量的溶剂，真空干燥得粗产物直接用于下一步反应。
实施例139
N5-(4-(2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的题述化合物为白色固体(0.140g，收率为49.5％)。LC-MS m/z[M+H]+:485；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.33(d，J＝125.8Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.49(dd，J＝27.5，22.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝15.3，8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68(dd，J＝3.2，1.7Hz，1H)，4.05(t，J＝5.3Hz，2H)，3.44(dd，J＝13.5，6.8Hz，2H)，2.87–2.69(m，6H)，2.52(d，J＝5.6Hz，2H)，1.85(td，J＝14.0，7.0Hz，2H)，1.71–1.59(m，2H)。
实施例140
4-(2-氟乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.475g，2mmol)，1-溴-2-氟乙烷(0.305g，2.4mmol)，碳酸铯(1.303g，4mmol)和碘化钠(3mg，0.02mmol)加入乙腈(40mL)中，升温至60℃搅拌过夜。过滤反应混合物，并用二氯甲烷洗涤。收集母液浓缩后柱层析分离得到目标化合物(白色固体0.46g，收率81.2％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82(d，J＝5.1Hz，1H)，4.84–4.60(m，2H)，4.30–4.04(m，2H)，3.09(dd，J＝14.2，6.4Hz，2H)，2.73–2.56(m，2H)，1.36(s，9H)。
实施例141
2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-氟乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.208g，0.734mmol)溶解在甲醇(4mL)中，加入氯化氢(2mL，4N溶解在1，4-二氧六环中)，于室温下搅拌过夜，浓缩掉过量的溶剂，真空干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例142
N5-(4-(2-氟乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的标题化合物为白色固体(0.103g，收率为52.3％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.28(d，J＝141.4Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.46(dd，J＝27.5，22.1Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(d，J＝3.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，2H)，6.67(d，J＝1.3Hz，1H)，4.79–4.63(m，2H)，4.33–4.13(m，2H)，3.51–3.39(m，2H)，2.80(t，J＝7.3Hz，2H)。
实施例143
(3-氟-4-甲氧基苯基)乙胺
将2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙腈(1g，6.05mmol)，NH3/MeOH(7N，5mL)和雷尼镍(0.1g)溶于甲醇(10mL)，将反应混合物置于氢气氛围中并升温至55℃搅拌过夜。将反应液降至室温后用硅藻土过滤，收集滤液，浓缩，真空干燥得到目标化合物为绿色油状物(0.95g，收率92.7％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.13–7.00(m，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.01–2.63(m，2H)，2.60(d，J＝18.7Hz，2H)，1.27(br，2H)。
实施例144
4-(2-氨基乙基)-2-氟苯酚氢溴酸盐
将(3-氟-4-甲氧基苯基)乙胺(0.95g，5.61mmol)溶于氢溴酸(20mL，40％水溶液)中，升温至90℃搅拌过夜。减压除去反应液，加入***(15mL)和乙醇(3mL)，于室温下搅拌1小时，将该混合物过滤，收集滤饼,干燥得粗产物(1.2g，收率96.3％)，直接用于下一步反应。
实施例145
4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-2-氟苯酚
按实施例5进行反应，反应得到的题述化合物为白色固体(0.016g，收率为9.2％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.55(s，1H)，8.12(br，2H)，7.86(s，1H)，7.47(d，J＝43.7Hz，1H)，7.11–6.98(m，2H)，6.85(s，2H)，6.67(s，1H)，3.44(d，J＝4.6Hz，2H)，2.75(s，2H)。
实施例146
3-氟-4-羟基苯乙基氨基甲酸苄酯
将4-(2-氨基乙基)-2-氟苯酚氢溴酸盐(1.89g，8mmol)和Na2CO3(1.7g，16mmol)溶解在四氢呋喃(28mL)和水(7mL)中,缓慢滴加氯甲酸苄酯CbzCl(1.364g，8mmol)，滴加完毕后(20min)于室温下搅拌过夜。将反应也浓缩，柱层析(流动相：正己烷/乙酸乙酯)纯化得到目标化合物为无色油状物1.438g，收率66.1％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.55(s，1H)，7.42–7.27(m，7H)，6.99–6.76(m，3H)，5.00(s，2H)，3.18(dd，J＝13.3，6.9Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)。
实施例147
2-(吡咯烷-1-基)乙基甲磺酸酯
将2-(吡咯烷-1-基)乙醇(0.5g，4.34mmol)和三乙胺(0.878g，8.68mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃后加入甲磺酰氯(0.596g，5.21mmol，稀释在3mL二氯甲烷中)，加入完毕后(约20分钟)于室温下搅拌30分钟。向反应液中补加二氯甲烷(80mL)，用水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗产物(0.364g，收率43.3％)，直接用于下一步反应。
实施例148
3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯
将3-氟-4-羟基苯乙基氨基甲酸酯(0.323g，1.175mmol)，2-(吡咯烷-1-基)乙基甲磺酸酯(0.364g，1.88mmol)，碳酸铯(0.764g，2.35mmol)和碘化钠(0.02g，0.13mmol)加入在乙腈(30mL)中，升温至60℃搅拌过夜。然后将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集母液浓缩后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色油状物，0.144g，收率31.7％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.44–7.23(m，6H)，7.14–7.02(m，2H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.09(t，J＝5.9Hz，2H)，3.41(d，J＝64.9Hz，2H)，3.20(dd，J＝13.1，6.9Hz，2H)，2.78(t，J＝5.9Hz，2H)，2.67(s，2H)，2.52(d，J＝6.6Hz，2H)，1.73–1.59(m，4H)。
实施例149
2-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
将3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯(0.14g，0.362mmol)和Pd/C(10％，10。TLC显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，收集母液，浓缩得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例150
N5-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的标题化合物为白色固体(0.0497g，收率为33.7％)。LC-MS m/z[M+H]+:453；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.29(br，2H)，7.87(s，1H)，7.47(dd，J＝28.2，22.7Hz，1H)，7.16–7.04(m，3H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝1.3Hz，1H)，4.09(t，J＝5.9Hz，2H)，3.47(dd，J＝13.4，6.7Hz，2H)，2.84–2.75(m，4H)，2.51(d，J＝1.8Hz，4H)，1.67(dt，J＝6.5，3.1Hz，4H)。
实施例151
4-(2-溴乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯
将苄基4-羟基苯乙基氨基甲酸酯(1.24g，4.57mmol)和氢化钠(0.237g，5.94mmol，60％分散在矿物油中)加入无水四氢呋喃(20mL)中，在氮气保护下于室温下开启搅拌，并滴加1，2-二溴乙烷(1.717g，9.14mmol)。加毕后(0.5小时)升至55℃搅拌过夜，用适量的冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱得到目标化合物(0.252g，收率14.6％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.43–7.23(m，6H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，5.00(s，2H)，4.32–4.24(m，2H)，3.84–3.71(m，2H)，3.18(dd，J＝13.6，6.7Hz，2H)，2.65(t，J＝7.3Hz，2H)。
实施例152
(S)-4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯
将4-(2-溴乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯(0.24g，0.634mmol)，(S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(0.119g，0.634mmol)，碳酸铯(0.62g，1.902mmol)和碘化钠(0.02g，0.13mmol)加入乙腈(20mL)中，升温至70℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集母液浓缩后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色固体0.167g，收率64％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.45–7.23(m，6H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，5.00(s，2H)，4.00(t，J＝5.9Hz，2H)，3.17(dd，J＝13.6，6.8Hz，2H)，2.78(dt，J＝15.7，6.3Hz，2H)，2.67(ddd，J＝25.7，13.4，6.5Hz，5H)，2.49–2.44(m，1H)，2.36–2.29(m，1H)，2.10(s，6H)，1.87–1.75(m，1H)，1.58(ddt，J＝12.4，8.5，6.1Hz，1H)。
实施例153
(S)-1-(2-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)乙基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
将(S)-4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯(0.165g，0.4mmol)和Pd/C(10％，60mg)加入甲醇(10mL)中，开启搅拌并将反应液置于氢气的氛围中，于50℃搅拌20小时。TLC显示反应完毕。将反应液经硅藻土过滤，收集母液，浓缩得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例154
(S)-N5-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的题述化合物为白色固体(0.0674g，收率为35.3％)。LC-MS m/z[M+H]+:478；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.33(br，2H)，7.87(s，1H)，7.49(dd，J＝27.3，21.7Hz，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，2H)，6.68(d，J＝1.5Hz，1H)，4.00(t，J＝5.8Hz，2H)，3.44(dd，J＝13.4，6.7Hz，2H)，2.77(dd，J＝11.1，5.1Hz，4H)，2.72–2.61(m，3H)，2.48–2.43(m，1H)，2.35–2.28(m，1H)，2.09(s，6H)，1.82(dt，J＝13.9，7.8Hz，1H)，1.57(ddd，J＝14.4，12.5，6.1Hz，1H)。
实施例155
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基甲磺酸酯
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.5g，3.47mmol)和三乙胺(0.702g，6.94mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃后加入甲磺酰氯(0.477g，4.16mmol，稀释在3mL二氯甲烷中)，加入完毕后(约20分钟)于室温下搅拌1小时。向反应液中补加二氯甲烷(40mL)，有机相用水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗产物为淡黄色油状物(0.43g，收率55.7％)，直接用于下一步反应。.
实施例156
3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基甲磺酸酯(0.4g，1.8mmol)，3-氟-4-羟基苯乙基氨基甲酸苄酯(0.26g，0.9mmol)，碳酸铯(0.88g，2.7mmol)和碘化钠(0.02g，0.13mmol)加入乙腈(20mL)中，升温至60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集母液浓缩后柱层析分离得到目标化合物(黄色固体0.08g，收率21.1％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.46–7.22(m，6H)，7.14–7.00(m，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.09(t，J＝5.8Hz，2H)，3.32(s，2H)，3.19(dt，J＝6.3，5.6Hz，2H)，2.73–2.60(m，4H)，2.49–2.43(m，2H)，2.32(br，4H)，2.15(s，3H)。
实施例157
2-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
将苄基3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯(0.08g，0.19mmol)和Pd/C(10％，60mg)加入甲醇(5mL)中，开启搅拌并将反应液置于氢气的氛围中，于50℃搅拌6小时。TLC显示反应完毕。将反应液经硅藻土过滤，收集母液，浓缩得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例158
N5-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的题述化合物为白色固体(0.0284g，收率为31％)。LC-MS m/z[M+H]+:482；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.32(br，2H)，7.87(s，1H)，7.48(dd，J＝28.3，23.0Hz，1H)，7.20–7.04(m，3H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.09(t，J＝5.8Hz，2H)，3.46(dd，J＝13.1，6.6Hz，2H)，2.79(t，J＝7.3Hz，2H)，2.67(t，J＝5.7Hz，2H)，2.31(br，8H)，2.14(s，3H)。
实施例159
4-(2-溴乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(3g，12.64mmol)和氢化钠(0.657g，16.43mmol，60％分散在矿物油中)加入无水四氢呋喃(40mL)中，氮气保护并于室温下开启搅拌，然后慢慢滴加1，2-二溴乙烷(4.74g，25.28mmol)。加毕后(0.5小时)升至55℃搅拌20小时，用适量的冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相用水和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱得到目标化合物为白色固体(0.64g，收率14.7％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(t，J＝5.3Hz，1H)，4.34–4.22(m，2H)，3.83–3.68(m，2H)，3.08(dd，J＝14.0，6.5Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，1.36(s，9H)。
实施例160
3-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(0.161g，0.93mmol)，4-(2-溴乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.32g，0.93mmol)，碳酸铯(0.909g，2.79mmol)和碘化钠(0.02g，0.13mmol)加入乙腈(20mL)中，升温至70℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集母液浓缩后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色油状物0.247g，收率73.1％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91–6.76(m，3H)，3.87(t，J＝5.6Hz，2H)，3.41(t，J＝6.7Hz，2H)，3.07(dd，J＝14.3，6.4Hz，2H)，2.81(t，J＝7.0Hz，2H)，2.70(t，J＝5.6Hz，2H)，2.64–2.56(m，2H)，1.99(s，6H)，1.36(s，9H)。
实施例161
1-(2-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)乙基)-N，N-二甲基氮杂环-3-胺
将4-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.316g，0.94mmol)溶解在1，4-二氧六环(2mL)和甲醇(1mL)中，加入氯化氢(4mL，4N溶解在1，4-二氧六环中)，于室温下搅拌2小时后浓缩掉过量的溶剂，减压干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例162
N5-(4-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的标题化合物为白色固体(0.0854g，收率为33.9％)。LC-MS m/z[M+H]+:464；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.15(br，2H)，7.88(s，1H)，7.50(dd，J＝27.7，22.1Hz，1H)，7.15(t，J＝7.4Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(dd，J＝3.2，1.7Hz，1H)，3.88(t，J＝5.6Hz，2H)，3.42(dd，J＝14.7，8.7Hz，4H)，2.86–2.68(m，7H)，1.99(s，6H)。
实施例163
4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.614g，2.6mmol)，1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.366g，2mmol)，碳酸铯(0.847g，2.6mmol)和碘化钠(0.03g，0.2mmol)加入DMF(15mL)中，升温至110℃搅拌2小时。冷却至室温后，向反应液中加入水(40mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×60mL)，合并有机相，分别用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，真空浓缩后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色油状物0.17g，收率25％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:6.88(d，J＝8.3Hz，2H)，6.80(d，J＝6.1Hz，1H)，6.50(t，J＝7.0Hz，2H)，5.34(t，J＝5.5Hz，1H)，3.53(t，J＝5.0Hz，4H)，3.45(dd，J＝5.7，3.7Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.14(q，J＝5.7Hz，2H)，3.03(dd，J＝14.3，6.1Hz，3H)，2.52(s，2H)，1.37(s，9H)。
实施例164
4-(2-氨基乙基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯胺
将4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.17g，0.5mmol)溶解在甲醇(2mL)中，加入氯化氢(5mL，4N溶解在1，4-二氧六环中)，于室温下搅拌2小时后浓缩掉过量的溶剂，减压干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例165
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的题述化合物为白色固体(0.0269g，收率为15.3％)。LC-MS m/z[M+H]+:439；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.18(br，2H)，7.87(s，1H)，7.45(dd，J＝26.9，21.4Hz，1H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H)，6.67(s，1H)，6.54(d，J＝8.1Hz，2H)，5.36(s，1H)，3.54(dd，J＝7.6，4.5Hz，4H)，3.47–3.37(m，4H)，3.24(s，3H)，3.15(s，2H)，2.73–2.63(m，2H)。
实施例166
4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯和4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(2-甲氧基乙基氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.654g，4.1mmol)和甲醛(3mL，36-38％的水溶液)溶于乙酸(5mL)中，于室温下搅拌20分钟后，缓慢滴加氰基硼氢化钠(1.71g，稀释在5mL甲醇中)，滴加完毕后继续于室温下搅拌过夜。隔夜后浓缩反应液中过量的溶剂。往残余物中加入10％碳酸钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(正己烷/乙酸乙酯)得题述所示两种产物的混合物(0.184g)。
实施例167
4-(2-氨基(2-氨基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯胺和N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(2-(甲基氨基)乙基)苯胺
将上例(实施例166)所述混合物(0.184g，0.596mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入氯化氢(5mL，4N溶解在1，4-二氧六环中)，于室温下搅拌过夜，浓缩掉过量的溶剂、真空干燥得两种粗产物的混合物，直接用于下一步反应。
实施例168
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯乙基)-N5-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺和2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到标题所示的两个化合物：2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯乙基)-N5-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺(0.0225g，11.2％收率，白色固体)和2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)(苯基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺(0.071g，收率36.4％，白色固体)。
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯乙基)-N5-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺.LC-MS m/z[M+H]+:423；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.27(br，2H)，7.88(s，1H)，7.08(s，3H)，6.67(d，J＝18.4Hz，3H)，3.71(d，J＝5.2Hz，2H)，3.45(s，4H)，3.24(s，3H)，3.06(d，J＝14.3Hz，3H)，2.88(s，3H)，2.74(s，2H)。
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)(苯基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺.LC-MS m/z[M+H]+:409；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.16(br，2H)，7.87(s，1H)，7.53–7.38(m，1H)，7.05(t，J＝5.8Hz，3H)，6.72–6.59(m，3H)，3.43(dt，J＝14.2，5.4Hz，6H)，3.24(s，3H)，2.87(s，3H)，2.77–2.66(m，2H)。
实施例169
4-(2-(1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶二盐酸盐(0.2g，0.58mmol)，4-(2-溴乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.58mmol)，碳酸铯(0.567g，1.74mmol)和碘化钠(0.009g，0.06mmol)加入乙腈(10mL)中，升温至70℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集母液浓缩后柱层析分离得到目标化合物(黄色固体0.058g，收率26％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.51–8.37(m，2H)，7.32(d，J＝4.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(dd，J＝15.2，7.1Hz，3H)，4.12(t，J＝5.7Hz，2H)，4.01(d，J＝8.4Hz，4H)，3.16–3.00(m，4H)，2.68–2.56(m，2H)，1.36(d，J＝7.5Hz，9H)。
实施例170
2-(4-(2-(1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-(1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.13mmol)溶解在甲醇(2mL)中，加入氯化氢(2mL，4N溶解在1，4-二氧六环中)，于室温下搅拌过夜，浓缩掉过量的溶剂，真空干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例171
N5-(4-(2-(1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的标题化合物为黄色固体(0.013g，收率为14.2％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.50(s，1H)，8.42(d，J＝4.6Hz，1H)，8.20(br，2H)，7.87(s，1H)，7.51(d，J＝39.3Hz，1H)，7.34(d，J＝4.3Hz，1H)，7.05(d，J＝3.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.68(s，1H)，4.13(d，J＝22.7Hz，6H)，3.53–3.40(m，2H)，3.26–3.12(m，2H)，2.87–2.72(m，2H)。
实施例172
4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.25g，1.05mmol)，氯化锌(0.43g，3.15mmol)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.21g，2.1mmol)加入甲醇(10mL)中，于室温下搅拌过夜后，分批加入氰基硼氢化钠(0.33g，5.25mmol)，加入完毕后升温至40℃搅拌4小时。将反应液降至室温后，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，浓缩母液，过柱得标题所示化合物(淡黄色油状物，0.217g，收率64.5％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，6.77(t，J＝5.4Hz，1H)，6.52(d，J＝8.4Hz，2H)，5.27(d，J＝8.2Hz，1H)，3.85(dt，J＝11.5，3.4Hz，2H)，3.42–3.35(m，3H)，3.03(dd，J＝14.7，6.2Hz，2H)，2.51(d，J＝6.2Hz，2H)，1.88–1.81(m，2H)，1.37(s，9H)，1.35–1.30(m，2H)。
实施例173
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-胺
将4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.217g，0.68mmol)溶解在甲醇(2mL)中，加入氯化氢(5mL，4N溶解在1，4-二氧六环中)，于室温下搅拌1.5小时，浓缩掉过量的溶剂，真空干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例174
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，2 3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的标题化合物为黄色固体(0.072g，收率为31.7％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.29(br，2H)，7.87(s，1H)，7.44(dd，J＝24.7，19.4Hz，1H)，7.05(d，J＝3.1Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，2H)，6.67(s，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，2H)，5.30(d，J＝8.0Hz，1H)，3.85(d，J＝11.4Hz，2H)，3.39(t，J＝10.6Hz，5H)，2.75–2.58(m，2H)，1.85(d，J＝12.2Hz，2H)，1.33(td，J＝14.6，4.1Hz，2H)。
实施例175
4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.1mmol)，氯化锌(0.859g，6.3mmol)和二氢呋喃-3(2H)-酮(0.361g，4.2mmol)加入甲醇(10mL)中，于室温下搅拌过夜后，分批加入氰基硼氢化钠(0.66g，10.5mmol)，加入完毕后升温至40℃搅拌4小时。将反应液降至室温后，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(20mL)和饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得标题所示化合物为无色油状物(0.22g，收率34.2％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:6.89(d，J＝8.3Hz，2H)，6.79(t，J＝5.1Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，2H)，5.61(d，J＝6.3Hz，1H)，3.92(td，J＝6.2，3.1Hz，1H)，3.83(ddd，J＝22.8，11.9，6.6Hz，2H)，3.74–3.67(m，1H)，3.48(dd，J＝8.6，3.6Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.3，6.5Hz，2H)，2.52(d，J＝8.8Hz，2H)，2.14(dq，J＝12.6，7.4Hz，1H)，1.77–1.68(m，1H)，1.37(s，9H)。
实施例176
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)四氢呋喃-3-胺
将4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.22g，0.718mmol)溶解在甲醇(2mL)中，加入氯化氢(4mL，4N溶解在1，4-二氧六环中)，于室温下搅拌1.5小时，浓缩掉过量的溶剂，真空干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例177
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的题述化合物为白色固体(0.1419g，收率为54.0％)。LC-MS m/z[M+H]+:407；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.30(br，2H)，7.87(s，1H)，7.44(dd，J＝25.7，20.6Hz，1H)，7.06(d，J＝2.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.3Hz，2H)，6.67(s，1H)，6.52(d，J＝7.4Hz，2H)，5.63(d，J＝6.0Hz，1H)，3.92(s，1H)，3.90–3.84(m，1H)，3.80(q，J＝7.6Hz，1H)，3.70(dd，J＝13.9，6.9Hz，1H)，3.49(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，3.45–3.37(m，2H)，2.76–2.63(m，2H)，2.14(dq，J＝14.0，7.2Hz，1H)，1.73(dt，J＝16.4，8.4Hz，1H)。
实施例178
4-(乙基氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.6g，2.54mmol)，氰基硼氢化钠(0.66g，10.5mmol)和乙醛(0.08g，1.82mmol)加入甲醇(10mL)中，于室温下搅拌过夜后，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(20mL)和饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得标题所示化合物为淡黄色油状物(0.327g，收率68.0％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:6.89(d，J＝8.3Hz，2H)，6.79(t，J＝5.4Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，2H)，5.29(t，J＝5.4Hz，1H)，3.09–2.90(m，4H)，2.54–2.50(m，2H)，1.38(s，9H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例179
4-(2-氨基乙基)-N-乙基苯胺
将4-(乙基氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.327g，1.237mmol)溶解在甲醇(2mL)中，加入氯化氢(4mL，4N溶解在1，4-二氧六环中)，于室温下搅拌1.5小时，浓缩掉过量的溶剂，真空干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例180
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(甲基氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的标题化合物为白色固体(0.1378g，收率为52.0％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.29(br，2H)，7.87(s，1H)，7.45(dt，J＝41.9，5.4Hz，1H)，7.06(d，J＝3.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，2H)，6.74–6.62(m，1H)，6.50(d，J＝8.2Hz，2H)，5.31(t，J＝4.9Hz，1H)，3.39(dd，J＝14.4，6.2Hz，2H)，3.06–2.94(m，2H)，2.73–2.63(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例181
4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.1mmol)，氯化锌(0.859g，6.3mmol)和二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(0.488g，4.2mmol)加入甲醇(10mL)中，于室温下搅拌过夜后，加入氰基硼氢化钠(0.66g，10.5mmol)，加入完毕后升温至40℃搅拌4小时。将反应液降至室温后，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，浓缩母液，过柱得标题所示化合物为淡黄色固体(0.401g，收率56.7％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，6.79(t，J＝5.3Hz，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，2H)，5.31(d，J＝8.6Hz，1H)，3.26–3.19(m，1H)，3.03(dd，J＝14.6，6.3Hz，2H)，2.68(dd，J＝9.6，3.4Hz，4H)，2.52(d，J＝9.6Hz，2H)，2.20–2.09(m，2H)，1.47(ddd，J＝13.4，9.7，4.7Hz，2H)，1.37(s，9H)。
实施例182
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-胺
将4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.89mmol)溶解在甲醇(2mL)中，加入氯化氢(4mL，4N溶解在1，4-二氧六环中)，于室温下搅拌1.5小时，浓缩掉过量的溶剂，真空干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例183
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，21，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的标题化合物为白色固体(0.0966g，收率为31.2％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.29(br，2H)，7.87(s，1H)，7.43(dd，J＝25.2，19.6Hz，1H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，2H)，6.68(d，J＝1.5Hz，1H)，6.52(d，J＝8.2Hz，2H)，5.32(d，J＝7.7Hz，1H)，3.39(dd，J＝14.0，6.5Hz，2H)，3.23(d，J＝8.6Hz，1H)，2.74–2.60(m，6H)，2.15(dd，J＝12.9，3.1Hz，2H)，1.54–1.42(m，2H)。
实施例184
4-(乙基(2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-(2-氨基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)苯胺(0.7g，2.38mmol)和乙醛(0.157g，3.57mmol)溶于甲醇(10mL)中，于室温下搅拌10分钟，向反应液中加入氰基硼氢化钠(0.748g，11.9mmol)并继续于室温下搅拌过夜。隔夜后向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，分别用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得标题所示化合物为无色油状物(0.233g，收率30.4％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82(t，J＝5.4Hz，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，2H)，3.45(dd，J＝9.1，3.2Hz，2H)，3.39(dd，J＝9.0，3.4Hz，2H)，3.33(s，2H)，3.26(s，3H)，3.05(dd，J＝14.7，6.2Hz，2H)，2.54(d，J＝8.0Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.04(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例185
4-(2-氨基乙基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)苯胺
将4-(乙基(2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.209g，0.648mmol)溶解在甲醇(2mL)中，加入氯化氢(4mL，4N溶解在1，4-二氧六环中)，于室温下搅拌1.5小时，浓缩掉过量的溶剂，真空干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例186
N5-(4-(乙基(2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，反应得到的标题化合物为白色固体(0.0841g，收率为38.3％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.24(br，2H)，7.88(s，1H)，7.49(dt，J＝41.0，5.5Hz，1H)，7.04(dd，J＝15.8，5.9Hz，3H)，6.68(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H)，6.61(d，J＝8.6Hz，2H)，3.42(tt，J＝7.3，3.8Hz，6H)，3.32(d，J＝7.0Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.70(dd，J＝14.9，7.6Hz，2H)，1.05(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例187
4-((1，1-二氧代四氢-1H-噻喃-4-基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.1mmol)，氯化锌(0.859g，6.3mmol)和二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮1，1-二氧化物(0.466g，3.15mmol)加入甲醇(10mL)中，于室温下搅拌过夜后，加入氰基硼氢化钠(0.66g，10.5mmol)，加入完毕后升温至40℃搅拌4小时。将反应液降至室温后，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，浓缩母液，过柱得标题所示化合物为淡白色固体(0.329g，收率42.5％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:6.91(d，J＝8.3Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，5.51(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61(qd，J＝9.0，5.8Hz，1H)，3.28–3.09(m，4H)，3.04(dd，J＝14.7，6.2Hz，2H)，2.53(s，2H)，2.19–2.08(m，2H)，1.97–1.79(m，2H)，1.37(s，9H)。
实施例188
4-((4-(2-氨基乙基)苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物
将4-((1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.329g，0.893mmol)溶解在甲醇(3mL)中，加入氯化氢(4mL，4N溶解在1，4-二氧六环中)，于室温下搅拌2小时，浓缩掉过量的溶剂，真空干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例189
4-((4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物
按实施例5进行反应，反应得到的标题化合物为白色固体(0.1208g，收率为36.3％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.30(br，2H)，7.87(s，1H)，7.47(d，J＝37.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝38.2，4.7Hz，3H)，6.68(s，1H)，6.56(d，J＝7.3Hz，2H)，5.53(d，J＝8.0Hz，1H)，3.62(d，J＝7.9Hz，1H)，3.41(s，2H)，3.27–3.05(m，4H)，2.68(d，J＝6.8Hz，2H)，2.15(d，J＝11.4Hz，2H)，1.88(d，J＝10.4Hz，2H)。
实施例190
4-(甲氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.135g，4.8mmol)，氰基硼氢化钠(1.257g，20mmol)和甲醛(0.303g，4mmol，40％水溶液)加入甲醇(14mL)中，于室温下搅拌过夜后，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得标题所示化合物为无黄色油状物(0.337g，收率33.7％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:(d，J＝8.3Hz，2H)，6.79(t，J＝5.3Hz，1H)，6.46(d，J＝8.4Hz，2H)，5.41(q，J＝5.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.9，6.1Hz，2H)，2.64(d，J＝5.2Hz，3H)，2.54–2.51(m，2H)，1.38(s，9H)。
实施例191
4-(2-氨基乙基)-N-甲基苯胺
将4-(甲氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.25g，1mmol)溶解在甲醇(3mL)中，加入氯化氢(4mL，4N溶解在1，4-二氧六环中)，于室温下搅拌2小时，浓缩掉过量的溶剂、真空干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例192
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(甲基氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，得标题化合物为白色固体(0.0609g，收率24.8％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.29(br，2H)，7.87(s，1H)，7.43(dd，J＝26.2，20.7Hz，1H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，2H)，6.68(d，J＝1.6Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，2H)，5.44(s，1H)，3.40(dd，J＝14.2，6.4Hz，2H)，2.72–2.66(m，2H)，2.64(s，3H)。
实施例193
4-氨基苯乙基氨基甲酸苄酯
将4-氨基苯乙基氨基甲酸苄酯(3g，22mmol)和三乙胺(4.45g，44mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，于室温下搅拌并缓慢滴加氯甲酸苄酯(3.4g，20mmol)，约20分钟后滴加完毕，继续于室温下搅拌过夜。隔夜后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，浓缩母液，过柱(正己烷/乙酸乙酯)得标题所示化合物为淡黄色固体1.46g，收率21.4％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.43–7.25(m，6H)，6.84(d，J＝8.1Hz，2H)，6.49(d，J＝8.2Hz，2H)，5.01(s，2H)，4.85(s，2H)，3.17–3.05(m，2H)，2.57–2.51(m，2H)。
实施例194
4-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)苯乙基氨基甲酸苄酯
将4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1g，3.7mmol)，氧杂环丁烷-3-甲醛(0.35g，4.07mmol)和氰基硼氢化钠(1.16g，20mmol)加入甲醇(10mL)中，于室温下搅拌4小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，分别用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得标题所示化合物为白色固体(0.527g，收率41.8％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.44–7.19(m，6H)，6.91(d，J＝8.3Hz，2H)，6.50(d，J＝8.4Hz，2H)，5.51(t，J＝5.6Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.66(dd，J＝7.6，6.0Hz，2H)，4.30(t，J＝5.9Hz，2H)，3.31–3.25(m，2H)，3.15(ddd，J＝18.5，13.7，6.0Hz，3H)，2.61–2.52(m，2H)。
实施例195
4-(2-氨基乙基)-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯胺
将4-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)苯乙基氨基甲酸苄酯(0.3g，0.88mmol)和Pd/C(10％，100mg)加入甲醇(7mL)中，开启搅拌并将反应液置于氢气的氛围中，于室温下搅拌17小时，反应液经硅藻土过滤后收集母液，浓缩得粗产物，直接用于下一步反应。
实施例196
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-，7-二胺
按实施例5进行反应，得题述化合物为白色固体(0.1809g，收率65.6％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.28(br，2H)，7.87(s，1H)，7.42(dd，J＝25.3，19.7Hz，1H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，2H)，6.68(d，J＝1.6Hz，1H)，6.52(d，J＝8.2Hz，2H)，5.50(s，1H)，4.66(dd，J＝7.6，6.0Hz，2H)，4.30(t，J＝5.9Hz，2H)，3.40(dd，J＝14.1，6.5Hz，2H)，3.28(dd，J＝13.3，6.5Hz，2H)，3.22–3.08(m，1H)，2.72–2.63(m，2H)。
实施例197
2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙醇
将3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(600mg，4.17mmol)溶于乙腈(15mL)溶剂中，依次加入Cs2CO3(2.7g，8.34mmol)与2-溴乙醇(626mg，1.47mmol)，在氮气保护下于70℃反应过夜。TLC显示反应完毕。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空压浓缩得到粗产品，粗产品柱层析分离[乙酸乙酯/甲醇＝5：1]得到目标化合物为无色油状液体(630mg，100％收率)。
实施例198
2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基甲磺酸盐
将2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙醇(627mg，4.14mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴降至0℃后依次加入三乙胺(1.2g，11.8mmol)和甲磺酰氯MsCl(711mg，6.2mmol)，常温搅拌1.5小时，TLC检测原料反应完毕。先用2N HCl水溶液中和，用二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(黄色油状液体，600mg，63％收率)。
实施例199
4-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基甲磺酸盐(600mg，2.61mmol)溶于乙腈(15mL)溶剂中，依次加入Cs2CO3(1.7g，5.2mmol)与4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.28mmol),于70℃反应过夜。TLC显示反应完毕。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品柱层析分离[乙酸乙酯：己烷＝1:2]得到目标化合物(无色油状液体，500mg，52％收率)。
实施例200
2-(4-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.87mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)溶剂中，加入4N HCl/1，4-二氧六环(4mL)溶液，室温反应2小时，TLC检测反应完毕。减压浓缩除去过量的HCl和1，4-二氧六环，得到的粗品直接用于下一步合成。
实施例201
N5-(4-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，得题述化合物为白色固体(70.4mg，23％收率)。LCMS[M+1]+:471.20；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):8.05-8.22(m，2H)，7.87(s，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.15(d，2H)，7.06(d，1H)，6.87(d，2H)，6.67(s，1H)，4.03(t，2H)，3.43-3.44(m，2H)，2.97(t，2H)，2.76-2.80(m，6H)，2.19-2.24(m，2H)。
实施例202
4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(400mg，3.58mmol)溶于乙腈(15mL)溶剂中，依次加入Cs2CO3(2.3g，7.0mmol)与3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(300mg，0.87mmol),于70℃搅拌反应过夜。TLC显示反应完毕。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品柱层析分离得到目标化合物为白色固体(140mg，47％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.07(d，2H)，6.80-6.85(m，3H)，5.17-5.21(m，0.5H)，5.06-5.10(m，0.5H)，3.90(t，2H)，3.57-3.63(m，2H)，3.12-3.20(m，2H)，3.05-3.09(m，2H)，2.78(t，2H)，2.60(t，2H)，1.36(s，9H)。
实施例203
2-(4-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(140mg，1.41mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)中，加入4N HCl/1，4-二氧六环(4mL)溶液，室温反应2小时，TLC检测反应完毕。除去HCl和1，4-二氧六环，得到的粗品直接用于下一步合成。
实施例204
N5-(4-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，21，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，得标题化合物为白色固体(53.3mg，35％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6):8.09-8.21(m，2H)，7.87(s，1H)，7.45-7.55(m，1H)，714-7.16(m，2H)，7.05(d，1H)，6.83(d，2H)，6.67(dr，1H)，5.17-5.21(m，0.5H)，5.06-5.10(m，0.5H)，3.90(t，2H)，3.58-3.63(m，2H)，3.41-3.45(m，2H)，3.13-3.21(m，2H)，2.76-2.79(m，4H)。
实施例205
4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.2mmol)溶于DMF(30mL)溶剂中，依次加入Cs2CO3(2.7g，8.4mmol)与2，2，2-三氟乙基4-甲基苯磺酸盐(1.6g，6.3mmol),于110℃搅拌反应过夜。TLC显示反应完毕。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品柱层析分离[乙酸乙酯：己烷＝1:5]得到目标化合物(白色固体，425mg，32％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6):7.14(d，2H)，6.96(d，2H)，6.83(t，1H)，4.67-4.72(m，2H)，3.07-3.11(m，2H)，2.63(t，2H)，1.36(s，9H)。
实施例206
2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(276mg，0.86mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)中，加入4N HCl/1，4-二氧六环(4mL)溶液，室温反应5小时，TLC点板显示反应完毕。减压浓缩除去过量的HCl和1，4-二氧六环，得到的粗品直接用于下一步合成。
实施例207
N5-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
将2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙胺(0.86mmol)溶于乙腈(10mL)，加入TEA(194mg，1.91mmol)和2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(200mg，0.71mmol)。混合液在室温下搅拌反应过夜。TLC显示反应完毕。反应液真空浓缩得到粗产物。将粗产物柱层析纯化得到题述化合物为白色固体(105.9mg，35％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6):8.05-8.08(m，2H)，7.87(s，1H)，7.44-7.54(m，1H)，7.21(d，2H)，7.06(d，1H)，6.98(d，2H)，6.67(s，1H)，4.68-4.74(m，2H)，3.45-3.46(m，2H)，2.80-2.83(m，2H)。
实施例208
苄基4-羟基苯乙基(甲基)氨基甲酸酯
将4-(2-(甲基氨基)乙基)苯酚盐酸盐(2.0g，13.22mmol)溶于四氢呋喃(30mL)与水(10mL)溶剂中，冰浴至零度后依次加入Na2CO3(4.2g，39.6mmol)和CbzCl(2.48g，14.54mmol)，室温搅拌反应过夜，TLC检测反应完毕，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离[乙酸乙酯：己烷＝1:5]得到目标化合物(白色固体，1.1g，29％)。
实施例209
4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲基(甲基)氨基甲酸苄酯
将苄基4-羟基苯乙基(甲基)氨基甲酸酯(300mg，1.05mmol)溶于乙腈(20mL)溶剂中，依次加入碳酸铯(1.02g，3.15mmol)与2-(吡咯烷-1-基)乙基甲磺酸盐(304mg，1.57mmol)，升温至70℃反应过夜，TLC检测反应完毕,加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离[乙酸乙酯：甲醇＝20:1]得到目标化合物(白色固体，110mg，35％收率)。
实施例210
N-甲基-2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲基(甲基)氨基甲酸苄酯(105mg，0.27mmol)溶于甲醇(10mL)溶剂中，加入Pd/C(10％)后,在氢气保护下在50℃反应2小时，TLC检测反应完毕。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(无色油状物，61mg，89％收率)。
实施例211
N5-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-N5-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，得标题化合物为黄色固体(48.8mg，50.8％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6):8.09-8.21(m，2H)，7.87(s，1H)，7.20(t，2H)，7.05(d，1H)，6.69(t，2H)，6.68(s，1H)，4.12(dr，2H)，3.74-3.75(m，2H)，3.32-3.47(m，2H)，3.04(d，3H)，2.81-2.82(m，6H)，1.77(m，4H)。
实施例212
(R)-4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯
将4-(2-溴乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯(95mg，0.25mmol)溶于乙腈(15mL)溶剂中，依次加入碳酸铯(163mg，0.50mmol)与(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(57mg，0.50mmol)，升温至70℃反应过夜，TLC检测反应完毕,加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，柱层析分离[乙酸乙酯：己烷＝1:3]得到目标化合物(白色固体，70mg，68.6％)。
实施例213
(R)-1-(2-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)乙基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
将4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸苄酯(70mg，0.17mmol)溶于甲醇(20mL)溶剂中，加入Pd/C(10％)后，在H2保护下于40℃反应2小时，TLC检测反应完毕，反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(白色固体，61mg，89％收率)。
实施例214
N5-((R)-4-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，得标题化合物为黄色固体(30mg，62.9％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.03-8.24(m，2H)，7.87(s，1H)，7.49-7.58(m，1H)，7.15(d，2H)，7.06(s，1H)，6.86(d，2H)，6.68(m，1H)，4.01(s，2H)，3.42-3.44(m，2H)，2.65-2.90(m，9H)，2.42-2.58(m，2H)，2.18(s，6H)，1.81-1.90(m，1H)，1.63-1.64(m，1H)。
实施例215
4-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将1-溴-2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷(400mg，1.27mmol)溶于DMF(15mL)溶剂中，依次加入碳酸铯(828mg，2.54mmol)，碘化钠与4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(451mg，1.91mmol)，升温至110℃反应2h。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，柱层析分离[乙酸乙酯：己烷＝1:1]得到目标化合物(无色油状物，110mg，18.6％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:6.88(d，2H)，6.80(t，1H)，6.50(d，2H)，5.33(t，1H)，3.49-3.54(m，18H)，3.40-3.42(m，2H)，3.23(s，3H)，3.12-3.16(m，2H)，3.00-3.04(m，2H)，1.36(s，9H)。
实施例216
4-(2-氨基乙基)-N-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-苯胺
将4-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.24mmol)溶于1，4二氧六环(4mL)中，加入4N HCl/1，4-二氧六烷(4mL)溶液，室温反应过夜，TLC显示反应完毕。减压浓缩除去HCl和1,4-二氧六烷，得到的粗品直接用于下一步合成。
实施例217
N5-(4-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
按实施例5进行反应，得标题化合物为黄色油状液体(40mg，30％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6):8.09-8.21(m，2H)，7.86(s，1H)，7.38-7.48(m，1H)，7.25(d，1H)，6.96(d，2H)，6.67(s，1H)，6.53(d，2H)，5.31(t，1H)，3.49-3.55(m，16H)，3.37-3.42(m，4H)，3.22(s，3H)，3.13-3.17(m，2H)，2.66-2.69(m，2H)。
实施例218
4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将2-氯-N，N-二乙基乙胺(344mg，2mmol)，4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(475mg，2mmol)和碳酸铯(1.30g，4mmol)溶于丙酮(10mL)中，混合物在60℃搅拌4小时。TLC显示反应完成。过滤，将滤液浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物(黄色油状物，300mg，44.58％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.6Hz，3H)，3.96(t，J＝6.2Hz，2H)，3.08(dd，J＝14.0，6.5Hz，2H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64–2.57(m，2H)，2.53(dd，J＝14.2，7.2Hz，4H)，1.36(s，9H)，0.96(t，J＝7.1Hz，6H)。
实施例219
2-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)-N，N-二乙基乙胺
将4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.89mmol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(2mL)，室温搅拌过夜。TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例220
N5-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(73.3mg，18.89％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.12(s，2H)，7.86(s，1H)，7.47(d，J＝39.9Hz，1H)，7.15(d，J＝7.2Hz，2H)，7.05(d，J＝2.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.7Hz，2H)，6.67(s，1H)，3.98(s，2H)，3.45(s，2H)，2.77(d，J＝6.8Hz，4H)，2.55(s，4H)，0.97(s，6H)；LC-MS(m/z):437.31[M+H]+
实施例221
4-(3-吗啉代丙酰胺基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将3-吗啉代丙酸(196mg，1mmol)，HATU(456mg，1.20mmol)和DIPEA(323mg，5.88mmol)溶于DCM(10mL)中，在室温下搅拌0.5小时。然后加入4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(236mg，1mmol)，室温下搅拌过夜。TLC监控反应终点。将反应混合物浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为黄色固体(185mg，47.68％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.95(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝5.0Hz，1H)，3.58(s，4H)，3.09(dd，J＝14.2，6.5Hz，2H)，2.67–2.55(m，4H)，2.47(s，4H)，1.36(s，9H)，1.28–1.22(m，2H)。
实施例222
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3-吗啉代丙酰胺基
将4-(3-吗啉代丙酰胺基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(180mg，1.06mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入20％HCl(2mL)，室温搅拌过夜。TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应(酰胺基团很可能在一定程度上被水解。这很可能是以下反应产生两种产物的原因)。
实施例223
N5-(4-氨基苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺和N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]基)氨基)乙基)苯基)-3-吗啉代丙酰胺基
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为N5-(4-氨基苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，
2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺(14.6mg，9.24％收率)和N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]基)氨基)乙基)苯基)-3-吗啉代丙酰胺基(72.1mg，32.12％收率)。
N5-(4-氨基苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.15(s，2H)，7.87(s，1H)，7.42(dd，J＝26.1，20.8Hz，1H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，6.90(d，J＝7.7Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.51(d，J＝7.9Hz，2H)，4.88(s，2H)，3.44–3.36(m，2H)，2.74–2.61(m，2H)；LC-MS(m/z):337.15[M+H]+
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]基)氨基)乙基)苯基)-3-吗啉代丙酰胺基。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.97(s，1H)，8.18(s，2H)，7.87(s，1H)，7.63–7.41(m，3H)，7.18(t，J＝8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.68(d，J＝1.5Hz，1H)，3.64–3.54(m，4H)，3.46(dd，J＝13.7，6.5Hz，2H)，2.80(t，J＝7.4Hz，2H)，2.62(s，2H)，2.45(dd，J＝20.2，13.2Hz，6H)；LC-MS(m/2z):239.75[M+H]+
实施例224
4-(3-(吡咯烷-1-基)丙酰氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将3-(吡咯烷-1-基)丙酸(143mg，1mmol)，T3P(1.27g，2mmol)，DIPEA(323mg，2.5mmol)和4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(236mg，1mmol)溶于DMF(10mL)中，室温下搅拌过夜。TLC显示反应完毕。将反应混合物浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为黄色固体(300mg，83.1％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:11.24(s，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(dd，J＝9.8，4.9Hz，1H)，3.27(d，J＝6.7Hz，2H)，3.09(d，J＝7.7Hz，2H)，2.89(s，2H)，2.65–2.58(m，2H)，1.87(s，4H)，1.49(d，J＝3.5Hz，4H)，1.36(d，J＝2.2Hz，9H)。
实施例225
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺
将4-(3-(吡咯烷-1-基)丙酰氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.83mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入20％HCl(2mL)，室温搅拌过夜。TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例226
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(22.3mg，5.8％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:10.02(s，1H)，8.17(s，2H)，7.87(s，1H)，7.49(t，J＝14.5Hz，3H)，7.17(d，J＝7.1Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.68(s，1H)，3.46(s，2H)，3.17(s，2H)，2.80(s，4H)，2.57(s，4H)，1.71(s，4H)。
实施例227
4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸(172mg，1mmol)，HATU(456mg，1.2mmol)，DIPEA(323mg，2.5mmol)和4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(236mg mg，1mmol)溶于DCM(10mL)中，室温下搅拌过夜。TLC显示反应完毕。将反应混合物浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为黄色固体(90mg，23.0％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:10.01(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(dd，J＝13.1，6.9Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.1，6.4Hz，2H)，2.64(dd，J＝24.9，17.1Hz，6H)，2.45(dd，J＝15.8，8.8Hz，8H)，2.20(d，J＝12.1Hz，3H)，1.37(d，J＝1.6Hz，9H)。
实施例228
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
将4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(83mg，0.21mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入20％HCl(1mL)，室温搅拌过夜。TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例229
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(17.3mg，16.8％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:10.02(s，1H)，8.31(d，J＝128.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.49(t，J＝11.2Hz，3H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.68(s，1H)，4.11(s，1H)，3.45(s，4H)，3.18(s，3H)，2.80(s，2H)，2.63(s，2H)，2.45(s，5H)，2.22(s，2H)；LC-MS(m/z):491.27[M+H]+
实施例230
甲磺酸2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酯
将2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙醇(400mg，2.42mmol)和TEA(490mg，4.84mmol)溶于DCM(20mL)中，加入MsCl(414mg，3.63mmol)，室温下搅拌1小时后，TLC显示反应完毕。加入水(50mL)并用DCM(15mL×3)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物。
实施例231
4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将甲磺酸2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酯(588mg，2.42mmol)，4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(530g，1.94mmol)和碳酸铯(2.36g，4.08mmol)加入丙酮(20mL)中，60℃搅拌过夜。TLC显示反应完毕。过滤，将滤液浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为黄色油状物(471mg，50.7％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.09(t，J＝7.2Hz，2H)，6.84(dd，J＝9.8，7.1Hz，3H)，4.04(dd，J＝9.3，3.3Hz，2H)，3.08(dd，J＝14.1，6.4Hz，2H)，2.76(t，J＝5.7Hz，2H)，2.61(dd，J＝9.8，4.5Hz，6H)，1.99–1.90(m，4H)，1.37(s，9H)。
实施例232
2-(4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
室温下将4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.52mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)。搅拌过夜，TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例233
N5-(4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(72.1mg，28.7％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.32(d，J＝122.7Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.58–7.44(m，1H)，7.16(t，J＝7.1Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H)，4.04(t，J＝5.7Hz，2H)，3.44(dd，J＝13.7，6.9Hz，2H)，2.80–2.74(m，4H)，2.61(s，4H)，1.95(ddd，J＝19.8，13.9，5.6Hz，4H)；LC-MS(m/z):485.20[M+H]+
实施例234
2-(3-氟哌啶-1-基)乙醇
在室温下将3-氟哌啶(1.0g，7.16mmol)和碳酸钾(4.95g，35.8mmol)加入MeCN(30mL)中，加入2-溴乙醇(2.68g，21.49mmol)。50℃搅拌过夜。TLC显示反应完成。过滤反应混合物。将滤液浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为黄色油状物(980mg，93.3％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:4.65–4.51(m，1H)，4.40(s，1H)，3.48(dd，J＝10.3，5.9Hz，2H)，2.83–2.70(m，1H)，2.49–2.37(m，3H)，2.37–2.28(m，1H)，2.23(dd，J＝13.9，5.6Hz，1H)，1.82(ddd，J＝15.7，8.1，4.1Hz，1H)，1.68(tdd，J＝10.0，6.7，3.5Hz，1H)，1.54–1.36(m，2H)。
实施例235
甲磺酸2-(3-氟哌啶-1-基)乙酯
将2-(3-氟哌啶-1-基)乙醇(500mg，3.42mmol)和TEA(692mg，6.84mmol)溶于DCM(20mL)中，加入MsCl(585mg，5.13mmol)。室温下搅拌1小时，TLC显示反应完成。加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(15mL×3)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物，直接用于下一步反应。
实施例236
4-(2-(3-氟哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将甲磺酸2-(3-氟哌啶-1-基)乙酯(770mg，3.42mmol)，4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(742mg，2.73mmol)和碳酸铯(3.34g，10.26mmol)加入丙酮(20mL)中，50℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。过滤，将滤液浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为黄色油状物(360mg，产率28.8％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，3H)，4.61(dt，J＝7.2，3.0Hz，1H)，4.03(t，J＝5.8Hz，2H)，3.08(dd，J＝14.1，6.4Hz，2H)，2.82(dd，J＝16.0，11.6Hz，1H)，2.71(dt，J＝8.8，6.6Hz，2H)，2.65–2.57(m，2H)，2.43(dt，J＝11.0，7.3Hz，1H)，2.34(d，J＝2.8Hz，1H)，1.87–1.65(m，2H)，1.54–1.40(m，3H)，1.35(d，J＝13.1Hz，9H)。
实施例237
2-(4-(2-(3-氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙胺
将4-(2-(3-氟哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(360mg，1mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)。搅拌过夜，TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例238
N5-(4-(2-(3-氟哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，21，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(135.1mg，29％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.31(d，J＝127.3Hz，2H)，7.91–7.85(m，1H)，7.55–7.43(m，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68(dd，J＝3.2，1.7Hz，1H)，4.71–4.52(m，1H)，4.03(t，J＝5.8Hz，2H)，3.50–3.41(m，2H)，2.88–2.69(m，5H)，2.51(s，1H)，2.44(dt，J＝11.0，7.3Hz，1H)，2.33(t，J＝8.4Hz，1H)，1.74(dddd，J＝13.3，10.2，7.7，3.8Hz，2H)，1.52–1.40(m，2H)。
实施例239
4-(1-甲基哌啶-4-甲酰氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将1-甲基哌啶-4-羧酸(500mg，3.49mmol)，HATU(1.59g，4.18mmol)和DIPEA(1.13g，8.73mmol)溶解在在DCM(20mL)中，室温下搅拌0.5小时。然后加入4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(825mg，3.49mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完毕。将反应混合物浓缩并通过柱色谱纯化得到标题化合物，为白色固体(170mg，13.5％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.75(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(t，J＝5.3Hz，1H)，3.14–3.04(m，2H)，2.80(d，J＝11.4Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.23(ddd，J＝15.5，7.8，4.1Hz，1H)，2.15(s，3H)，1.91–1.79(m，2H)，1.66(ddd，J＝17.6，15.5，6.7Hz，4H)，1.36(s，9H)。
实施例240
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺
将4-(1-甲基哌啶-4-甲酰氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.47mmol)溶解在二氧六环(6mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(1.5mL)。搅拌过夜，TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例241
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(117.6mg，53.9％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.79(s，1H)，8.28(d，J＝151.1Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.57–7.39(m，3H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.45(d，J＝6.4Hz，2H)，2.89–2.74(m，4H)，2.32–2.24(m，1H)，2.20(s，3H)，1.95(t，J＝10.8Hz，2H)，1.77–1.61(m，4H)。
实施例242
4-甲基苯磺酸2-(2-氟乙氧基)乙酯
将氧代双(乙烷-2，1-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)(2.0g，4.8mmol)和TBAF(9.6mL，9.6mmol)溶解在THF(20mL)中，于80℃搅拌反应2小时。TLC显示反应完成。将反应混合物浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为白色油状物(520mg，41.3％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，4.55–4.38(m，2H)，4.13(dd，J＝5.1，3.6Hz，2H)，3.63–3.59(m，3H)，3.57–3.53(m，1H)，2.42(s，3H)。
实施例243
4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将2-(2-氟乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(262mg，1mmol)，4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(217g，0.8mmol)和碳酸铯(977mg，3mmol)加入丙酮(10mL)中，50℃搅拌4小时。TLC显示反应完成。过滤反应混合物。将滤液浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为白色固体(160mg，46.6％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(dd，J＝13.4，7.0Hz，3H)，4.63–4.44(m，2H)，4.06(dd，J＝5.4，3.9Hz，2H)，3.81–3.64(m，4H)，3.06(s，2H)，2.66–2.56(m，2H)，1.36(s，9H)。
实施例244
2-(4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)乙胺
室温下将4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.46mmol)溶解在二氧六环(8mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)。搅拌过夜，TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例245
N5-(4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(82.0mg，41.8％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.16(s，2H)，7.87(s，1H)，7.47(dd，J＝27.6，22.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝1.4Hz，1H)，4.62–4.46(m，2H)，4.12–4.02(m，2H)，3.73(ddd，J＝31.2，8.8，4.3Hz，4H)，3.45(dd，J＝13.4，6.7Hz，2H)，2.79(t，J＝7.3Hz，2H)。
实施例246
4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(7.01g，30mmol)和碳酸铯(19.5g，60mmol)加入DMF(100mL)中，搅拌，将1-溴-2-甲氧基乙烷(2.92mg，21mmol)溶解在DMF(30mL)后缓慢加入到反应液中，110℃搅拌2小时。TLC显示反应完成。过滤反应混合物。浓缩滤液，用水(100mL)稀释，用EA(50mL×3)萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱纯化得到目标化合物，为黄色油状物(1.92g，21.7％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:6.89(d，J＝8.3Hz，2H)，6.79(t，J＝5.1Hz，1H)，6.49(dd，J＝30.0，8.4Hz，2H)，5.34(t，J＝5.7Hz，1H)，3.46(q，J＝6.0Hz，2H)，3.29–3.25(m，3H)，3.15(q，J＝5.8Hz，2H)，3.03(dd，J＝14.3，6.6Hz，2H)，2.54–2.51(m，2H)，1.37(s，9H)。
实施例247
4-(2-氨基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)苯胺
室温下将4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.92g，6.5mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(10mL)。室温搅拌过夜，TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例248
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(1.19g，46.5％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.27(d，J＝136.2Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.42(dd，J＝26.5，21.0Hz，1H)，7.06(d，J＝3.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，2H)，6.68(d，J＝1.6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.3Hz，2H)，5.35(t，J＝5.7Hz，1H)，3.47(t，J＝5.8Hz，2H)，3.40(dd，J＝14.2，6.4Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.19–3.12(m，2H)，2.73–2.65(m，2H)；LC-MS(m/z):395.3[M+H]+
实施例249
4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺(385mg，2mmol)，4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(473mg，2mmol)和碳酸钾(553mg，4mmol)加入DMF(10mL)中，110℃搅拌过夜。TLC显示反应完成。过滤反应混合物。将滤液浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为黄色油状物(67mg，10.5％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(dd，J＝14.2，7.7Hz，3H)，3.12–3.00(m，6H)，2.60–2.54(m，2H)，2.47–2.40(m，4H)，2.21(s，3H)，1.36(s，9H)。
实施例250
2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙胺
将4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(67mg，0.21mmol)溶解在二氧六环(5mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(3mL)。搅拌过夜，TLC监控反应终点。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例251
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(14.8mg，16.8％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.20(s，2H)，7.87(s，1H)，7.50(d，J＝34.4Hz，1H)，7.09(d，J＝38.5Hz，3H)，6.91(s，2H)，6.68(s，1H)，3.43(s，3H)，3.28–3.17(m，3H)，2.96(s，4H)，2.76(s，2H)，2.57(s，3H)；LC-MS(m/z):420.3[M+H]+
实施例252
4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将2-溴-N，N-二甲基乙胺(349mg，1.5mmol)，4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(709mg，3mmol)和DIPEA(39mg，0.3mmol)加入DMF(5mL)中，100℃搅拌过夜。TLC显示反应完成。将反应混合物浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为黄色油状物(200mg，43.4％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:6.95(d，J＝8.2Hz，2H)，6.85(t，J＝5.6Hz，1H)，6.58(d，J＝8.3Hz，2H)，3.37(d，J＝6.3Hz，2H)，3.21(t，J＝6.3Hz，2H)，3.03(dd，J＝14.7，6.2Hz，2H)，2.81(s，6H)，2.57–2.52(m，2H)，1.37(s，10H)。
实施例253
N1-(4-(2-氨基乙基)苯基)-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺
将4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.65mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(4mL)。搅拌过夜，TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例254
N5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(106.2mg，40.2％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.19(s，2H)，7.87(s，1H)，7.46(dd，J＝26.0，20.6Hz，1H)，7.06(d，J＝2.9Hz，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.53(d，J＝7.8Hz，2H)，5.19(s，1H)，3.44–3.37(m，2H)，3.06(s，2H)，2.71–2.63(m，2H)，2.43(t，J＝6.3Hz，2H)，2.18(s，6H)。
实施例255
2-(4-氟哌啶-1-基)乙酸甲酯
将4-氟哌啶(279mg，2mmol)，2-溴乙酸甲酯(306mg，2mmol)和碳酸钾(829mg，6mmol)加入MeCN(10mL)，在50℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。过滤反应混合物。将滤液浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为黄色油状物(260mg，74.3％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:4.66(dtd，J＝48.9，7.1，3.6Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.23(s，2H)，2.61(dd，J＝11.5，7.4Hz，2H)，2.43(ddd，J＝11.2，7.4，3.8Hz，2H)，1.89–1.75(m，2H)，1.73–1.63(m，2H)。
实施例256
2-(4-氟哌啶-1-基)乙酸
将2-(4-氟哌啶-1-基)乙酸甲酯(260mg，1.48mmol)和LiOH(178mg，7.42mmol)溶解在甲醇(9mL)和水(1mL)中的混合物中，在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。将反应混合物真空浓缩得到粗产物，然后直接用于下一步反应。
实施例257
4-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将2-(4-氟哌啶-1-基)乙酸(239mg，1.48mmol)，HATU(619mg，1.63mmol)和DIPEA(524mg，4.44mmol)溶解在DCM(10mL)和DMF 10mL)的混合液中，在室温下搅拌0.5小时。然后加入4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.48mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。浓缩反应混合物并通过柱色谱法纯化得到目标化合物，为黄色固体(400mg，71.3％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:10.38(s，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.18(t，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝5.5Hz，1H)，4.92(d，J＝52.6Hz，1H)，3.95(dd，J＝34.1，9.3Hz，1H)，3.11(dd，J＝13.9，6.5Hz，5H)，2.81(d，J＝79.7Hz，1H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，2.20–1.99(m，4H)，1.91(s，1H)，1.36(s，10H)。
实施例258
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰胺
室温下将4-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.53mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(3mL)。室温搅拌4h，TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例259
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(58.7mg，23.3％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.62(s，1H)，8.27(d，J＝149.5Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.60–7.41(m，3H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(dd，J＝3.4，0.7Hz，1H)，6.67(d，J＝1.5Hz，1H)，4.81–4.60(m，1H)，3.46(dd，J＝13.4，6.6Hz，2H)，3.11(s，2H)，2.81(t，J＝7.4Hz，2H)，2.64(s，2H)，2.47(d，J＝11.2Hz，2H)，1.96–1.85(m，2H)，1.79(ddd，J＝9.6，8.6，5.6Hz，2H)。
实施例260
4-(二(2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将1-溴-2-甲氧基乙烷(1.39g，10mmol)，4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(473mg，2mmol)，碳酸钾(1.1g，8mmol)和NaI(150mg，1mmol)加入DMF(15mL)中，于120℃搅拌2天。TLC显示反应完成。过滤反应混合物。将滤液浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为黄色油状物(150mg，4.3％yield)。
实施例261
4-(2-氨基乙基)-N，N-双(2-甲氧基乙基)苯胺
室温下将4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.43mmol)溶解在二氧六环(6mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)。室温下搅拌4h，TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例262
N5-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(16.9mg，8.7％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.30(d，J＝121.9Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.46(dd，J＝25.6，20.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝14.7，5.7Hz，3H)，6.69–6.60(m，3H)，3.46(dd，J＝7.0，4.0Hz，10H)，3.25(s，6H)，2.73–2.67(m，2H)；LC-MS(m/z):453.2[M+H]+
实施例263
4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将2-(吡咯烷-1-基)乙酸(194mg，1.5mmol)，HATU(627mg，1.65mmol)和DIPEA(582mg，4.5mmol)溶解在DCM(10mL)中，室温下搅拌0.5小时。然后加入4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(354mg，1.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。浓缩反应混合物并通过柱色谱法纯化得到目标化合物，为黄色固体(220mg，42.3％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.74(s，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，6.86(t，J＝5.3Hz，1H)，3.37(s，2H)，3.10(dd，J＝13.9，6.5Hz，2H)，2.70(d，J＝3.3Hz，4H)，2.66–2.60(m，2H)，1.78(dd，J＝6.1，3.0Hz，4H)，1.37(s，9H)。
实施例264
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
室温下将4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.63mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)。室温搅拌4h，TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例265
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(47.3mg，16.8％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.60(s，1H)，8.27(d，J＝148.6Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.62–7.40(m，3H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝3.3Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.46(dd，J＝13.1，6.7Hz，2H)，3.22(s，2H)，2.81(t，J＝7.4Hz，2H)，2.59(s，4H)，1.74(dt，J＝6.4，3.1Hz，4H)。
实施例266
2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酸甲酯
将4，4-二氟哌啶(315mg，2mmol)，2-溴乙酸甲酯(306mg，2mmol)和碳酸钾(829mg，6mmol)加入MeCN(10mL)中，50℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。过滤反应混合物。将滤液浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为黄色油状物(320mg，82.9％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:3.62(s，3H)，3.34(s，2H)，2.68–2.63(m，4H)，1.94(ddd，J＝14.1，13.0，5.8Hz，4H)。
实施例267
2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酸
将2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酸甲酯(300mg，1.55mmol)和LiOH(186mg，7.75mmol)溶解在MeOH(9mL)和H2O(1mL)中的混合物中，在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。将反应混合物真空浓缩得到粗产物，然后直接用于下一步反应。
实施例268
4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酰氨基)苯乙基咔唑
将2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酸(277mg，1.55mmol)，HATU(648mg，1.71mmol)和DIPEA(601mg，4.65mmol)溶解在DMF(10mL)中，搅拌0.5小时后加入4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(366mg，1.55mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。浓缩反应混合物并通过柱色谱法纯化得到目标化合物，为黄色固体(70mg，11.4％收率)。
实施例269
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺
室温下将4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酰氨基)苯乙基咔唑(65mg，0.16mmol)溶解在二氧六环(5mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)。室温搅拌过夜，TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例270
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)-2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(13.3mg，16.7％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.60(s，1H)，8.27(d，J＝148.6Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.62–7.40(m，3H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝3.3Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.46(dd，J＝13.1，6.7Hz，2H)，3.22(s，2H)，2.81(t，J＝7.4Hz，2H)，2.59(s，4H)，1.74(dt，J＝6.4，3.1Hz，4H)。
实施例271
4-(异烟酰胺基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将异烟酸(246mg，2mmol)，HATU(837mg，2.2mmol)，DIPEA(775mg，6mmol)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌0.5小时。然后加入4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(378mg，1.6mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。浓缩反应混合物并通过柱色谱法纯化得到目标化合物，为黄色固体(300mg，43.9％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:10.45(s，1H)，8.79(dd，J＝4.5，1.5Hz，2H)，7.86(dd，J＝4.5，1.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(t，J＝5.4Hz，1H)，3.13(dd，J＝13.9，6.5Hz，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，1.38(s，9H)。
实施例272
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)异烟酰胺
室温下将4-(异烟酰胺基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.88mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(5mL)。室温搅拌4h，TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例273
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)异烟酰胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(13.3mg，3.4％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:10.44(s，1H)，8.79(s，2H)，8.28(d，J＝145.0Hz，2H)，7.86(s，3H)，7.70(d，J＝7.1Hz，2H)，7.52(d，J＝43.1Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.06(s，1H)，6.68(s，1H)，3.51(s，2H)，2.86(s，2H)。
实施例274
4-(2-(吡啶-4-基)乙酰氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将2-(吡啶-4-基)乙酸(347mg，2mmol)，HATU(837mg，2.2mmol)，DIPEA(775mg，6mmol)和DCM(10mL)的混合物在室温下搅拌0.5小时。然后加入4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(378mg，1.6mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。浓缩反应混合物并通过柱色谱法纯化得到目标化合物，为黄色固体(400mg，56.3％yield)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:10.20(s，1H)，8.53–8.45(m，2H)，7.53–7.46(m，2H)，7.35(d，J＝5.9Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(s，1H)，3.69(s，2H)，3.14–3.02(m，2H)，2.69–2.58(m，2H)，1.36(s，9H)。
实施例275
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
室温下将4-(2-(吡啶-4-基)乙酰氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(198mg，0.56mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)。室温搅拌过夜，TLC显示反应完毕。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例276
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(9.7mg，8.2％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:10.22(s，1H)，8.55(d，J＝4.7Hz，2H)，8.16(s，2H)，7.87(s，1H)，7.56–7.41(m，5H)，7.19(d，J＝7.6Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.68(s，1H)，3.74(s，2H)，3.46(d，J＝6.1Hz，2H)，2.80(d，J＝7.0Hz，2H)。
实施例277
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺
该化合物的制备方法与实施例276中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:10.22(s，1H)，8.52(dd，J＝18.5，14.9Hz，2H)，8.19(s，2H)，7.89–7.81(m，2H)，7.58–7.39(m，4H)，7.20(t，J＝8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，6.68(d，J＝1.5Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.48–3.44(m，2H)，2.80(t，J＝7.4Hz，2H)。
实施例278
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)烟酰胺
该化合物的制备方法与实施例273中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:10.44(s，1H)，9.12(s，1H)，8.78(d，J＝4.5Hz，1H)，8.41(t，J＝57.2Hz，3H)，7.89(s，1H)，7.75–7.51(m，4H)，7.27(t，J＝8.2Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.69(s，1H)，3.52(s，2H)，2.89–2.79(m，2H)。
实施例279
(R)-(1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)甲醇
将3-(溴甲基)吡啶(506mg，2mmol)，(R)-吡咯烷-3-基甲醇(202mg，2mmol)和TEA(607mg，6mmol)溶解在DCM(15mL)中，室温搅拌1.5小时。TLC显示反应完成。将反应混合物真空浓缩得到粗产物，然后直接用于下一步反应。
实施例280
(R)-(1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)甲基甲磺酸酯
将(R)-(1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)甲醇(385mg，2mmol)溶解在DCM(15mL)中，室温下加入MsCl(251mg，2.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将反应混合物真空浓缩得到粗产物，然后直接用于下一步反应。
实施例281
(R)-4-((1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基乙基氨基甲酸叔丁酯
将(R)-(1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)甲基甲磺酸酯(310mg，1.15mmol)，4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(218g，0.82mmol)和碳酸铯的混合物(1.12g，3.45mmol)加入丙酮(10mL)中，50℃搅拌过夜。TLC显示反应完成。过滤反应混合物。将滤液浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为白色固体(120mg，25.4％收率)。
实施例282
(R)-2-(4-((1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)乙胺
室温下将(R)-4-((1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)溶解在二氧六环(4mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)。室温搅拌4h，TLC监控反应终点。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例283
(S)-2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(37.4mg，30.7％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.53(s，1H)，8.47(d，J＝4.3Hz，1H)，8.16(s，2H)，7.87(s，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝25.2，19.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，2H)，6.68(s，1H)，3.87–3.81(m，2H)，3.69(s，2H)，3.49–3.41(m，4H)，2.81–2.74(m，2H)，2.71–2.54(m，4H)，2.44(s，1H)；LC-MS(m/z):512.2[M+H]+
实施例284
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例283中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.50(s，1H)，8.46(d，J＝3.5Hz，1H)，8.20(s，2H)，7.87(s，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56–7.44(m，1H)，7.35(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.16(t，J＝7.3Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68(dd，J＝3.2，1.7Hz，1H)，4.07(t，J＝5.8Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.47–3.42(m，2H)，2.76(dt，J＝11.6，6.8Hz，4H)，2.23(s，3H)；LC-MS(m/z):486.2[M+H]+
实施例285
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
该化合物的制备方法与实施例278中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.27(s，1H)，8.34(d，J＝125.5Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.63–7.44(m，3H)，7.18(t，J＝7.9Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.76–6.60(m，1H)，3.67(dt，J＝8.9，4.1Hz，2H)，3.44(dd，J＝14.6，5.6Hz，4H)，2.87–2.72(m，2H)，2.08(d，J＝14.0Hz，2H)，1.47(ddd，J＝13.2，9.2，3.7Hz，2H)，1.25(s，3H)；LC-MS(m/z):463.2[M+H]+
实施例286
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例204中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.25(t，J＝93.1Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.53(d，J＝37.2Hz，1H)，7.16(d，J＝7.3Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.87(d，J＝7.4Hz，2H)，6.68(s，1H)，4.01(d，J＝5.5Hz，2H)，3.44(d，J＝6.5Hz，2H)，2.89–2.73(m，12H)，2.42(s，3H)，1.78(s，2H)；LC-MS(m/z):478.2[M+H]+
实施例287
N5-(4-(2-(7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例204中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.25(dd，J＝83.8，36.3Hz，3H)，7.88(s，1H)，7.58(t，J＝5.4Hz，1H)，7.52–7.44(m，2H)，7.16(dt，J＝7.6，5.8Hz，3H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.14(t，J＝5.4Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.47–3.41(m，2H)，2.89(s，6H)，2.81–2.75(m，2H)；LC-MS(m/2z):249.8[M+H]+
实施例288
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][11，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例254中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.29(d，J＝126.7Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.43(dd，J＝25.2，19.8Hz，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，2H)，6.67(d，J＝1.5Hz，1H)，6.53(d，J＝8.1Hz，2H)，5.27(s，1H)，3.43–3.37(m，2H)，3.10(s，2H)，2.67(dd，J＝19.8，12.6Hz，4H)，2.51(s，4H)，1.70(s，4H)；LC-MS(m/z):434.3[M+H]+
实施例289
N5-(4-(2，5，8，11-十三烷-13基氨基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][11，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例217中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.15(s，2H)，7.87(s，1H)，7.45(d，J＝42.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝46.8，5.1Hz，3H)，6.68(s，1H)，6.54(d，J＝7.6Hz，2H)，5.33(s，1H)，3.54(dd，J＝15.4，9.2Hz，12H)，3.44–3.39(m，4H)，3.23(s，3H)，3.16(s，2H)，2.68(d，J＝6.7Hz，2H)；LC-MS(m/z):527.3[M+H]+
实施例290
4-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(669mg，3mmol)，4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(709mg，3mmol)和碳酸铯(2.9g，9mmol)加入DMF(20mL)，110℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。过滤反应混合物。将滤液浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物，为黄色油状物(180mg，15.9％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:6.94(d，J＝8.3Hz，2H)，6.84(t，J＝5.4Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，5.42(t，J＝5.6Hz，1H)，4.61(t，J＝3.4Hz，1H)，3.79(tt，J＝12.6，4.8Hz，2H)，3.49(dt，J＝9.4，6.2Hz，2H)，3.16–3.02(m，4H)，2.58(d，J＝8.0Hz，2H)，1.87–1.64(m，4H)，1.57–1.47(m，4H)，1.41(d，J＝15.5Hz，9H)。
实施例291
3-((4-(2-氨基乙基)苯基)氨基)丙-1-醇
室温下将4-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.63mmol)溶解在二氧六环(6mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(3mL)。室温搅拌过夜，TLC显示反应终点。减压浓缩得到目标产物，不经纯化直接投下一步反应。
实施例292
3-((4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)
氨基)乙基)-苯基)氨基)丙-1-醇
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(36.9mg，14.9％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.28(d，J＝142.3Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.53–7.34(m，1H)，7.06(d，J＝3.1Hz，1H)，6.96(d，J＝7.9Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，2H)，5.33(s，1H)，4.45(t，J＝4.9Hz，1H)，3.50(dd，J＝11.0，5.8Hz，2H)，3.44–3.37(m，2H)，3.03(t，J＝6.7Hz，2H)，2.72–2.63(m，2H)，1.74–1.63(m，2H)。
实施例293
2-((4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)氨基)乙醇
该化合物的制备方法与实施例292中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.28(d，J＝130.6Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.42(dd，J＝26.7，21.2Hz，1H)，7.08–7.03(m，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，2H)，6.68(d，J＝1.6Hz，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，2H)，5.30(s，1H)，4.65(t，J＝5.4Hz，1H)，3.54(q，J＝5.8Hz，2H)，3.40(dd，J＝13.9，6.5Hz，2H)，3.06(t，J＝5.9Hz，2H)，2.73–2.64(m，2H)。
实施例294
5-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-***-3-胺
在0℃下缓慢向CH3ONa(31.49g，583mmol)和肼甲酰亚胺酰胺(64.5g，583mmol)的MeOH(450mL)溶液中加入甲基吡啶甲酸甲酯(40g，292mmol)的MeOH(120mL)溶液，在75℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。过滤反应混合物。浓缩滤液得到粗产物。然后加入150mL H2O并用36％盐酸将pH调节至pH＝5。有大量固体析出，过滤得到目标化合物，为白色固体(21g，55.3％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.70–8.48(m，1H)，8.06–7.82(m，2H)，7.41(ddd，J＝7.2，4.8，1.4Hz，1H)。
实施例295
5-(甲硫基)-2-(吡啶-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺
将5-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-***-3-胺(5.0g，31mmol)和氰基碳亚氨二硫代酸二甲酯(4.5g，31mmol)的混合物在180℃搅拌1h。TLC显示反应完成。通过柱色谱法纯化得到题述化合物，为白色固体(4.0g，50.0％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.95(d，J＝57.3Hz，2H)，8.74(d，J＝4.3Hz，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝6.6，4.8Hz，1H)，2.54(s，3H)。
实施例296
5-甲磺酰基-2-(1-氧化吡啶-1-鎓-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺
向搅拌中的5-(甲硫基)-2-(吡啶-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺(4.0g，15.4mmol)的DCM(240mL)溶液中加入m-CPBA(12.5g，61.6mmol)的DCM(120mL)溶液。室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。将反应混合物真空浓缩得到粗产物。然后加入EtOH(80mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。过滤得到目标化合物，为白色固体(4.36g，92.2％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.95(d，J＝57.3Hz，2H)，8.74(d，J＝4.3Hz，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝6.6，4.8Hz，1H)，2.54(s，3H)；LC-MS(m/z):308.1[M+H]+
实施例297
4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将3-氧杂环丁酮(216mg，3.00mol)、无水氯化锌(818mg，6.00mmol)和4-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(472mg，2.00mmol)溶解于甲醇(10mL)，加入氰基硼氢化钠(628mg，10.00mmol)。室温下搅拌15小时，反应液浓缩干后溶解于二氯甲烷(100mL)并用水洗。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体380mg，收率64.8％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:6.90(d，2H)，6.78(t，1H)，6.39(d，2H)，6.15(d，1H)，4.82(t，2H)，4.48(m，1H)，4.38(t，2H)，3.02(q，2H)，2.53(t，2H)，1.37(s，9H)。
实施例298
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)氧杂环丁烷-3-胺
将4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.41mol)溶解于1，4-二氧六环(3ml)，加入三氟乙酸(1mL)。35℃下搅拌3小时，反应液浓缩干燥得到黄色油状物，直接进行下一步反应。
实施例299
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(50mg，收率43.9％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.41(d，1H)，7.05(d，1H)，6.98(d，2H)，6.68(s，1H)，6.42(d，2H)，6.17(d，1H)，4.82(t，2H)，4.48(m，1H)，4.38(t，2H)，3.40(t，2H)，2.69(t，2H)；LCMS m/z[M+H]+:393.2
实施例300
N5-[2-(4-(氧乙基-3-氨基)苯基]乙基]-2-(1-氧化吡啶-1-I-基-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a](1，3，5)三嗪-5-，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(54.6mg，13.0％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.55–8.09(m，3H)，7.84(dd，J＝19.9，6.7Hz，1H)，7.56–7.40(m，3H)，6.98(d，J＝8.0Hz，2H)，6.42(d，J＝8.2Hz，2H)，6.18(d，J＝6.5Hz，1H)，4.82(t，J＝6.4Hz，2H)，4.49(dd，J＝12.8，6.4Hz，1H)，4.39(t，J＝6.0Hz，2H)，3.44–3.40(m，2H)，2.73–2.66(m，2H)；LC-MS(m/z):420.3[M+H]+
实施例301
N5-[2-[4-(2-甲氧基乙胺基)苯基]乙基-2(1-氧化吡啶-1-碘-2-基)-[3]***[1，5-a](1，3，5)三嗪-5-，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为黄色固体(151.6mg，36.0％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.66–7.90(m，3H)，7.90–7.78(m，1H)，7.62–7.39(m，2H)，7.07–6.90(m，2H)，6.55(t，J＝8.3Hz，2H)，5.41(tt，J＝14.9，7.5Hz，1H)，3.47(t，J＝5.7Hz，2H)，3.42(dd，J＝13.4，7.5Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.07–2.88(m，2H)，2.75–2.64(m，2H)；LC-MS(m/z):422.3[M+H]+
实施例302
2-(呋喃-2-基)-N5-(2-(吡啶-2-基)乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(361mg，收率74.4％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.51(s，1H)，δ:8.04-8.40(d，2H)，7.87(s，1H)，7.72(q，1H)，7.47-7.54(d，1H)，7.29(d，1H)，7.21(t，1H)，7.06(s，1H)，6.67(s，1H)，3.63(t，2H)，3.02(t，2H)。
实施例303
N-(2-((4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)氨基)乙基)乙酰胺
该化合物的制备方法与实施例165中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.30(d，J＝127.1Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.87(s，1H)，7.43(dd，J＝26.9，21.3Hz，1H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.53(d，J＝8.1Hz，2H)，5.45(s，1H)，3.44–3.37(m，2H)，3.19(dd，J＝12.5，6.3Hz，2H)，3.05(s，2H)，2.74–2.64(m，2H)，1.81(s，3H)；LC-MS(m/z):422.2[M+H]+
实施例304
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-苯氧苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例42，反应得到的产物为白色固体(420mg，收率67.7％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.56(d，1H)，7.37(t，2H)，7.27(t，2H)，7.10(t，1H)，7.05(d，1H)，6.67(d，1H)，3.50(q，2H)，2.84(t，2H)。
实施例305
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例42，反应得到的产物为白色固体(143mg，收率17.0％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.86(s，1H)，7.56(d，1H)，7.37(d，2H)，7.27(d，2H)，7.05(d，1H)，6.67(d，1H)，3.50(q，2H)，2.89(t，2H)。
实施例306
N5-(4-((二甲基氨基)甲基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-，7二胺
该反应操作同实施例42，反应得到的产物为白色固体(81mg，收率14.3％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.86(s，1H)，7.54(d，1H)，7.24(d，2H)，7.05(d，1H)，6.67(d，1H)，3.50(q，2H)，2.86(t，2H)，2.23(s，6H)。
实施例307
N5-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该反应操作同实施例42，反应得到的产物为白色固体(90mg，收率24.7％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.86(s，1H)，7.41(d，1H)，7.05(q，3H)，6.67(q，3H)，3.42(q，2H)，2.84(s，6H)，2.72(t，2H)。
实施例308
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例9中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.46(d，1H)，7.17(d，2H)，7.05(d，1H)，6.85(d，2H)，6.68(q，1H)，4.02(t，2H)，3.45(q，2H)，3.12(q，2H)，2.78(q，2H)，2.66(t，2H)，2.60(s，4H)，2.48(m，4H)；LCMS m/z[M+H]+:532.3
实施例309
(R)-N5-(4-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例9中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.46(d，1H)，7.17(d，2H)，7.05(d，1H)，6.86(d，2H)，6.67(s，1H)，5.10(d，1H)，4.03(t，2H)，3.45(q，2H)，2.78(m，7H)，2.40(m，1H)，2.12(m，1H)，1.85(m，1H)；LCMS m/z[M+H]+:453.2
实施例310
N5-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例9中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.46(d，1H)，7.17(d，2H)，7.05(d，1H)，6.85(d，2H)，6.68(q，1H)，4.67(d，1H)，4.02(s，2H)，2.77(q，2H)，2.67(m，4H)，2.38(s，2H)，1.85(m，2H)，1.71(m，2H)；LCMS m/z[M+H]+:467.2
实施例311
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例278中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.85(s，1H)，8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.50(d，2H)，7.45(t，1H)，7.19(d，2H)，7.06(d，1H)，6.67(d，1H)，3.45(q，2H)，3.07(s，1H)，2.89(s，1H)，2.78(q，2H)，2.68(s，1H)，2.56(s，1H)，2.46(s，1H)，2.30(s，3H)，1.99(s，2H)。
实施例312
(S)-N5-(4-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例9中的方法相同。.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.46(d，1H)，7.17(d，2H)，7.05(d，1H)，6.86(d，2H)，6.67(s，1H)，5.10(d，1H)，4.03(t，2H)，3.45(q，2H)，2.78(m，7H)，2.37(m，1H)，2.12(m，1H)，1.85(m，1H)。
实施例313
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺
该化合物的制备方法与实施例278中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.91(s，1H)，8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.49(d，2H)，7.43(t，1H)，7.17(d，2H)，7.05(d，1H)，6.67(s，1H)，3.44(q，2H)，3.11(t，4H)，2.79(t，2H)，2.62(t，2H)，2.26(t，2H)，1.93(t，2H)。
实施例314
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，21，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例74中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.46(d，1H)，7.17(d，2H)，7.05(d，1H)，6.85(d，2H)，6.68(s，1H)，4.15(q，2H)，4.09(t，2H)，3.91(t，2H)，3.45(q，4H)，2.79(t，2H)；LCMS m/z[M+H]+:464.1
实施例315
4-吗啉代苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(464mg，2.00mmol)、叔丁基4-氨基苯乙基氨基甲酸酯(473mg，2.00mol)和碳酸钾(0.83g，6.00mmol)加入乙腈(25mL)。加热至80℃后搅拌15小时，将反应液过滤。滤液浓缩后经过硅胶柱层析纯化得到白色固体(0.23g，收率37.5％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.05(d，2H)，6.85(d，2H)，6.82(t，1H)，3.72(t，4H)，3.05(m，6H)，2.58(t，2H)，1.37(s，9H)。
实施例316
2-(4-吗啉代)乙胺
将4-吗啉代苯乙基氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.70mmol)溶解于1，4-二氧六环(3mL)，加入4M的HCl的1，4-二氧六环溶液(1mL)。35℃下搅拌3小时，将反应液浓缩干燥得到无色油状物，直接进行下一步反应。
实施例317
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-吗啉代乙基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体120mg，收率37.1％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.46(d，1H)，7.10(d，2H)，7.05(d，1H)，6.85(d，2H)，6.68(s，1H)，3.72(t，4H)，3.43(q，2H)，3.04(t，4H)，2.74(t，2H)。
实施例318
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-吗啉代乙基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例165中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.42(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，2H)，6.68(m，1H)，6.51(d，2H)，5.21(t，1H)，3.58(t，4H)，3.39(q，2H)，3.09(q，2H)，2.67(t，2H)，2.47(t，2H)，2.39(s，4H)。
实施例319
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)-3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙酰胺
该化合物的制备方法与实施例278中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.91(s，1H)，8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.50(d，2H)，7.43(t，1H)，7.17(d，2H)，7.05(d，1H)，6.67(s，1H)，3.44(t，2H)，3.11(t，4H)，2.79(t，2H)，2.70(t，2H)，2.53(m，4H)，2.46(t，2H)，1.93(m，4H)；LCMS m/z[M+H]+:512.2
实施例320
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-氨基)乙基)-苯基)-2-吗啉代乙酰胺
该化合物的制备方法与实施例278中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.65(s，1H)，8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.53(d，2H)，7.46(t，1H)，7.19(d，2H)，7.05(d，1H)，6.67(s，1H)，3.63(t，4H)，3.47(q，2H)，3.10(s，2H)，2.81(t，2H)，2.49(m，2H)；LCMSm/z[M+H]+:464.2
实施例321
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
该化合物的制备方法与实施例278中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.61(s，1H)，8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.53(d，2H)，7.46(t，1H)，7.19(d，2H)，7.05(d，1H)，6.67(s，1H)，3.47(q，2H)，3.17(d，2H)，3.11(s，2H)，2.81(t，2H)，2.53(m，6H)，2.27(s，3H)；LCMS m/z[M+H]+:477.2
实施例322
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)-3-(4-氟哌啶-1-基)丙酰胺
该化合物的制备方法与实施例278中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.99(s，1H)，8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.50(d，2H)，7.43(t，1H)，7.17(d，2H)，7.05(d，1H)，6.67(s，1H)，4.74(d，1H)，3.45(d，2H)，2.79(t，2H)，2.70(t，2H)，2.64(m，4H)，2.36(m，4H)，1.72(m，4H)；LCMS m/z[M+H]+:494.2
实施例323
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)吡啶酰胺
该化合物的制备方法与实施例278中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:10.58(s，1H)，8.74(s，1H)，8.05-8.49(d，2H)，8.15(d，2H)，8.07(t，1H)，7.87(s，1H)，7.83(d，2H)，7.68(t，1H)，7.49(d，1H)，7.27(t，1H)，7.06(d，1H)，6.68(s，1H)，3.50(q，2H)，2.85(q，2H)；LCMS m/z[M+H]+:442.1
实施例324
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)新戊酰胺
该化合物的制备方法与实施例278中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.14(s，1H)，8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.53(d，2H)，7.49(t，1H)，7.17(d，2H)，7.05(d，1H)，6.67(s，1H)，3.46(q，2H)，2.81(t，2H)，1.25(s，9H)；LCMS m/z[M+H]+:421.2
实施例325
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺
该化合物的制备方法与实施例278中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.21(s，1H)，8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.53(d，2H)，7.49(t，1H)，7.17(d，2H)，7.05(d，1H)，6.68(q，1H)，5.12(t，1H)，3.48(m，4H)，2.79(t，2H)，1.13(s，6H)；LCMS m/z[M+H]+:437.2
实施例326
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
该化合物的制备方法与实施例278中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.49(s，1H)，8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.64(d，2H)，7.49(t，1H)，7.17(t，2H)，7.05(d，1H)，6.68(s，1H)，5.74(s，1H)，3.45(m，2H)，2.79(t，2H)，1.34(s，6H)；LCMS m/z[M+H]+:423.2
实施例327
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例217中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.41(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，2H)，6.68(d，1H)，6.53(d，2H)，5.33(s，1H)，3.53(m，6H)，3.40(m，4H)，3.24(s，3H)，3.15(q，2H)；LCMS m/z[M+H]+:483.2
实施例328
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例299中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.41(d，1H)，7.05(d，1H)，6.94(d，2H)，6.68(s，1H)，6.52(d，2H)，5.14(d，1H)，3.54(m，1H)，3.40(s，3H)，3.19(q，1H)，2.67(t，2H)，1.09(d，3H)。LCMSm/z[M+H]+:409.2
实施例329
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(异丙基氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例299中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.41(d，1H)，7.05(d，1H)，6.94(d，2H)，6.68(s，1H)，6.52(d，2H)，5.14(d，1H)，3.49(m，1H)，3.40(m，2H)，2.67(t，2H)，1.09(d，6H)；LCMS m/z[M+H]+:379.2
实施例330
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(丙基氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例299中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.91(s，1H)，7.46(d，1H)，7.11(d，1H)，6.99(d，2H)，6.73(s，1H)，6.55(d，2H)，5.43(t，1H)，3.46(m，2H)，2.98(q，2H)，2.46(t，2H)，1.59(q，2H)，1.00(t，3H)；LCMSm/z[M+H]+:379.2
实施例331
N5-(4-((2-乙氧基乙基)氨基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例165中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.93(s，1H)，7.49(d，1H)，7.11(d，1H)，6.99(d，2H)，6.73(s，1H)，6.59(d，2H)，5.40(t，1H)，3.56(t，2H)，3.50(q，2H)，3.44(m，2H)，3.20(q，2H)，2.72(t，2H)，1.18(t，3H)；LCMS m/z[M+H]+:409.2
实施例332
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((3-甲氧基丙基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪5，7-二胺
该反应操作同实施例5，反应得到的产物为白色固体(60mg，收率43.3％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.42(d，1H)，7.06(d，1H)，6.96(d，2H)，6.68(s，1H)，6.50(d，2H)，5.38(t，1H)，3.41(q，4H)，3.23(s，3H)，3.01(q，2H)，2.68(t，2H)，1.75(t，2H)；LCMS m/z[M+H]+:409.2
实施例333
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例165中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.87(s，1H)，7.41(d，1H)，7.06(d，1H)，6.96(d，2H)，6.68(q，1H)，6.56(d，2H)，5.45(s，1H)，4.08(q，2H)，3.72(t，2H)，3.40(q，2H)，3.20(d，2H)，2.68(t，2H)；LCMSm/z[M+H]+:463.2
实施例334
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2，2，2-三氟乙基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例299中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(d，2H)，7.81(s，1H)，7.41(d，1H)，7.05(d，1H)，6.98(d，2H)，6.68(d，3H)，6.04(t，1H)，6.17(d，1H)，3.87(m，2H)，3.41(q，2H)，2.70(t，2H)。LCMS m/z[M+H]+:419.2
实施例335
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((吡啶-2-基甲基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例165中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.51(d，1H)，8.05-8.49(d，2H)，7.86(s，1H)，7.74(dt，1H)，7.40(d，1H)，7.36(d，1H)，7.23(t，1H)，7.05(d，1H)，6.93(d，2H)，6.67(t，1H)，6.51(d，2H)，6.18(s，1H)，4.33(s，2H)，3.38(q，2H)，2.66(t，2H)。LCMS m/z[M+H]+:428.2
实施例336
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][11，3，5]三嗪-5，7-二胺
将4-(2-氨基乙基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯胺(142mg，0.59mmol)和2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺(132mg，0.47mmol)溶解于乙腈(5mL)，滴加三乙胺调节PH＝8。室温下搅拌15小时，将固体过滤干燥得到的产物为黄色固体(110mg，收率53.1％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.51(d，1H)，8.05-8.49(d，2H)，7.86(s，1H)，7.71(dt，1H)，7.40(d，1H)，7.30(d，1H)，7.23(dt，1H)，7.05(d，1H)，6.96(d，2H)，6.67(t，1H)，6.54(d，2H)，5.51(t，1H)，3.42(m，4H)，2.97(t，2H)，2.69(t，2H)。
实施例337
5-(甲基磺酰基)-2-苯基-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺
标题化合物的制备与实施例4中的标题化合物合成方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.83(s，1H)，9.39(s，1H)，8.32–8.16(m，2H)，7.66–7.54(m，3H)，3.38(s，3H)。
实施例338
N5-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基)-2-苯基-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
标题化合物的制备与实施例248中的标题化合物合成方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.44–8.12(m，4H)，7.61–7.47(m，3H)，7.40(dd，J＝21.4，15.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，2H)，6.55(d，J＝8.3Hz，2H)，5.36(s，1H)，3.47(t，J＝5.8Hz，2H)，3.42(dd，J＝13.6，7.1Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.16(d，J＝3.2Hz，2H)，2.75–2.64(m，2H)。
实施例339
N5-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯乙基)-2-苯基-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
标题化合物的制备与实施例299中的标题化合物合成方法相同。LC-MS m/z[M+H]+:403；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.43–8.11(m，4H)，7.60–7.49(m，3H)，7.40(dd，J＝20.3，14.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，2H)，6.43(d，J＝8.2Hz，2H)，6.18(d，J＝6.5Hz，1H)，4.82(t，J＝6.4Hz，2H)，4.57–4.43(m，1H)，4.39(t，J＝6.0Hz，2H)，3.42(dd，J＝13.5，6.5Hz，2H)，2.80–2.65(m，2H)。
实施例340
2-(3-氟苯基)-5-(甲基磺酰基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺
标题化合物的制备与实施例4中的标题化合物合成方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:9.87(s，1H)，9.41(s，1H)，8.04(d，1H)，7.91(d，1H)，7.65(q，1H)，7.43(dt，1H)，3.38(s，3H)。
实施例341
2-(3-氟苯基)-N5-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯乙基)-[1，2，4]***[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例299中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(m，2H)，7.94(d，1H)，7.81(d，1H)，7.56(q，1H)，7.42(d，
1H)，7.34(dt，1H)，6.98(d，2H)，6.41(d，2H)，6.16(d，1H)，4.82(t，2H)，4.49(q，1H)，4.38(t，2H)，3.42(q，2H)，2.70(t，2H)；LCMS m/z[M/2+H]+:421.3
实施例342
2-(3-氟苯基)-N5-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-，7二胺
该化合物的制备方法与实施例248中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.05-8.49(m，2H)，7.95(d，1H)，7.81(d，1H)，7.56(q，1H)，7.42(d，1H)，7.34(t，1H)，6.96(d，2H)，6.53(d，2H)，5.35(t，1H)，3.47(t，2H)，3.42(q，2H)，3.27(s，3H)，3.16(q，2H)，2.70(t，2H)。
实施例343
2-((4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)氨基)乙酰胺
该化合物的制备方法与实施例165中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.16(s，2H)，7.87(s，1H)，7.45(d，J＝46.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝40.7，5.1Hz，3H)，6.72–6.55(m，3H)，5.34(s，1H)，3.85(s，2H)，3.40(s，2H)，3.01(s，3H)，2.87(s，3H)，2.69(d，J＝6.8Hz，2H)；LC-MS(m/z):422.3[M+H]+
实施例344
2-((4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)氨基)乙酰胺
该化合物的制备方法与实施例165中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.29(d，J＝131.3Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.43(dd，J＝29.7，24.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.12–7.04(m，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，2H)，6.68(d，J＝1.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.2Hz，2H)，5.71(t，J＝5.7Hz，1H)，3.55(d，J＝5.8Hz，2H)，3.41(s，2H)，2.74–2.65(m，2H)；LC-MS(m/z):394.3[M+H]+
实施例345
2-((4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)氨基)-N-甲基乙酰胺
该化合物的制备方法与实施例165中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.29(d，J＝130.6Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.78(d，J＝4.6Hz，1H)，7.52–7.38(m，1H)，7.06(d，J＝2.9Hz，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，6.70–6.65(m，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，2H)，5.81(t，J＝5.7Hz，1H)，3.57(d，J＝5.8Hz，2H)，3.40(dd，J＝13.8，6.9Hz，2H)，2.73–2.65(m，2H)，2.60(d，J＝4.7Hz，3H)；LC-MS(m/z):408.3[M+H]+
实施例346
2-((4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)氨基)乙腈
该化合物的制备方法与实施例165中的方法相同。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.30(d，J＝127.7Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.46(dd，J＝31.1，25.5Hz，1H)，7.11–7.05(m，3H)，6.67(d，J＝8.3Hz，3H)，6.10(t，J＝6.8Hz，1H)，4.23(d，J＝6.9Hz，2H)，3.43(dd，J＝13.8，6.8Hz，2H)，2.77–2.69(m，2H)；LC-MS(m/z):376.3[M+H]+
实施例347
N5-(4-(1，3-二甲氧基丙-2-基氨基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a][1，3，5]三嗪-5，7-二胺
该化合物的制备方法与实施例174中的方法相近。1H NMR(500MHz，DMSO-d6):8.18-8.47(m，2H)，7.86(s，1H)，7.41-7.53(m，1H)，7.05(d，1H)，6.94(d，2H)，6.67(dr，1H)，6.66(d，2H)，5.19(d，1H)，3.57-3.64(m，1H)，3.36-3.41(m，6H)，3.25(s，6H)，2.64-2.69(m，2H)。
以上实施例是为了更好地讲明本发明，这些实施例并不是为了限制本发明的范围。实际上，本发明还包括这些实施例的所有替代、修改和等同形式。不能理解为本发明仅限于这些实施例的范围。
A2A受体拮抗剂的生物活性
本发明的***并三嗪衍生物的拮抗活性用测量cAMP产生量的功能性试验测定。该方法包括，在表达有A2AR的HEK293细胞(hADORA2A-HEK293)中，NECA刺激的cAMP的产生和A2A受体拮抗剂对其的抑制作用。所有细胞均采用完全培养基，培养在5％CO2和37℃条件下进行。用胰酶消化细胞后，在200g离心5分钟收集细胞。再用新鲜完全培养基重悬细胞后采用台盼蓝排除法对细胞活力进行计数，仅当细胞活率大于95％时方可进行后续的cAMP产生测量实验。用含HEPES(5mM)，BSA稳定剂(0.1％)和20Rolipram(10μM)的Hank's缓冲溶液稀释细胞后，将细胞加入384孔白色非透明板(
细胞/孔，10μl/孔)，并在室温下与合适浓度(11个浓度)的测试化合物孵育20分钟。然后将A2A受体激动剂NECA(最终浓度＝EC80，该数值在稍早进行的同一实验中测定)添加到样品中，并在37℃下再次孵育30分钟。最后加入Eu-cAMP示踪剂和Ulight-anti-cAMP，通过测量665nm处的TR-FRET与615nm处的荧光发射的比值来确定cAMP的产生量。根据下式计算抑制率(％)，根据从log转换后的浓度-抑制(％)曲线计算IC50值。
表(2)所示为代表性的本发明的***并三嗪衍生物的拮抗活性。
表2:A2AR拮抗剂的活性
Claims (8)
1.式(1)的化合物：
其中：
R为氢或甲基；
Ar1为任选地带取代基的呋喃基，任选地带取代基的苯基，或任选地带取代基的吡啶基；任意的任选地带取代基的芳环被卤素或氧代基取代；
Ar2为任选地带取代基的苯基，任选地带取代基的吡啶基，或任选地带取代基的嘧啶基；任意的任选地带取代基的芳环被卤素、羟基、氰基或甲氧基取代；
X为氧或氮；且
Y和Z各自独立地为氢、任选地带取代基的C1-3烷基、任选地带取代基的C1-5环烷基、任选地带取代基的杂环烷基、任选地带取代基的杂环烷基烷基、任选地带取代基的芳基、任选地带取代基的C1-3烷基羰基、任选地带取代基的C1-5环烷基羰基、任选地带取代基的杂环烷基羰基、任选地带取代基的杂环烷基烷基羰基、任选地带取代基的芳基羰基，或任选地带取代基的杂芳基羰基；任意的所述任选地带取代基的基团被卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基、芳基、杂芳基，或C1-3烷基聚氧乙烯基取代；或者，Y和Z连接以形成任选地带取代基的具有5至7个环原子的杂环烷基；任意的所述任选地带取代基的环被卤素、氧代基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基，或三氟乙氧基取代；或者Y或Z不存在，
或其药学上可接受的溶剂化物或盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R为氢基；
Ar1为2-呋喃基；
Ar2为任选地带取代基的苯基；任意的所述任选地带取代基的苯基被卤素取代；
X是氧或氮；且
Y和Z各自独立地为氢、任选地带取代基的C2-3烷基、任选地带取代基的杂环烷基，或任选地带取代基的杂环烷基烷基；任意的所述任选地取代的基团被甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基，或C1-2烷基聚氧乙烯基取代；或Y和Z连接以形成吗啉基环；或Y或Z不存在，
或其药学上可接受的溶剂化物或盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
R为氢；
Ar1为2-呋喃基；
Ar2为苯基；
X为氮；且
Y和Z各自独立地为氢、任选地带取代基的乙基或任选地带取代基的氧杂环丁烷基；任意的所述任选地带取代基的基团被甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基取代；或Y和Z连接以形成吗啉基环，
或其药学上可接受的溶剂化物或盐。
4.选自下组的化合物：
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)-3-吗啉丙烷酰胺；
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)-2-吗啉丙烷酰胺；
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)新戊酰胺；
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺；
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(2-(嘧啶-4-基)乙基)-[1,2,4]***并[1,5-α][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(2-(吡啶-3-基)乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-α][1,3,5]-三嗪-5,7-二胺；
N5-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-α][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
N5-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-α][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-α][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
N5-(4-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
(R)-N5-(4-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
(S)-N5-(4-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-吗啉代乙基)氨基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5，7-二胺；
N5-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-(氧杂环丁-3-基甲基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
N5-(4-(乙基(2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
N5-(4-((2-乙氧基乙基)氨基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((3-甲氧基丙基)氨基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(呋喃-2-基)-N5-(4-((2-吗啉代乙基)氨基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-((4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-苯基)氨基)乙腈；
N5-(4-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基氨基)苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
2-(3-氟苯基)-N5-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；和
2-(3-氟苯基)-N5-(4-(氧杂环丁-3-基氨基)苯乙基)-[1,2,4]***并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺；
或其药学上可接受的溶剂化物或盐。
5.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的溶剂化物或盐，以及药学上可接受的载体。
6.药物组合物，其包含权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的溶剂化物或盐，以及药学上可接受的载体。
7.药物组合物，其包含权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的溶剂化物或盐，以及药学上可接受的载体。
8.药物组合物，其包含权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的溶剂化物或盐，以及药学上可接受的载体。
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