CN111039959B - 一种头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物提纯技术领域，具体公开一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法。所述纯化方法，包括以下步骤：a、将BCN粗品加入甲醇中溶解，调节pH为3.0‑3.5，再加入三氯甲烷，加水萃取，收集有机层；b、对收集的有机层溶液进行水洗和脱水处理；c、向脱水处理后的有机层溶液中加入二异丙胺，二异丙胺加入量与BCN粗品加入量摩尔比为1.0‑1.5：1，在0‑10℃下，静置养晶，得到纯化的BCN晶体。本发明的提纯方法可使BCN晶体纯度达到99.5％以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物提纯技术领域，尤其涉及一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法。
背景技术
盐酸头孢卡品酯是***口服头孢菌素类抗生素，盐酸头孢卡品酯前体(BCN)是合成盐酸头孢卡品酯的关键物质，BCN由母核D-7-ACA和侧链BAPA通过混酐制备反应及后续处理过程制得，BCN经过修饰后也可得到多种盐酸头孢卡品酯类似物，现有BCN的合成方法普遍存在纯度低，工艺路线长的不足。如现有技术公开了通过4-氯乙酰乙酸乙酯的缩合、环合、引入保护基等反应合成噻唑乙酸(BAPA)，然后再与母核D-7-ACA进行酰胺化反应，得到7-[1-(2-叔丁氧基酰胺唑-4-基)-1(z)-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸，并用二异丙胺(DIPA)和氯磺酰异氰酸酯对其母核进行修饰后得到盐酸头孢卡品酯中间体(BCN)，合成方法复杂，在合成过程中有副反应产生，导致BCN粗品纯度较低，杂质较多，对盐酸头孢卡品酯合成产生影响。
发明内容
针对现有头孢卡品酯前体酸BCN的合成过程中的副产物多，得到BCN纯度较低而无法保证的盐酸头孢卡品酯产品的质量问题，本发明提供一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，包括以下步骤：
a、将BCN粗品加入甲醇中溶解，调节pH为3.0-3.5，再加入三氯甲烷，加水萃取，收集有机层；
b、对收集的有机层溶液进行水洗和脱水处理；
c、向脱水处理后的有机层溶液中加入二异丙胺，二异丙胺与BCN的摩尔比为1.0-1.5：1，在0-10℃下，静置养晶，得到纯化的BCN晶体。
相对于现有技术，本发明提供的头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，先将BCN粗品溶解在甲醇中，在酸性环境下，加入三氯甲烷萃取，可有效脱除BCN粗品中的二异丙胺及杂质，经过对萃取分离的有机层进行洗涤后，再通过向有机层溶液中加入特定量的二异丙胺，通过控制二异丙胺加入量，可使BCN晶体有序缓慢析出，保证BCN晶体的质量，显著提高BCN晶体的纯度和收率。
优选的，步骤a中所述甲醇的加入量为BCN粗品重量的5-10倍。
优选的，步骤a中用硫酸或盐酸进行pH调节。
优选的，步骤b中所述水洗过程是向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积1-2倍的水，静置分层，收集有机层溶液。
优选的，所述洗涤过程重复2次以上。
优选的，步骤b中所述的脱水处理是向有机层溶液中加入BCN粗品重量1-2倍的无水无机盐，过滤分离有机层溶液。
优选的，所述无水无机盐为无水硫酸镁、无水硫酸钠、氧化钙和氯化钙中的一种或几种的组合。
优选的，步骤c中所述二异丙胺的加入量为BCN摩尔量的1.0-1.5倍。
上述优选的二异丙胺的加入量，可使BCN晶体纯度达到99.8％以上。
优选的，步骤c中所述的养晶时间为30-90min。
优选的，步骤c中所述养晶结束后对晶体进行过滤、水洗和干燥处理。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明实施例提供的，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
.一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，包括以下步骤：
a、将BCN粗品加入到重量为BCN粗品重量5倍的甲醇中溶解，用硫酸调节pH为3，再加入重量为BCN粗品重量3倍的三氯甲烷和重量与BCN粗品重量相同的水，进行萃取，收集有机层；
b、向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积相同的水，静置分层，收集有机层溶液，上述水洗过程重复2次后，向有机层溶液中加入与BCN粗品重量相同的无水硫酸镁，抽滤得到有机层溶液；
c、向脱水处理后的有机层溶液中滴加与BCN摩尔量相同的二异丙胺，在0℃下，静置养晶30min，对晶体进行过滤、水洗、干燥至恒重，得到纯化的BCN晶体。
经检测，纯化得到的BCN晶体的纯度为99.6％，BCN的收率为95％，所述收率为BCN晶体中BCN含量与BCN粗品中BCN含量的比值。
实施例2
一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，包括以下步骤：
a、将BCN粗品加入到重量为BCN粗品重量8倍的甲醇中溶解，用硫酸调节pH为3.3，再加入重量为BCN粗品重量4倍的三氯甲烷和重量为BCN粗品重量1.5倍的水，进行萃取，收集有机层；
b、向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积1.5倍的水，静置分层，收集有机层溶液，上述水洗过程重复3次后，向有机层溶液中加入BCN粗品重量1.5倍的氧化钙，抽滤得到有机层溶液；
c、向脱水处理后的有机层溶液中滴加BCN摩尔量的1.2倍二异丙胺，在5℃下，静置养晶60min，对晶体进行过滤、水洗、干燥至恒重，得到纯化的BCN晶体。
经检测，纯化得到的BCN晶体的纯度为99.7％，BCN的收率为94％，所述收率为BCN晶体中BCN含量与BCN粗品中BCN含量的比值。
实施例3
一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，包括以下步骤：
a、将BCN粗品加入到重量为BCN粗品重量10倍的甲醇中溶解，用盐酸调节pH为3.5，再加入重量为BCN粗品重量5倍的三氯甲烷和重量为BCN粗品重量2倍的水，进行萃取，收集有机层；
b、向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积2倍的水，静置分层，收集有机层溶液，上述水洗过程重复2次后，向有机层溶液中加入BCN粗品重量2倍的无水硫酸钠，抽滤得到有机层溶液；
c、向脱水处理后的有机层溶液中滴加BCN摩尔量的1.5倍二异丙胺，在10℃下，静置养晶90min，对晶体进行过滤、水洗、干燥至恒重，得到纯化的BCN晶体。
经检测，纯化得到的BCN晶体的纯度为99.5％，BCN的收率为95.7％，所述收率为BCN晶体中BCN含量与BCN粗品中BCN含量的比值。
对比例1
用乙醇代替实施例1中的甲醇，其他方法与实施例1相同，得到纯化的BCN晶体。
经检测，纯化得到的BCN晶体的纯度为97.2％，BCN的收率为91.3％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、将BCN粗品加入甲醇中溶解，调节pH为3.0-3.5，再加入三氯甲烷和水，萃取，收集有机层；
b、对收集的有机层溶液进行水洗和脱水处理；
c、向脱水处理后的有机层溶液中加入二异丙胺，二异丙胺与BCN的摩尔比为1.0-1.5：1，在0-10℃下，静置养晶，得到纯化的BCN晶体。
2.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：步骤a中所述甲醇的加入量为BCN粗品重量的5-10倍；所述三氯甲烷的加入量为BCN粗品重量的3-5倍，所述水的加入量为BCN粗品重量的1-2倍。
3.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：步骤a中用硫酸或盐酸进行pH调节。
4.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：步骤b中所述水洗过程是向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积1-2倍的水，静置分层，收集有机层溶液。
5.如权利要求4所述的头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：所述洗涤过程重复2次以上。
6.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：步骤b中所述的脱水处理是向有机层溶液中加入BCN粗品重量1-2倍的无水无机盐，过滤分离有机层溶液。
7.如权利要求6所述的头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：所述无水无机盐为无水硫酸镁、无水硫酸钠、氧化钙和氯化钙中的一种或几种的组合。
8.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：步骤c中所述二异丙胺的加入量为BCN摩尔量的1.0-1.5倍。
9.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：步骤c中所述的养晶时间为30-90min。
10.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：步骤c中所述养晶结束后对晶体进行过滤、水洗和干燥处理。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| GR01 | Patent grant | ||
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210809 Address after: 441141 Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangcheng District, Xiangyang City, Hubei Province Patentee after: HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 441141 Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangcheng District, Xiangyang City, Hubei Province Patentee before: HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: WUHAN INSTITUTE OF TECHNOLOGY |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 441000 Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangcheng District, Xiangyang City, Hubei Province Patentee after: Hubei Lingsheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 441141 Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangcheng District, Xiangyang City, Hubei Province Patentee before: HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A Purification Method for BCN Precursor Acid of Cefoperazone Granted publication date: 20210504 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Xiangyang High tech Zone Branch Pledgor: Hubei Lingsheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2024980002009 |
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