CN111035803B - 一种兼具抗感染及促进骨结合功能的钛植入体材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种兼具抗感染及促进骨结合功能的钛植入体材料及其制备方法。本发明通过热引发“一锅法”制备超支化聚赖氨酸(HBPL)，利用硅烷偶联剂γ‑(2,3‑环氧丙氧)丙基三甲氧基硅烷(GPTMS)将HBPL共价接枝到钛片上。固定在钛片表面的超支化聚赖氨酸对革兰氏阳性的金黄色葡萄球菌及革兰氏阴性的大肠杆菌均有非常良好的杀菌效果。同时，与纯钛相比，该材料能促进成骨细胞的粘附、增殖与分化且不具有细胞毒性。本发明工艺流程简单，生产成本较低，在具有很好的安全性的基础上，同时具有抗感染以及促进骨结合的功能，创新性地将超支化聚赖氨酸运用到种植体领域，在钛种植体改性方面具有重要的意义，拥有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体地说，涉及一种抗菌和促进骨结合的超支化聚赖氨酸修饰的钛植入体材料及其制备方法。
背景技术
钛及钛合金植入体材料，由于其良好的生物相容性及出色的生物力学性能，被广泛用于牙种植及骨修复等骨科和牙科手术中，具有很好的应用前景。感染及松动是导致种植体植入失败的最重要的原因。然而，由于钛金属本身不具有抗感染的功能，且钛材料体植入体内后，与骨以机械整合的方式结合，易引发炎症、松动，最终导致植入失败。为了解决这一难题，研发兼具抗菌及促进骨结合功能的钛植入体材料成为了生物医用材料领域的重要内容。
目前抗感染植入体材料往往忽略了骨结合不良的问题，而促进骨结合的材料却忽视了抗感染的问题。例如，预载的抗生素，银、锌及其相应的氧化物以及一氧化氮(NO)均已被证明可以杀死细菌，但缺点同样不容忽视。高剂量的金属离子可能会有毒，抑制成骨细胞的活性，从而影响骨结合情况。并且，细菌容易对抗生素产生耐药性，抗菌剂的早期暴释也是需要关注的问题。因此，理想的钛植入体材料应至少同时具有抗菌及促进骨结合的功能。例如中国专利文献公开号：CN107261202A公开了一种钛金属骨科内植物表面抗菌生物复合涂层的制备方法，首先采用阳极氧化的方法在钛表面形成一层二氧化钛纳米管，通过沉积技术在纳米管钛基体上沉积羟基磷灰石，再通过逐步滴加的方式在纳米管表明形成羟基磷灰石/抗生素复合涂层。该涂层不仅具有很好的生物活性，而且抗生素的释放具有很好的抗菌效果。但是抗菌剂的释放很难控制，且抗菌剂和促成骨物质如何调整比例达到一个最好的效果仍是有待解决的问题。
ε-聚赖氨酸是一种天然防腐剂，具有广谱抗菌以及稳定性好的特点，在日本已进入商业市场，在食品中具有良好的应用前景。超支化聚赖氨酸由于其高度支化的结构，大量的末端残基，在基因载体方面的研究较为常见，但将超支化聚赖氨酸用作抗菌及增强植入体的生物活性方面的研究，较为少见。
发明内容
本发明的目的在于提出一种兼具抗菌及促进骨结合功能的钛植入体材料及其制备方法。该方法制备的钛植入体材料具有稳定的抗菌效果，并且能够促进材料的骨结合，同时具有很好的生物安全性，对于钛植入体改性领域具有重要的意义。
上述钛植入体材料的制备方法，包括以下步骤：
1)碱热处理使得清洁的钛表面带有活性羟基；
2)硅烷偶联剂GPTMS处理得到硅烷偶联剂改性的钛表面，末端带有环氧基团；
3)将硅烷偶联剂改性的材料浸泡在超支化聚赖氨酸溶液中进行反应，通过环氧基团与氨基的反应将超支化聚赖氨酸共价接枝到钛表面。所述的超支化聚赖氨酸采用热引发“一锅法”制得，包括以下步骤：①以赖氨酸氨酸盐为原料，加入氢氧化钾以中和；②升温至150℃，引发赖氨酸聚合，得到红褐色熔体，透析，冷冻，干燥，得到超支化聚赖氨酸。
所述步骤1)中碱热处理使用的是NaOH溶液，浓度为5-10mol/L，加热温度为80℃，时间为0.5-3h。
所述步骤2)中硅烷偶联剂是溶于95％甲醇+5％水(体积百分比)的溶剂体系中，硅烷偶联剂的质量分数为5-20％，将硅烷偶联剂加入到溶剂中后，室温静置10min-1h，后将碱热处理过的钛片浸入其中，反应时间为10min。反应结束后弃去溶液，将材料置于110℃的真空烘箱中真空烘烤2-5h。
所述步骤3)超支化聚赖氨酸溶解于水中，浓度为3-10mg/mL，反应温度为60℃，时间为3-8h。
所述步骤3)中超支化聚赖氨酸的合成方法中，赖氨酸盐酸盐与氢氧化钾的摩尔比是1:1，40℃下反应4-5h；赖氨酸聚合是在氮气保护以及搅拌条件下进行，反应时间为2-3d。
优选的，上述超支化聚赖氨酸采用一锅法“热引发”法制得。具体地，包括以下步骤：1)将27.45g赖氨酸盐酸盐溶解于50mL水中，40℃下搅拌溶解，将8.4g KOH溶解于30mL水中(即赖氨酸盐酸盐与氢氧化钾摩尔比为1:1)，缓慢滴加混合，40℃下反应4-5h；2)升温至150℃，氮气保护下，持续搅拌2-3d并适时维持反应体系中的水分，待熔体颜色从白色变为黄色再变成红褐色；3)停止加热，加入甲醇将熔体完全溶解，再将溶剂置换成水，透析3-5d，冷冻，干燥，即得。
本发明优点在于：
1)本发明通过共价接枝的方法，利用硅烷偶联剂将超支化聚赖氨酸固定在钛板上。氨基与环氧基团的反应活性高，反应条件温和，工艺简单，效率高，适用于任意形状的钛材料，可重复性好。
2)本发明创新地将超支化聚赖氨酸应用于植入体材料领域，发现其拥有很好的抗菌效果，并且超支化聚赖氨酸作为一种聚氨基酸，具有很好的生物安全性。同时，体外细胞实验也证明其对成骨细胞的粘附、增殖等行为有很好的促进作用，这与以往很多抗菌剂抑制成骨细胞活性不同，为构建抗感染同时促进骨结合的钛植入体材料提供了新方法，在医用生物材料领域有广阔的应用前景。
附图说明
Ti-OH表示钛经过碱处理，Ti-GPTMS表示钛经过碱处理后再经过硅烷偶联剂处理，Ti-HBPL表示最终接枝了超支化聚赖氨酸。Ti-HBPL-7d表示材料在PBS溶液中浸泡7d。
图1为不同修饰表面的SEM表面形貌观察，a为Ti组，b为Ti-OH组，c为Ti-GPTMS组，d为Ti-HBPL组。
图2为不同修饰表面的X射线光电子能谱结果。
图3为6h金黄色葡萄球菌在不同钛表面的活/死荧光染色结果。
图4为6h大肠杆菌在不同钛表面的活/死荧光染色结果。
图5为金黄色葡萄球菌在不同钛表面培养6h后在SEM下的形态。
图6为金黄色葡萄球菌在不同钛表面培养6h后，平板计数法统计活菌数目计算抗菌率的结果。
图7为小鼠前成骨细胞在不同修饰钛表面培养1天、3天和5天后的细胞活性与增殖结果。
图8为小鼠前成骨细胞在不同修饰钛表面培养1天、3天和5天后的细胞粘附与铺展情况。
图9为小鼠前成骨细胞在不同修饰钛表面成骨诱导培养7天和14天后的碱性磷酸酶活性。
具体实施方式
下面将根据附图对本发明的具体实施方案进行详细描述。
实施例1
钛植入体抗菌及促进骨结合功能化表面构筑，包括以下步骤：
1)超支化聚赖氨酸合成：首先，向赖氨酸盐酸盐溶液中缓慢滴加KOH溶液，赖氨酸盐酸盐与KOH摩尔比为1:1，40℃下反应4-5h；其次，升温至150℃，通氮气保护，持续搅拌2-3d，期间适时维持反应体系中的水分，熔体逐渐由白色变为黄色再变成红褐色；最后，停止加热，加入甲醇溶解熔体，后将溶剂转化为水，透析3-5d，冷冻，干燥，即得。
2)钛表面碱热处理：纯钛分别在丙酮、无水乙醇以及超纯水中超声清洗10min后，浸入10mol/L氢氧化钠溶液中，80℃下反应1h，取出后超声清洗3次，干燥待用。
3)钛表面硅烷偶联剂处理：配制95％甲醇+5％水的溶剂体系，加入硅烷偶联剂KH-560，配成质量分数10％的溶液，静置30min。将碱热处理并干燥的钛片浸入以上溶液中，10min后取出，置于110℃烘箱中真空条件下烘烤3h，取出后甲醇超声清洗3次后再用超纯水超声清洗10min，干燥待用。
4)钛表面超支化聚赖氨酸的固定：配制质量分数5mg/mL的超支化聚赖氨酸的水溶液，将表面硅烷偶联剂处理的钛片浸入，60℃下反应5h，取出后用超纯水超声清洗3次，干燥，即得本发明的超支化聚赖氨酸共价接枝的钛植入体材料。
钛植入体材料物理化学性能表征：
1)图1为不同钛表面的扫描电子显微镜照片。图1a为纯钛的图片，图1b为经过碱处理后的钛表面形貌，可以明显看出钛表面出现了许多纳米级的孔洞，并且表面的粗糙度增大。图1c为硅烷偶联剂处理的表面，图1d为接枝超支化聚赖氨酸的表面，均可看出明显差异。
2)钛表面共价固定超支化聚赖氨酸的表征。图2为不同处理钛片的XPS检测结果，反映了不同处理后材料的元素组成变化及共价键的变化。硅烷化后的谱图中Si2p元素含量增加，接枝超支化聚赖氨酸后的谱图N1s含量显著增加，这说明接枝过程的成功进行，超支化聚赖氨酸成功接枝到钛表面。而PBS浸泡前后相比，N元素含量并无明显下降，说明涂层较为稳定。
3)超支化聚赖氨酸修饰钛植入体材料的抗菌性能测试
本实验采用了金黄色葡萄球菌以及大肠杆菌，其他G+以及G-细菌同样适用于本实验。
实验分成Ti、Ti-OH、Ti-GPTMS以及Ti-HBPL四组。钛片均剪成1mm×1mm大小的片状，将各组钛片在75％乙醇中浸泡后再紫外照射30min进行灭菌，每组设置3个复孔，置于24孔板中。将金黄色葡萄球菌和大肠杆菌分别用LB培养基稀释到1×107CFU/mL，每孔加入1mL细菌悬液，37℃下培养6h。到时间点后取出各组钛片，用PBS轻轻漂洗3次，洗去钛片表面未粘附的细菌。采用活/死细菌染色法对钛片表面的细菌进行染色，SYTO 9能使活细菌发出绿色荧光，而PI(Propidium iodide)染液能使死细菌发出红色荧光。混合染液避光染色15min后，钛片置于荧光显微镜下进行观察。
图3为金黄色葡萄球菌在钛片表面培养6h后的荧光染色的照片。可以明显看出，Ti、Ti-OH以及Ti-GPTMS组表面均分布大量的活细菌，而Ti-HBPL组则几乎全为死细菌。利用Image J软件分析统计荧光面积可以得到，与纯钛组相比，Ti-HBPL组的杀菌率达到了99％以上，具有很好的抗菌效果。图4为大肠杆菌在钛片表面培养6h后的荧光染色照片，与金黄色葡萄球菌类似，Ti-HBPL组展现了很好的抗菌效果。
SEM观察钛片表面细菌形态。同上述分组，钛片经过灭菌后置于24孔板中，每孔加入1mL浓度为1×107CFU/ml的金黄色葡萄球菌的细菌悬液，37℃下培养6h后，取出钛片，用PBS轻轻漂洗去表面未粘附的细菌，后用4％多聚甲醛固定30min，洗去残余的多聚甲醛，分别用10％、30％、50％、70％、80％、90％以及无水乙醇进行梯度脱水，烘干后，用扫描电子显微镜进行观察。
图5为金黄色葡萄球菌在不同钛表面培养6h后细菌形态的SEM照片。图5a为纯Ti组，图5b为Ti-OH组，图5c为Ti-GPTMS组，图5d为Ti-HBPL组。纯钛组可见大量细菌粘附，且成团簇状，Ti-OH组以及Ti-GPTMS组与纯Ti组类似，球菌在表面堆积在一起，形貌状态良好。Ti-HBPL组，细菌分布明显较为稀疏，且可见许多死菌，细菌细胞膜破裂，形状不呈球形。可见，表面修饰超支化聚赖氨酸的钛片可以明显抑制细菌在材料表面的生长并杀死细菌。
稀释涂布平板法统计活菌数目并定量计算抗菌率。同上述分组，钛片经过灭菌后置于24孔板中，每孔加入1mL浓度为1×107CFU/ml的金黄色葡萄球菌的细菌悬液，37℃下培养6h后，取出钛片，用PBS轻轻漂洗去表面未粘附的细菌，超声3min将粘附的细菌脱附下来，用PBS梯度稀释，涂板，置于37℃培养箱中培养24h后取出，统计菌落数目。
图6为金黄色葡萄球菌在不同钛表面培养6h后平板计数法的结果。6h时Ti、Ti-OH、Ti-GPTMS以及Ti-HBPL表面粘附的活菌数量分别为：355×103、310×103、205×103和45×103，与纯钛相比，Ti-HBPL组的抗菌率可以达到87.3％。
上述实验充分表明与纯钛相比，表面接枝超支化聚赖氨酸的材料能够明显抑制金黄色葡萄球菌的生长，对大肠杆菌也有很好的抑制作用。
4)超支化聚赖氨酸修饰钛植入体材料的细胞相容性及促成骨实验
本实验采用的是小鼠前成骨细胞MC3T3-E1，但某些其他类型的细胞比如人骨髓间充质干细胞或成骨细胞同样适用于本实验。
细胞在材料表面的粘附实验。实验分为四组：Ti、Ti-OH、Ti-GPTMS以及Ti-HBPL组。各组钛片消毒灭菌后置于24孔板中，每孔加入1mL密度为1×104个/mL的MC3T3-E1细胞。37℃、5％CO2条件下在细胞培养箱中分别培养1天、3天和5天后，取各个时间点的材料，用PBS漂洗3次洗去未粘附的细胞，再用FDA染液与避光条件下染色5min，洗去残余染液，钛片置于荧光显微镜下观察。FDA是一种细胞质染料，可让活细胞发出绿色荧光。
图7为MC3T3-E1细胞在不同钛表面培养1天、3天和5天后的FDA荧光染色照片。从培养1天的结果来看，Ti-HBPL组的细胞粘附数量较纯Ti组略有增加，但粘附面积较纯钛组有较大的提升，这说明表面接枝超支化聚赖氨酸的钛表面有利于细胞的早期粘附和铺展。3d和5d由于细胞数目过多，差异并不明显。
CCK-8法测试细胞在材料表面的活性与增殖情况。同上，实验分成四个组，取生长状态良好的MC3T3-E1细胞，灭菌好的钛片置于24孔板中，每孔加入1×104细胞，分别培养1天、3天和5天。到各个时间点后，弃去培养基，用PBS漂洗3次，每孔加入950μL新鲜培养基和50μL CCK-8溶液，继续于细胞培养箱中培养4h。每孔吸取100μL培养液，用酶标仪测定各孔在450nm的吸光值。
CCK-8法是一种方便快捷的细胞毒性与增殖检测方法。CCK-8可被活细胞中线粒体的琥珀酸脱氢酶还原成有色的甲瓒，因此，活细胞越多，颜色越深，OD值也就越高。图8是MC3T3-E1细胞在不同钛表面培养1天、3天和5天后CCK-8法的测试结果。从1d的数据可以看出，Ti-HBPL组的活性比其余三组要高，这说明表面接枝超支化聚赖氨酸的材料具有良好的细胞相容性，并无细胞毒性。结合3d与5d的数据，Ti-HBPL组的活性与纯钛相比依旧维持在更高的水平，这说明表面接枝超支化聚赖氨酸的钛片有利于细胞在其表面的增殖。
细胞在不同钛表面的碱性磷酸酶活性实验。同上，实验分成四组，钛片灭菌后置于24孔板中，取长势良好的MC3T3-E1细胞以1×104个/孔的密度接种。普通αMEM培养基培养1天后，换成成骨诱导培养基，成骨诱导培养基配方为：250mlαMEM培养基中加入10％FBS、0.1μmol/L的***、50μmol/L的抗坏血酸及10μmol/L的β-甘油磷酸钠。每两天换液一次，7d和14d后测试碱性磷酸酶的水平。以1％TritonX-100裂解细胞，得到细胞裂解液，用微量BCA蛋白检测试剂盒对照标准曲线检测细胞裂解液中的总蛋白含量，再利用ALP活性检测试剂盒得到相应的ALP活性。
碱性磷酸酶(ALP)是早期骨生成的重要标志，碱性磷酸酶的活性越高意味着骨组织具有更好的矿化能力。图9显示，经过7d和14d的成骨诱导培养，与纯钛组相比，Ti-HBPL组都具有更高的ALP活性，这个结果说明，表面修饰超支化聚赖氨酸的材料有利于提高碱性磷酸酶的活性，有利于早期骨的形成。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，本领域的技术人员仍可根据本发明的内容和具体实施例的部分，对形式和一些细节上做出很多的改变或补充，这些改变和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种兼具抗感染及促进骨结合功能的钛植入体材料，其特征在于，所述钛植入体表面固定有超支化聚赖氨酸涂层；所述的超支化聚赖氨酸是通过共价接枝的方式固定在钛基底表面。
2.根据权利要求1所述的兼具抗感染及促进骨结合功能的钛植入体材料，其特征在于，所述的钛基底表面引入有功能官能团环氧基团，并与所述的超支化聚赖氨酸的功能官能团氨基发生共价键合。
3.根据权利要求1所述的兼具抗感染及促进骨结合功能的钛植入体材料，其特征在于，其制备方法为：
1)将纯钛在丙酮、无水乙醇以及超纯水中分别超声清洗后，室温干燥；
2)浸入氢氧化钠溶液中，碱热处理得到表面带有活性羟基的钛片；
3)浸入含硅烷偶联剂γ-（2,3-环氧丙氧）丙基三甲氧基硅烷的溶液中，室温反应，使钛片带有环氧基团；
4)浸入超支化聚赖氨酸溶液中，60℃下反应，即得兼具抗感染及促进骨结合功能的钛植入体材料；所述超支化聚赖氨酸的合成方法包括以下步骤：(1)以摩尔比1:1的比例向赖氨酸盐酸盐中加入KOH，40℃下反应4-5小时；(2)升温至150℃，氮气保护下，搅拌反应2-3天，期间适时维持反应体系中的水分，熔体颜色逐渐由白色变成黄色再变成红褐色；(3)将熔体用甲醇溶解，再将溶剂转换为水后，透析3-5天，冷冻，干燥后得到超支化聚赖氨酸。
4.如权利要求3所述的兼具抗感染及促进骨结合功能的钛植入体材料，其特征在于，步骤2)中的氢氧化钠溶液浓度是5-10 mol/L，加热温度是80℃，时间为0.5-3小时。
5.如权利要求3所述的兼具抗感染及促进骨结合功能的钛植入体材料，其特征在于，步骤3)中含硅烷偶联剂γ-（2,3-环氧丙氧）丙基三甲氧基硅烷的溶液中硅烷偶联剂的质量分数为5%-20%，溶剂体系为95%甲醇+5%水，将硅烷偶联剂加入到溶剂中后，室温静置10分钟-1小时，后将碱热处理过的钛片浸入其中，反应时间为10分钟；反应结束后弃去溶液，将材料置于110℃的真空烘箱中真空烘烤2-5小时。
6.如权利要求3所述的兼具抗感染及促进骨结合功能的钛植入体材料，其特征在于，步骤4)中的超支化聚赖氨酸的溶液所用溶剂为水，浓度为3-10 mg/mL，反应温度为60℃，时间为3-8小时。
7.权利要求1-3中任一所述的钛植入体材料在制备牙种植体或骨科植入体中的应用。
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