CN111004193A - 一种卡利拉嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种卡利拉嗪的制备方法,该方法由式Ⅱ化合物还原得卡利拉嗪。该路线具有原料廉价易得、合成工艺简单、终产品纯度高,适用于工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,提供了一种卡利拉嗪的制备方法
背景技术
随着生活节奏的加快及社会压力的增加,越来越多的人患上不同程度的精神疾病。其中精神***症是一种慢性、复杂的精神心理障碍,多发病于青壮年并持续终生,全球约有1%的人患有精神***症。目前,精神***症病理机制尚未明确,对精神***症的治疗以终身服药控制症状和防止复发为主,因此国内外对治疗精神***症的药物的市场的需求越来越大。
盐酸卡利拉嗪,化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐,是一种D2和D3受体部分激动剂,特别对D3受体有较高的选择性,对5-HT1A也有部分激动作用,由Gedeon Richter和Forest Laboratories公司共同开发,用于治疗精神***症。盐酸卡利拉嗪结构如下所示:
目前,有多篇专利文献公开报道了卡拉利嗪的合成方法。 WO2005/012266A1首次公开了卡利拉嗪化合物及其制备方法,公开了用三光气将化合物A转化为相应的异氰酸酯,后者再与二甲基胺反应得卡拉利嗪;
因此有必要寻找一条工反应温和、易于操作,对环境友好且生产成本低的路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种卡利拉嗪的制备方法,该方法能够克服不适于工业化生产的缺陷。
根据本发明的另一方面,本发明提供一种用式Ⅱ化合物制备卡利拉嗪的制备方法,包括如下步骤:在无水条件下,有机溶剂中,催化剂存在下,加入酸性物质或不加入酸性物质下,式Ⅱ化合物还原以便获得卡利拉嗪,
所述的催化剂选自氢化铝锂;所述的有机溶剂选自***、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基四氢呋喃、丙酮、或乙腈中的一种或几种。
上述反应中,酸性物质选自乙酸、三氟乙酸中的一种;催化剂的用量与式Ⅱ化合物的摩尔比0.9~1.0:1。
具体的,式II溶于干燥的乙腈中,然后向其中慢慢加入氢化铝锂,反应混合液搅拌8-12小时,水淬灭反应,淬灭后的浊液通过硅藻土过滤,加入乙酸乙丙酮酯,用稀盐酸萃取,水相碱化后再用乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,制得卡利拉嗪。
一般合成路线:
3-(4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-2-氧乙基}环己基)-1,1-二甲基尿素(式 II化合物),经过还原得到目标产物卡拉利嗪(Ⅰ);
具体路线如下:
本发明的有益技术效果:
本发明制备卡利拉嗪的方法,提供了一种反应条件温和可控、绿色环保、终产物纯度高、反应步骤短等优点,更适宜工业化生产需要。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解,下面的实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
式II化合物参考CN108586389A实施例4公开的方法。
具体实施方式
实施例1卡拉利嗪的合成
将式II化合物(44.5g,0.1mol)溶于200mL干燥的乙腈中,然后向其中慢慢加入氢化铝锂(7g,0.09mol),反应混合液搅拌过夜。然后慢慢加入200mL 水来淬灭反应,淬灭后的浊液通过硅藻土过滤,然后加入200mL乙酸乙丙酮酯,用3*200mL的2mol/L的稀盐酸萃取,水相碱化后再用3*200mL的乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,蒸干溶剂得粗产品,乙醇纯化后得产品卡拉利嗪(3.9g,89%)。纯度为99.3%。
实施例2卡拉利嗪的合成
将式II化合物(44.5g,0.1mol)溶于200mL干燥的乙腈中,然后向其中慢慢加入氢化铝锂(7.8g,0.1mol),反应混合液搅拌过夜。然后慢慢加入200mL 水来淬灭反应,淬灭后的浊液通过硅藻土过滤,然后加入200mL乙酸乙丙酮酯,用3*200mL的2mol/L的稀盐酸萃取,水相碱化后再用3*200mL的乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,蒸干溶剂得粗产品,乙醇纯化后得产品卡拉利嗪(40.05g,90%)。纯度为99.2%。
Claims (4)
2.根据权利要求1所述的一种卡利拉嗪的制备方法,其特征在于,酸性物质选自乙酸、三氟乙酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种卡利拉嗪的制备方法,其特征在于,所述催化剂的用量与式Ⅱ化合物的摩尔比0.9~1.0:1。
4.根据权利要求1所述的一种卡利拉嗪的制备方法,其特征在于,式II溶于干燥的乙腈中,然后向其中慢慢加入氢化铝锂,反应混合液搅拌8-12小时,水淬灭反应,淬灭后的浊液通过硅藻土过滤,加入乙酸乙丙酮酯,用稀盐酸萃取,水相碱化后再用乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,制得卡利拉嗪。
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