CN110997697A - 制备药物组合物的方法 - Google Patents

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海伦·舍尔格伦
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Abstract

本发明涉及卡贝缩官素的晶型，其制备方法，及其药物组合物。

Description

制备药物组合物的方法
本发明涉及卡贝缩官素(carbetocin)的晶型(晶体形式)，其制备方法，以及其药物组合物。
背景技术
卡贝缩官素[(也称为1-脱氨基-1-单卡巴-2-(O-甲基)-酪氨酸)催产素(1-desamino-1-monocarba-2-(O-methyl)-tyrosine)oxytocin)或1-丁酸-2-(O-甲基-L-酪氨酸)-1-卡巴催产素(1-butanoicacid-2-(O-methyl-L-tyrosine)-1-carbaoxytocin)]是催产素的长效的合成寡肽类似物，具有激动剂作用。卡贝缩官素相对于催产素具有以下替换：a)半胱氨酸(1位)的氨基基团替换为氢原子；b)其二硫键替换为硫醚键；以及c)酪氨酸(2位)的羟基基团替换为甲氧基基团。目前，卡贝缩官素
Figure BDA0002381542240000011
Figure BDA0002381542240000012
已被批准用于在硬膜外或脊髓麻醉下通过剖腹产分娩婴儿后预防宫缩乏力。用于该医学适应症的剂量相对较小，例如一次给予约100微克的数量级。
近来，对催产素受体激动剂、特别是卡贝缩官素的需求增加。例如，催产素受体最近已被指出用于帕-魏二氏综合征(Prader-Willi Syndrome)的治疗(参见WO2016/044131)。帕-魏二氏综合征是一种遗传性疾病，其特征是在幼儿中的饮食过多、觅食行为、体重迅速增加、强迫行为和攻击性。如WO2016/044131所述，在测量饮食过多、强迫症、觅食行为和临床整体印象方面，用卡贝缩官素治疗的患者在15天后显示出相比于安慰剂治疗的患者在统计学上显著的改善。对于该适应症，必须生产相对大量的肽，因为所使用的剂量显著高于用于治疗宫缩乏力的剂量，例如每天几十毫克的数量级，并且治疗时间更长。对于这样的适应症，期望生产相对大量的高纯度的卡贝缩官素。
肽的合成可以使用本领域公知的固相合成程序进行。液相合成是备选的方法，其可以用于少量的肽。肽生产的该阶段被称为“上游过程”，并且导致形成粗制肽产物。
合成粗制肽后，通常需要将目标肽与各种肽和非肽杂质分离。该步骤被称为纯化步骤。
许多纯化肽的方法是本领域已知的。然而，肽纯化方法通常包括至少一个色谱步骤，例如尺寸排阻色谱、疏水相互作用色谱、离子交换色谱、自由流动电泳、亲和色谱、高效液相色谱(HPLC)等。最常采用的HPLC形式是“反相”HPLC(也称为RP-HPLC)，其中根据其疏水性，肽随着有机溶剂(诸如乙腈)的量的增加而洗脱。
在纯化步骤之后，通常必须将肽与挥发性溶剂分离。该步骤被称为分离步骤。从溶剂中从肽分离肽的已知方法包括超滤和冻干。
冻干(也称为冷冻干燥)包括快速冷冻含肽溶液的步骤，通常通过将装有溶液的容器浸入液氮中。随后将容器放置在包含冷却盘管的真空室中。挥发性溶剂在真空中升华。升华过程确保了纯化的样品保持低温。
冻干是本领域最常用于从溶液中分离肽的技术。这主要是因为该技术是公知的、可重复的并且易于实施。此外，肽的稳定性通常在低温下增加。
用于纯化和分离卡贝缩官素和相关肽的方法是本领域已知的：
CN104592362描述了液相色谱法纯化卡贝缩官素、然后冻干的步骤。在大多数情况下，液相色谱步骤是HPLC。
WO2015185584描述了除卡贝缩官素以外的催产素激动剂的纯化和冻干。
CN102977192描述了通过组合液相色谱和离子交换色谱来纯化卡贝缩官素的方法。纯化后，产物经历脱盐和冻干的步骤。
CN104744567描述了通过离子交换色谱、随后冻干来纯化卡贝缩官素的方法。
CN101531705描述了纯化卡贝缩官素的方法，该方法使用反相HPLC，随后通过使用离子交换方法将产物转化为乙酸盐。转化为盐后，随后将产物冻干。
WO2009/122285公开了纯化催产素类似物的方法，所述方法包括HPLC步骤，随后是冻干步骤。Rudko AD等人，“催产素的结晶盐：X-射线结晶学数据(Crystalline Salts ofOxytocin:X-ray crystallographic data)”，J.Crystal Growth,，第10卷，第3期，1971，第260-262页描述了结晶的催产素盐的表征。Bryn S等人，“药物固体：监管考量的战略方法(Pharmaceutical Solids:AStrategic Approach to Regulatory Considerations)”，Pharmaceutical Research，第12卷，第7期，1995，第945-954页描述了药物固体的表征。
从上述参考文献中可以看出，在本领域中存在强烈的偏见，即在卡贝缩官素和其他催产素受体激动剂的合成中使用冻干作为分离步骤。
然而，冻干存在若干问题，例如，必须花费大量时间来处理肽，并且制冷剂和设备的成本非常高。
当生产少量的肽时，这些问题是可以接受的。然而，当大量生产肽时，冻干成为生产过程中的“瓶颈”。此外，总生产成本中冻干所花费的比例随着所生产的肽的质量而增加。
因此，在本领域中还需要改进的分离卡贝缩官素的方法以消除冻干“瓶颈”，以便可以生产出更大量的足够纯度的卡贝缩官素，从而满足在适应症诸如治疗帕-魏二氏综合征中的需求。
发明内容
在一个方面，本发明涉及晶体形式的卡贝缩官素。
在另一个方面，本发明涉及制备晶体形式的卡贝缩官素的方法，所述方法包括使卡贝缩官素结晶的步骤。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含根据本发明的卡贝缩官素，或根据本发明制备的卡贝缩官素。
与本发明有关的附图
下面描述了与本发明有关的附图：
图1示出了溶剂化的晶型I的卡贝缩官素的X-射线衍射图(Cu)；
图2示出了去溶剂化的晶型II的卡贝缩官素的X-射线衍射图(Cu)；
图3示出了分离自实施例1的固体的HPLC色谱图(图3a)；以及分离自实施例4的固体的HPLC色谱图(图3b)。
图4示出了涉及来自实施例1的溶剂化的晶型I的卡贝缩官素(图4a)和来自实施例4的去溶剂化的晶型II的卡贝缩官素(图4b)的TG/DTA数据。
图5示出了实施例5中获得的结晶的卡贝缩官素的X-射线衍射图(Cu-Kα1)；
图6示出了分离自实施例5的固体的HPLC色谱图；
图7示出了涉及分离自实施例5的结晶的卡贝缩官素的差示扫描量热法(DSC)数据；
图8示出了来自分离自实施例5的结晶的卡贝缩官素的重量水吸附(GVS)数据：质量变化曲线(图8a)和等温曲线(图8b)。
发明详述
先前并不知道卡贝缩官素会形成晶体。本申请人出乎意料地发现，可以形成如本文所述的三种晶体形式的卡贝缩官素，其中两种可以表示为I型和II型。I型是溶剂化的(例如水合的)，而II型是去溶剂化的。II型具有高稳定性(参见图4B)并且具有可接受的低乙二醇含量(参见实施例3)，并且可以用作例如药物。可接受的低乙二醇含量意指如通过气相色谱法测定的低于620ppm的ICH限度的乙二醇含量。I型可以用作II型的生产中的合成中间体。本文还描述了第三种晶型(参见实施例5)。
根据本发明，从第一方面，提供了晶体形式的卡贝缩官素。从第二方面，提供了溶剂化(例如水合)的晶体形式的卡贝缩官素。从第三方面，提供了去溶剂化的晶体形式的卡贝缩官素。
溶剂化意指结晶结构包括有序或无序的溶剂分子。无序意指溶剂分子的位置或其中的原子的位置在晶体结构内可以变化。溶剂分子在室温和大气压下可以是液体或气体。溶剂分子可以仅由一种类型的分子组成。备选地，溶剂分子可以由两种或更多种不同类型的分子(其中一种可以任选地是水)组成。每个卡贝缩官素分子可以有至少0.1个或更多个溶剂分子，例如每个卡贝缩官素分子至少0.2个溶剂分子，例如每个卡贝缩官素分子至少0.5个溶剂分子，例如每个卡贝缩官素分子至少1个溶剂分子，例如每个卡贝缩官素分子至少2个溶剂分子，例如每个卡贝缩官素分子至少5个溶剂分子。因此，溶剂化的晶体形式的卡贝缩官素可以是一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物的溶剂化的晶型。优选地，当卡贝缩官素为溶剂化的晶型时，溶剂化的晶型是一水合物或五水合物。因此，在一个方面，卡贝缩官素是一水合物或五水合物的晶型。这样的卡贝缩官素可以包括有序或无序的溶剂分子。据信溶剂分子的数量不影响它们是有序的还是无序的。
去溶剂化意指结晶结构包括极少的有序或无序的溶剂分子，或不包括有序或无序的溶剂分子。每个卡贝缩官素分子可以有少于或等于2个溶剂分子，例如每个卡贝缩官素分子少于或等于1个溶剂分子，例如每个卡贝缩官素分子少于或等于0.5个溶剂分子，例如每个卡贝缩官素分子少于或等于0.2个溶剂分子，例如每个卡贝缩官素分子少于或等于0.1个溶剂分子，例如每个卡贝缩官素分子少于或等于0.05个溶剂分子，例如每个卡贝缩官素分子少于或等于0.02个溶剂分子，例如每个卡贝缩官素分子少于或等于0.01个溶剂分子。
为了确定晶型，可以进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。在本发明中，在PANalytical X’pert pro上使用Cu K辐射进行XRPD分析(
Figure BDA0002381542240000051
Figure BDA0002381542240000052
α1:α2比＝0.5)，如实施例1中进一步详细描述的。晶体形式的卡贝缩官素和/或溶剂化的晶体形式的卡贝缩官素的特征可以在于X-射线粉末衍射峰在约4.83、7.43、9.20、17.87、19.60、20.43和21.34° 2θ(Cu)处，和/或其特征在于X-射线粉末衍射(Cu)图基本上如图1所示，和/或其特征在于具有5个以上、6个以上、7个以上、8个以上、9个以上、10个以上、11个以上、12个以上、13个以上、14个以上、15个以上或基本上所有的如表1所示的(Cu)X-射线粉末衍射峰。因此，在一个方面，晶体形式的卡贝缩官素的特征在于使用Cu K辐射进行的X-射线粉末衍射峰在约4.83、7.43、9.20、17.87、19.60、20.43和21.34°2θ处(
Figure BDA0002381542240000053
α1:α2比＝0.5)。
晶体形式的卡贝缩官素和/或去溶剂化的晶体形式的卡贝缩官素的特征可以在于X-射线粉末衍射峰在约4.11、4.39、5.60、7.45、17.75、19.16和19.45° 2θ(Cu)处，和/或其特征在于X-射线粉末衍射(Cu)图基本上如图2所示，和/或其特征在于具有5个以上、6个以上、7个以上、8个以上、9个以上、10个以上、11个以上、12个以上、13个以上、14个以上、15个以上或基本上所有的如表2所示的(Cu)X-射线粉末衍射峰。因此，在一个方面，晶体形式的卡贝缩官素的特征在于使用Cu K辐射进行的X-射线粉末衍射峰在约4.11、4.39、5.60、7.45、17.75、19.16和19.454° 2θ处(
Figure BDA0002381542240000061
Figure BDA0002381542240000062
α1:α2比＝0.5)。
晶体形式的卡贝缩官素的特征可以在于X-射线粉末衍射峰在约4.34、6.43、8.66、17.37、19.03和19.39° 2θ(Cu-Kα1)处，和/或其特征在于X-射线粉末衍射(Cu-Kα1)图基本上如图5所示，和/或其特征在于具有5个以上、6个以上、7个以上、8个以上、9个以上、10个以上、11个以上、12个以上、13个以上、14个以上、15个以上或基本上所有的如表3所示的(Cu-Kα1)X-射线粉末衍射峰。因此，在一个方面，晶体形式的卡贝缩官素的特征在于使用Cu Kα1辐射进行的X-射线粉末衍射峰在约4.34、6.43、8.66、17.37、19.03和19.39° 2θ处
Figure BDA0002381542240000063
表1.I型的卡贝缩官素的(Cu-K)XRPD峰表。加粗突出显示的峰对应于图1中鉴定的最高峰(实施例1和2)。
Figure BDA0002381542240000064
Figure BDA0002381542240000071
表2.II型的卡贝缩官素的(Cu-K)XRPD峰表。加粗突出显示的峰对应于图2中鉴定的最高峰(实施例3和4)。
Figure BDA0002381542240000081
Figure BDA0002381542240000091
表3.如实施例5所述获得的晶体形式的卡贝缩官素的(Cu-Kα1)XRPD峰表。加粗突出显示的峰对应于图5、实施例5中鉴定的最高峰。
Figure BDA0002381542240000092
Figure BDA0002381542240000101
表3示出了从实施例5获得的数据。将注意到，表3所报告的值的辐射源是Cu-Kα1源而表1和表2所报告的值的辐射源是Cu-K源。然而，以上XPRD峰表表3(图5、实施例5)表示当与实施例1和2(图1、表1)和实施例3和4(图2、表2)相比时具有不同晶型或多晶体形式的卡贝缩官素。
根据本发明的，在另一个方面，提供了制备晶体形式的卡贝缩官素的方法，所述方法包括使卡贝缩官素结晶的步骤。
结晶意指由溶于溶剂中的卡贝缩官素形成晶体形式的卡贝缩官素的过程。晶型意指具有规则地重复的内部原子排列和外部平坦表面的固体材料。基于X-射线粉末衍射分析，可以将晶型与无定形形式区分开来。如本文所述，晶体形式的特征在于X-射线粉末衍射峰。在无定形固体形式中，XPRD图在外观上基本上是连续的，即不具有清晰峰。
晶体形式的卡贝缩官素可以从包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物中结晶，所述一种或多种液体任选地包括选自由以下组成的组的一种或多种液体：水、乙酸盐缓冲剂水溶液、乙二醇、乙腈、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、1,2-丙二醇和二甲基甲酰胺，例如乙二醇和乙腈的混合物，例如乙醇、乙二醇和乙腈的混合物，例如丙醇、乙二醇和丙酮的混合物，例如异丙醇、乙二醇和丙酮的混合物，例如二甲基甲酰胺、乙二醇和乙腈的混合物，例如二甲基甲酰胺和乙腈的混合物，例如二甲基甲酰胺和丙酮的混合物，例如乙醇和乙腈的混合物，例如甲醇和乙腈的混合物，例如1,2-丙二醇和乙腈的混合物，例如1,2-丙二醇和丙酮的混合物。当一种或多种液体包括两种以上液体时，两种以上液体中的一种液体可以是抗溶剂(如下所定义的)。所述一种或多种液体可以包括乙二醇和抗溶剂，它们的比率为15:85至25:75，例如比率为17.5:82.5至22.5:77.5，例如比率为约20:80，并且其中抗溶剂的添加将乙二醇与乙腈的比率改变为1:99至30:70的比率，例如2:98至25:75的比率，例如3:97至20:80的比率，例如5:95至20:80的比率，例如5:95至15:85的比率，例如7.5:92.5至12.5:87.5的比率，例如约10:90的比率，例如5:95至10:90的比率，例如5:95至7.5:92.5的比率，例如约6.7:93.3的比率。
所述一种或多种液体可以包括乙二醇和乙腈的混合物。
所述一种或多种液体可以包括乙二醇和乙腈，它们的比率为1:99至50:50，例如比率为2:98至40:60，例如比率为3:97至35:65，例如比率为5:95至35:65，例如比率为8:92至30:70，例如比率为10:90至30:70，例如比率为15:85至25:75，例如比率为17.5:82.5至22.5:77.5，例如比率为约20:80。
所述一种或多种液体可以包括水。所述一种或多种液体可以包括乙酸盐缓冲剂水溶液。在特别的方面，晶体形式的卡贝缩官素从包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物中结晶，所述一种或多种液体包括水和乙酸盐缓冲剂水溶液中的一者或二者。
在一个实施方案中，所述一种或多种液体可以是水。如果所述一种或多种液体是水，则水可以具有约2至6的pH，优选约3至4的pH，更优选约3.5的pH。
在一个实施方案中，所述一种或多种液体可以是乙酸盐缓冲剂水溶液。乙酸盐缓冲剂水溶液可以由乙酸和乙酸盐的水性混合物形成。乙酸盐可以是具有合适的抗衡离子的任何乙酸盐。合适的抗衡离子可以是例如碱金属离子、碱土金属离子或有机阳离子。抗衡离子可以是锂、钠、钾、镁、钙或铵。优选地，抗衡离子可以是钠或钾，最优选地，抗衡离子可以是钠。优选地，乙酸盐缓冲剂水溶液具有约4至7的pH，优选约5至6的pH，最优选约5.5的pH。优选地，乙酸盐缓冲剂水溶液具有20至30mM的浓度，最优选地浓度为约25mM。
晶体形式的卡贝缩官素可以通过以下方式获得：冷却包含卡贝缩官素和所述一种或多种液体的混合物，例如从40℃冷却至5℃，或者循环包含卡贝缩官素和所述一种或多种液体的混合物的温度，例如在40℃和5℃之间循环所述温度。温度可以以5℃至50℃/小时、诸如35℃/小时的速率变化。循环混合物的温度意指必须顺序降低温度然后升高温度，或反之亦然。温度可以降低然后升高(或者反之亦然)达两次以上，例如三次以上，例如四次以上，例如五次以上，例如十次以上。在包含卡贝缩官素和所述一种或多种液体的混合物的温度的冷却或循环之后，可以将温度在诸如5℃保持合适的时间长度以形成结晶的卡贝缩官素。通常，可以形成结晶的卡贝缩官素，并且可以在6小时至24小时内、诸如在约12小时时或在约18小时时分离。可以在搅拌或不搅拌混合物的情况下进行温度的冷却、循环或维持。
备选地，晶体形式的卡贝缩官素可以意想不到地通过以下方式获得：将包含卡贝缩官素和水的混合物或包含卡贝缩官素和乙酸盐缓冲剂水溶液的混合物在至少15℃、诸如20℃、诸如30℃、诸如40℃的温度下保持合适的时间长度以形成结晶的卡贝缩官素。通常在3至100天、更通常在3至60天、最通常在7至12天形成结晶的卡贝缩官素。在一个备选的实施方案中，晶体形式的卡贝缩官素可以通过以下方式获得：将包含卡贝缩官素和水的混合物或包含卡贝缩官素和乙酸盐缓冲剂水溶液的混合物在20℃的温度下保持约3至60天。在另一个备选的实施方案中，晶体形式的卡贝缩官素可以通过以下方式获得：将包含卡贝缩官素和水的混合物或包含卡贝缩官素和乙酸盐缓冲剂水溶液的混合物在40℃的温度下保持约7至12天。在这些备选的实施方案中，除了与添加抗溶剂有关的步骤以外，可以执行以下描述的所有其他步骤。
卡贝缩官素可以从含有至少一种溶剂和至少一种抗溶剂的混合物中结晶。溶剂意指其中卡贝缩官素易于溶解或可易溶的液体。溶剂可以是卡贝缩官素在这样的量下可溶于其中的任何溶剂：在标准条件下可溶的量为0.01mg/ml以上，例如0.05mg/ml以上，例如0.1mg/ml以上，例如0.5mg/ml以上，例如1mg/ml以上，例如5mg/ml以上，例如10mg/ml以上，例如20mg/ml以上。抗溶剂意指相对于溶剂卡贝缩官素不易溶于其中的液体，或者相对于溶剂卡贝缩官素难溶于其中的液体。抗溶剂可以相对于溶剂进行选择，并且可以是卡贝缩官素在标准条件下以小于20mg/ml、例如小于10mg/ml、例如小于5mg/ml、例如小于1mg/ml、例如小于0.5mg/ml、例如小于0.1mg/ml、例如小于0.05mg/ml、例如小于0.01mg/ml的量可溶于其中的任何溶剂。本领域技术人员将理解，当卡贝缩官素以例如10mg/ml以上的量可溶于溶剂中时，在抗溶剂中它将是较不可溶的，即其可溶的量将在小于10mg/ml、例如小于5mg/ml、例如小于1mg/ml、例如小于0.5mg/ml、例如小于0.1mg/ml、例如小于0.05mg/ml、例如小于0.01mg/ml。除非另有说明，否则术语溶剂和抗溶剂是指卡贝缩官素在室温和大气压下的溶解行为。
溶剂可以包括选自由以下组成的组的一种或多种液体：水、乙酸盐缓冲剂水溶液、乙二醇、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇和1,2-丙二醇。如Christian Reichardt(有机化学中的溶剂和溶剂效应(Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry)，Wiley-VCHPublishers，第3版，2003)所述，溶剂的相对极性指数(RPI)可以大于0.5，例如大于0.6，例如大于0.7，例如大于0.8，例如大于0.9，例如大于1.0。溶剂可以是或包括水、乙酸盐缓冲剂水溶液或醇中的任何一种或多种，例如水(RPI＝1.000)、乙酸盐缓冲剂水溶液、乙二醇(RPI＝0.790)、乙醇(RPI＝0.654)、甲醇(RPI＝0.762)、丙醇(RPI＝0.803)、异丙醇(RPI＝0.787)或1,2-丙二醇(RPI＝0.72)中的任何一种或多种。
晶体形式的卡贝缩官素可以从包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物中结晶，卡贝缩官素以约1mg/ml至200mg/ml、优选约10mg/ml至150mg/ml、最优选约20mg/ml至100mg/ml的浓度存在于溶剂中。在一个实施方案中，溶剂可以是水。在一个实施方案中，溶剂可以是乙酸盐缓冲剂水溶液。在一个实施方案中，溶剂可以是乙二醇。
所述方法可以包括以下另外的步骤：将抗溶剂添加到包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物中，例如在冷却所述混合物之前添加抗溶剂。
如Christian Reichardt(有机化学中的溶剂和溶剂效应(Solvents and SolventEffects in Organic Chemistry)，Wiley-VCH Publishers，第3版，2003)所述，抗溶剂的相对极性指数(RPI)可以小于1，例如小于0.9，例如小于0.8，例如小于0.75，例如小于0.7，例如小于0.6，例如小于0.5。抗溶剂可以是或包括酯、酮、腈或醚中的任何一种或多种，例如乙腈(RPI＝0.460)、乙酸乙酯(RPI＝0.228)、丙酮(RPI＝0.355)或甲基叔丁基醚(RPI＝0.124)中的任何一种或多种。
因此，在方法的一个实施方案中，卡贝缩官素可以从包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物中结晶，所述一种或多种液体包含乙二醇和乙腈。卡贝缩官素可以以10mg/ml至150mg/ml、最优选约100mg/ml的浓度存在于包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物中。乙二醇和乙腈可以以5:95至35:65的比率存在。晶体形式的卡贝缩官素可以通过以下方式获得：将包含卡贝缩官素和所述一种或多种液体的混合物以35℃/小时的速率从40℃冷却至5℃，并且在5℃的温度下保持合适的时间长度(诸如约12小时或约18小时)以形成结晶的卡贝缩官素。
所述方法可以包括以下另外的步骤：用晶体、例如卡贝缩官素晶体、例如溶剂化的晶型I的卡贝缩官素晶体来接种包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物。
接种意指向混合物中添加均质或异质晶体，即晶种，以成核和/或生长另外的晶体形式的卡贝缩官素。均质晶体意指其任何一种形式的结晶的卡贝缩官素。异质晶体意指另一种材料的晶体。
所述方法可以包括以下另外的步骤：在包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物中诱导结晶。可以通过促进晶体的成核和生长的任何合适方式来诱导结晶，例如通过扰动包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物的表面以产生晶种，诸如通过从包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物的表面上下吸移液体，或者在包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物的表面接触容纳混合物的容器的表面处进行刮擦。
所述方法可以包括以下另外的步骤：使晶体形式的卡贝缩官素去溶剂化并且任选地干燥。
去溶剂化意指从卡贝缩官素的结晶结构中除去一些或基本上所有的溶剂化分子，使得结晶结构包括极少的有序或无序的溶剂分子或者不包括有序或无序的溶剂分子。在优选的实施方案中，去溶剂化意指将卡贝缩官素从五水合物晶型转化为一水合物晶型。
晶体形式的卡贝缩官素的去溶剂化可以通过以下方式进行：任选地在处于低于20℃、例如-30℃至20℃、例如-20℃至20℃、例如-10℃至20℃、例如-5℃至15℃、例如0℃至10℃、例如约5℃的温度下在抗溶剂例如乙腈中洗涤晶体形式的卡贝缩官素，然后干燥，例如在真空下干燥。干燥可以在真空下进行合适的时间长度(诸如大于1小时，诸如约24小时)以实现去溶剂化。优选地，可以将晶体形式的卡贝缩官素在约5℃的温度下在乙腈中洗涤，并且在约20℃的温度下在真空下干燥约24小时以实现去溶剂化。
去溶剂化还可以通过以下方式进行：将晶体形式的卡贝缩官素加热到至少40℃至至多190℃的温度，或者将晶体形式的卡贝缩官素暴露于相对湿度较低(诸如40％相对湿度以下)的环境。
因此，在方法的一个实施方案中，卡贝缩官素可以从包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物中结晶，所述一种或多种液体包含乙二醇和乙腈。卡贝缩官素可以以10mg/ml至150mg/ml、最优选约100mg/ml的浓度存在于包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物中。乙二醇和乙腈可以以5:95至35:65的比率存在。可以添加另外的抗溶剂，诸如乙腈。晶体形式的卡贝缩官素可以通过以下方式获得：将包含卡贝缩官素和所述一种或多种液体的混合物以35℃/小时的速率从40℃冷却至5℃，并且在5℃的温度下保持合适的时间长度(诸如约12小时或约18小时)以分离结晶的卡贝缩官素。可以将晶体形式的卡贝缩官素在约5℃的温度下在乙腈中洗涤，并且在约20℃的温度下在真空下干燥约24小时以实现去溶剂化。
任选地，可以在结晶之前进行过滤步骤。过滤步骤优选地包括通过离心过滤。因此，在一个方面，制备晶体形式的卡贝缩官素的方法包括以下步骤：(1)过滤，优选通过离心过滤；以及(2)结晶。
任选地，可以在结晶之前进行洗涤步骤。例如，卡贝缩官素例如粗制卡贝缩官素可以在恒定搅拌下浆化，例如在乙腈中浆化，例如在乙腈中浆化2小时至一周，例如在乙腈中浆化约18小时。在结晶之前洗涤粗制卡贝缩官素使纯度增加大约1至2％，并且使测定值从大约44％显著增加至大约70％(在乙腈中)。因此，在一个方面，制备晶体形式的卡贝缩官素的方法包括以下步骤：(1)在乙腈中洗涤卡贝缩官素，例如粗制卡贝缩官素；以及(2)结晶。在另一个方面，制备晶体形式的卡贝缩官素的方法包括以下步骤：(1)在乙腈中洗涤卡贝缩官素，例如粗制卡贝缩官素；(2)过滤，优选通过离心过滤；以及(3)结晶。
申请人有利地且令人惊讶地发现，可以在不需要冻干的情况下通过使卡贝缩官素结晶、例如使卡贝缩官素从溶液中结晶来分离卡贝缩官素。
所述方法在不需要冻干步骤的情况下以可接受的产率提供了高纯度的卡贝缩官素。
包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物中的卡贝缩官素可以是基本上纯的卡贝缩官素，或者备选地可以是粗制卡贝缩官素。
在此，“粗制卡贝缩官素”中的术语“粗制”意指纯度不足以用作药物产品的卡贝缩官素。如通过UV-HPLC测量的，粗制肽的纯度可以小于95％，例如小于92.5％，例如是90％至93％，例如是91％至93％。在粗制肽中发现的杂质可以包括无机物、残留溶剂(例如DMF)、与肽有关的杂质和残留的肽偶联试剂中的一种或多种。
晶体形式的(产物)卡贝缩官素/溶剂化的(例如水合的)晶体形式的卡贝缩官素/去溶剂化的晶体形式的卡贝缩官素可以具有大于或等于95％的纯度。
粗制卡贝缩官素可以通过本领域公知的方法，例如与Ferring B.V.的WO2009/122285(国际专利申请号PCT/IB2009/005351)所描述的那些方法类似的方法合成。
根据本发明，在另一个方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含根据本发明的卡贝缩官素，或根据本发明的方法制备的卡贝缩官素。本发明的药物组合物可以用作药物。本发明的药物组合物可以用于治疗神经***病症或生殖病症，例如用于治疗帕-魏二氏综合征(如Ferring B.V.的WO2016/044131(国际专利申请号PCT/US2015/04911)所述)；或者例如用于治疗或预防宫缩乏力，例如***分娩婴儿、通过剖腹产分娩婴儿之后的宫缩乏力；或者用于治疗或预防处于发展产后出血(PPH)的风险的患者中的宫缩乏力；和/或用于治疗或预防***分娩后的大出血(如Ferring B.V的WO2009/122285(国际专利申请号PCT/IB2009/005351)所述)。
下面举例说明本发明。实施例可以描述本发明的优选实施方案，但是并不意味着以任何方式进行限制。
实施例1-溶剂化的晶型I的卡贝缩官素的制备
步骤i：合成
通过与Ferring B.V的WO2009/122285(国际专利申请号PCT/IB2009/005351)所述的那些方法类似的合成方法获得纯度大约91％的粗制卡贝缩官素。
步骤ii：溶液的制备
在40℃，将步骤i)中获得的60mg粗制卡贝缩官素溶于0.6mL的乙二醇(第一液体):乙腈(第二液体)的30:70(v/v)混合物中。然后将容器用I型的(溶剂化的)卡贝缩官素晶体接种。将理解的是接种不是必须的，但是可以加速结晶。
步骤iii：结晶
将步骤ii)中获得的溶液加热至40℃并且在该温度下保持30分钟。然后将混合物通过离心过滤以除去任何不溶性杂质。然后将混合物在40℃搅拌三十分钟，在一小时的时间内冷却至5℃，然后在恒定搅拌下在5℃保持过夜。
分离沉淀的材料。
在PANalytical X’pert pro上进行XRPD分析。在3至35°2θ之间扫描样品。将材料轻轻研磨以释放任何团聚体，然后将其装载到带有Kapton或Mylar聚合物薄膜以支撑样品的多孔板上。然后将多孔板放入衍射仪中，并且使用40kV/40 mA发电机设置采用以透射模式(步长0.0130°2θ)运行的Cu K辐射(
Figure BDA0002381542240000181
α1:α2比＝0.5)进行分析。
从溶液中结晶出具有基本上如表1和图1所示的X-射线衍射图的卡贝缩官素(I型)。
为了方便通过TG/DTA分析固体的质量损失/热事件(图4a)。
根据表4概述的方法通过UV-HPLC(图3a)计算(溶剂化)的晶体形式的卡贝缩官素的纯度为96.2％。
Figure BDA0002381542240000182
Figure BDA0002381542240000191
表4.实施例1的分析型HPLC参数
实施例2-溶剂化的晶型I的卡贝缩官素的制备
步骤i：合成
通过与Ferring B.V的WO2009/122285(国际专利申请号PCT/IB2009/005351)所述的那些方法类似的合成方法获得纯度大约91％的粗制卡贝缩官素。
步骤ii：溶液的制备
在40℃，将步骤i)中获得的60mg粗制卡贝缩官素溶于0.6mL的乙二醇(第一液体):乙腈(第二液体)的30:70(v/v)混合物中。然后将容器用形式1的(溶剂化的)卡贝缩官素晶体接种。将理解的是接种不是必须的，但是可以加速结晶。
步骤iii：抗溶剂的添加
添加足够的乙腈以将乙二醇:乙腈的比率调整至6.7:93.3(v/v)。
步骤iv：结晶
将步骤iii)中获得的溶液加热至40℃并且在该温度下保持30分钟。然后将混合物通过离心过滤以除去任何不溶性杂质。然后将混合物在40℃搅拌三十分钟，在一小时的时间内冷却至5℃，然后在恒定搅拌下在5℃保持过夜。
分离沉淀的材料。
如上文关于实施例1所述进行XRPD分析。
从溶液中结晶出具有基本上如表1和图1所示的X-射线衍射图的卡贝缩官素。
实施例3-去溶剂化的晶型II的卡贝缩官素的制备
为了除去存在于由实施例1和2制备的结晶材料中的乙二醇，将实施例1或实施例2的结晶材料去溶剂化并且干燥。
在5℃在乙腈中洗涤晶型I的材料，然后在真空下干燥，导致溶剂化I型的去溶剂化，以产生去溶剂化II型的晶体，其具有基本上如表2和图2所示的衍射图。如通过气相色谱法测定的，发现II型的晶体具有低于620ppm的ICH限度的乙二醇水平，其参数如下表5所示。
Figure BDA0002381542240000201
表5.气相色谱参数
实施例4-去溶剂化的晶型II的卡贝缩官素的制备
向大约300mg的粗制卡贝缩官素(纯度大约91.3％)中添加3ml的预先制备的30％乙二醇:70％乙腈(v/v)溶剂混合物，并且将混合物在恒定搅拌下加热至40℃达30分钟。
30分钟后，将混合物通过离心过滤以除去任何不溶性杂质。向该混合物中(仍在40℃)以0.5ml等分试样添加1.5ml乙腈。即使在完成添加乙腈后，在40℃也未观察到沉淀。
然后将混合物在40℃搅拌1小时，并且在1小时的时间内冷却至5℃，然后在恒定搅拌下在5℃保持18小时。
18小时后，分离沉淀的材料，用大约5ml乙腈洗涤，然后在环境温度下在真空下干燥24小时。
第二天，通过HPLC分析固体的纯度和测定(图3b)，为了方便通过TG/DTA分析质量损失/热事件(图4b)，以及通过偏振光显微镜(PLM)和XRPD分析形态和晶体含量。
PLM分析表明最终分离的固体包含团聚物(50-100μm)的混合物，它们易于分散成很小的针状晶体(长度<10μm)。
通过实施例4方法形成并且示于图4b的晶体的TG/DTA数据示出了总质量损失在高达110℃下仅为大约0.8％。发现这是一个两步过程，其中第一质量损失在高达大约60℃下为大约0.5％，并且第二质量损失在高达大约110℃下为大约0.3％。这些质量损失对应于弱表面结合的乙腈和水，并且不表示晶型本身的任何溶剂化。因此，该溶剂的损失不会改变去溶剂化的晶型II的结晶度。
这些结果表明去溶剂化的晶型II的卡贝缩官素是高度稳定的。
实施例5-溶剂化的晶型I的卡贝缩官素的制备
步骤i：合成
通过与Ferring B.V的WO2009/122285(国际专利申请号PCT/IB2009/005351)所述的那些方法类似的合成方法获得纯度大约93.5％的粗制卡贝缩官素。
步骤ii：溶液的制备
用三水合乙酸钠、冰醋酸和超纯水制备25mM、pH 5.5的乙酸盐缓冲液。将步骤i)中获得的354mg粗制卡贝缩官素溶于16.6mL的乙酸盐缓冲液中。用0.22μM的PVDF注射器过滤器过滤溶液，并且将500μL份的溶液等分到小瓶中，然后密封小瓶。卡贝缩官素溶液的pH为5.3。
步骤iii：结晶
将步骤ii)中获得的溶液加热至40℃并且在该温度下保存在密封的小瓶中。3天后，将小瓶取出，并且使用Eppendorf玻璃移液管以将溶液轻轻地在小瓶中吸取和反吸，从而产生一些晶种用于结晶。移液后，再次密封小瓶并且保持在40℃。9天后，形成具有晶体状外观的颗粒。分离沉淀的材料。
在PANalytical X’pert pro上使用Cu-Kα1单色仪
Figure BDA0002381542240000221
进行XRPD分析。在2至35° 2θ之间扫描样品。将材料轻轻压碎并且涂在零背景的Si晶片上，然后将其放入使用45 kV/40 mA发电机设置以透射模式(扫描速度0.01°/s，步长0.017° 2θ)运行的衍射仪中的慢旋转样品架中。使用可编程入射发散狭缝进行测量。
表3和图5给出了所获得的卡贝缩官素晶体的X-射线衍射图。X-射线衍射图表示当与实施例1和2(图1、表1)和实施例3和4(图2、表2)相比时具有不同晶型或多晶体形式的卡贝缩官素。
在Netzsch DSC 204F1上进行差示扫描量热法(DSC)分析。从母液中分离出几毫克晶体，并且在通风橱中在约20％相对湿度(RH)下风干数小时。将晶体轻轻压碎成粉末材料，并且将1.2mg的这种材料装入25μL的铝锅中。将盖子盖好并且压在锅上，之后穿上针孔(直径0.25mm)。使用5K/min的加热速率在20至250℃分析样品。
通过实施例5方法形成并且示于图7的晶体的DSC数据示出了在40至120℃的区域中存在挥发性材料的损失，这对应于弱表面结合的水和溶剂化的水的损失。具有192℃的起始的熔化吸热对应于无水卡贝缩官素的熔化。
在SMS DVS-1上进行重量蒸汽吸附(GVS)。将1.4mg的晶体和粉末添加到铝锅中，并且以开环模式在两个连续循环期间暴露于逐步的相对湿度(RH)变化中：
20-30-40-50-60-70-80-70-60-50-40-30-20-10-0-10-20-30-40-50-60-70-80-90-80-70-60-50-40-30-20-10-0％RH。将温度保持在25℃，并且使用200ml/min的纯氮气流速。在5分钟窗口期间，所应用的dm/dt标准为0.001重量％/min，所有步骤的最大时间为150分钟，但是在0％ RH下设置为6小时的步骤除外。
图8示出了GVS数据。图8b示出了GVS等温曲线。在大约2％ (w/w)的平稳期对应于一水合物加上一些松散结合的表面水。在另外的大约8％(w/w)的第二个平稳期对应于具有一些松散结合的表面水的五水合物。五水合物存在于约60％RH以上(吸附)和约40至90％RH(解吸)。
根据表6概述的方法通过UV-HPLC计算(溶剂化)的晶体形式的卡贝缩官素的纯度为98.7％。
Figure BDA0002381542240000231
表6.实施例5的分析型HPLC参数

Claims (23)

1.晶体形式的卡贝缩官素。
2.溶剂化的晶体形式的卡贝缩官素。
3.去溶剂化的晶体形式的卡贝缩官素。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的卡贝缩官素，其特征在于在约4.83、7.43、9.20、17.87、19.60、20.43和21.34°2θ(Cu-K)处的X-射线粉末衍射峰。
5.根据权利要求1、2或4中任一项所述的卡贝缩官素，其特征在于基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
6.根据权利要求1或权利要求3所述的卡贝缩官素，其特征在于在约4.11、4.39、5.60、7.45、17.75、19.16和19.45°2θ(Cu-K)处的X-射线粉末衍射峰。
7.根据权利要求1、3和6中任一项所述的卡贝缩官素，其特征在于基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图。
8.根据权利要求1、2或3中任一项所述的卡贝缩官素，其特征在于在约4.34、6.43、8.66、17.37、19.03和19.39°2θ(Cu-Kα1)处的X-射线粉末衍射峰。
9.一种制备晶体形式的卡贝缩官素的方法，所述方法包括使卡贝缩官素结晶的步骤。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述晶体形式的卡贝缩官素从包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物中结晶，所述一种或多种液体任选地包括由以下组成的组中的一种或多种：乙二醇、乙腈、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、1,2-丙二醇和二甲基甲酰胺，例如乙二醇和乙腈的混合物，例如乙醇、乙二醇和乙腈的混合物。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述晶体形式的卡贝缩官素从包含卡贝缩官素和一种或多种液体的混合物中结晶，所述一种或多种液体包括水和乙酸盐缓冲剂水溶液中的一者或二者。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述晶体形式的卡贝缩官素通过以下方式获得：冷却包含卡贝缩官素和一种或多种液体的所述混合物，例如从40℃冷却至5℃，或者循环包含卡贝缩官素和一种或多种液体的所述混合物的温度，例如从40℃到5℃和从5℃到40℃循环。
13.根据权利要求10或权利要求12所述的方法，其中所述一种或多种液体包括乙二醇和乙腈，它们的比率为1:99至50:50，例如比率为2:98至40:60，例如比率为3:97至35:65，例如比率为5:95至35:65，例如比率为8:92至30:70，例如比率为10:90至30:70，例如比率为15:85至25:75，例如比率为17.5:82.5至22.5:77.5，例如比率为约20:80。
14.根据权利要求10、12或13中任一项所述的方法，所述方法包括以下另外的步骤：将抗溶剂添加到包含卡贝缩官素和一种或多种液体的所述混合物中，所述抗溶剂任选地是乙腈。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述晶体形式的卡贝缩官素通过以下方式获得：将包含卡贝缩官素和一种或多种液体的所述混合物在至少15℃、诸如20℃、诸如30℃、诸如40℃的温度下保持3至100天、诸如3至60天、诸如7至12天，以使卡贝缩官素结晶。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种液体包括乙二醇和乙腈的混合物，并且所述抗溶剂包括乙腈。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述一种或多种液体包括乙二醇和乙腈，它们的比率为15:85至25:75，例如比率为17.5:82.5至22.5:77.5，例如比率为约20:80，并且其中乙腈抗溶剂的添加将乙二醇与乙腈的比率改变为1:99至30:70的比率，例如2:98至25:75的比率，例如3:97至20:80的比率，例如5:95至20:80的比率，例如5:95至15:85的比率，例如7.5:92.5至12.5:87.5的比率，例如约10:90的比率。
18.根据权利要求9至17中任一项所述的方法，所述方法包括以下另外的步骤：用晶体例如卡贝缩官素晶体接种包含卡贝缩官素和一种或多种液体的所述混合物。
19.根据权利要求9至18中任一项所述的方法，所述方法包括以下另外的步骤：使所述晶体形式的卡贝缩官素去溶剂化并且任选地干燥。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述晶体形式的卡贝缩官素的去溶剂化通过以下方式进行：任选地在处于或低于20℃、例如-30℃至20℃、例如-20℃至20℃、例如-10℃至20℃、例如-5℃至15℃、例如0℃至10℃、例如约5℃的温度下，在抗溶剂例如乙腈中洗涤所述晶体形式的卡贝缩官素。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至8中任一项所述的卡贝缩官素或者根据权利要求9至20中任一项所述的方法制备的卡贝缩官素。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其用作药物。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其用于治疗神经***病症或生殖病症，例如用于治疗帕-魏二氏综合征；或者例如用于治疗或预防宫缩乏力，例如***分娩婴儿、通过剖腹产分娩婴儿之后的宫缩乏力；或者用于治疗或预防处于发展产后出血(PPH)的风险的患者中的宫缩乏力；和/或用于治疗或预防***分娩后的大出血。
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