CN110993092B - Ngfp诊断指标的获取方法和高危hcc预测模型的构建方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于蛋白技术领域，涉及糖蛋白N糖链糖组检测，具体涉及基于毛细管电泳技术的N糖指纹图谱(N‑glycome Fingerpint Proliling，NGFP)检测，用于提示血清中所有糖蛋白的N‑糖链结构和丰度，并基于特殊N糖结构和丰度，采用先进算法，用于鉴别肝硬化(liver cirrhosis，LC)及肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者，对HCC高危人群的预警和早期诊断具有临床应用价值。
Description
技术领域
本发明属于蛋白技术领域，涉及糖蛋白N糖链糖组检测，具体涉及基于毛细管电泳技术的N糖指纹图谱(N-glycome Fingerpint Proliling，NGFP)检测，用于提示血清中所有糖蛋白的N-糖链结构和丰度，并基于特殊N糖结构和丰度，采用先进算法，用于鉴别肝硬化(liver cirrhosis，LC)及肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者，对HCC高危人群的预警和早期诊断具有临床应用价值。
背景技术
HCC的发病率在男性恶性肿瘤中居第5位，其恶性程度高、早期诊断困难、病情进展快、预后差。而罹患LC的患者其发生HCC的风险较高，因此在高危人群中对肝硬化和肝癌的筛选尤为重要。早期HCC若得到及时手术治疗，可显著提高患者的五年生存率。因此LC和HCC的早期诊断和治疗可有效阻断肝炎-肝硬化-肝癌的恶性发展过程。非损伤性的血清学检测仍然是临床实践中最为方便、经济并能重复进行的检查手段。寻找适用于早期筛查和治疗后随访的高敏感性和高特异性的血清学标志物成为肝病研究者迫在眉睫的任务。
近年来人们逐渐地认识到蛋白的糖基化修饰在多种疾病中扮演着重要的角色，糖链复合物被认为是继蛋白质和核酸之后的第三类生物信息大分子，并将其作为中心法则“DNA-RNA-蛋白质”的延续。蛋白质的糖基化修饰不仅影响蛋白的可溶性、折叠、定位等性质，而且在分化、发育、肿瘤发生与转移、精卵识别、免疫、传染及再生中发挥重要的作用。在许多疾病，特别是肿瘤的发生、发展和转移过程中蛋白质糖基化会随着疾病的进程而发生改变。因此，对于重大疾病，特别是恶性肿瘤特征性糖链结构与功能的研究，不仅可揭示糖链的生物学功能，还将作为筛选肿瘤的诊断标志物和开发新的药物靶标奠定基础。
而肝细胞在蛋白质糖基化过程中具有特定作用，绝大多数血清N-糖蛋白由肝脏细胞或B淋巴细胞合成，因此，N-聚糖中的改变可以直接反映肝脏细胞或B淋巴细胞生理功能的改变。近年来随着分子生物学技术的不断发展，逐渐产生快速、高敏感性和高通量获取N-糖组图谱的方法，对肝硬化和肝癌的诊断有着重要的价值。基于毛细管电泳的NGFP，具有简便、高效、高通量以及技术稳定、灵敏度高等特点。
发明内容
本发明基于NGFP技术，在病例-对照(case-congrol)研究中基于N-糖指纹图谱中的特定结构糖型和丰度，结合常见的实验室指标，建立了LC、HCC鉴别诊断模型。该方法对于LC这种高危患者罹患HCC具有预警价值，因此在HCC本发明的目的是提供一种基于N-糖指纹图谱的检测方法，并在N-糖图谱提示的特定糖型和丰度数据的基础上，采用先进算法建立相应的诊断模型，对LC及HCC患者进行鉴别诊断，以期望其可在HCC的辅助诊断及临床高危预警中发挥作用。
具体而言，在第一方面，本发明提供了一种检测血清鉴别LC及早期HCC特征性N-糖指纹图谱，该方法包括以下步骤：
(A).血清样本通过毛细管电泳技术对血清蛋白N-糖谱NGFP进行分析；
(B).筛选得到具有显著变化的几种糖链结果及其丰度；
(C).从上述NGFP具有显著差异的糖结构丰度，计算并比较其中差异显著的糖链结构丰度log对数比值，并优选差异最大的log[P5/(P1+P2+P3)]，作为区分HCC及LC患者的N-糖图谱(NGFP)诊断指标。
其中，血清样品是离体样品，优选的是人血清样品。本发明不包括从生物体内取样的步骤。
优选其中，该方法不包括检测血清样品的HBV感染性。
优选其中，由于本方法纳入的研究对象仅为肝硬化(LC)和肝细胞癌(HCC)患者，只适用于判断肝硬化(LC)患者中向肝细胞癌(HCC)转化的倾向。
优选其中，该方法进一步包括血清N糖图谱(NGFP)中的特定糖结构log[P5/(P1+P2+P3)]的丰度相比较的步骤。这样，如果经影像学诊断为肝硬化的患者的血清，可通过该方法对患者是否向肝细胞癌转化进行初步的判断。
另一方面，本发明提供了本发明第一方面检测N-糖谱(NGFP)具有显著差异的糖链结构丰度log[P5/(P1+P2+P3)]基础上，结合常用的临床检验指标，采用大数据逻辑回归LR算法，建立诊断模型：PreHCC＝8.319*Log[P5/(P1+P2+P3)]-0.055*TBIL+0.170*TP-9.619。优选其中，在检测N-糖谱(NGFP)具有显著差异的糖链结构丰度上，进一步提高其诊断效率。
附图说明
图1：LC及HCC两组患者N糖图谱(NGFP)中的特定糖结构log[P5/(P1+P2+P3)]的丰度(％)；
图2：从LC中鉴别诊断HCC时，血清N糖图谱(NGFP)中的特定糖结构log[P5/(P1+P2+P3)]与AFP的ROC曲线；
图3：AFP阴性时，从LC中鉴别诊断HCC时，N糖图谱(NGFP)中的特定糖结构log[P5/(P1+P2+P3)]的ROC曲线；
图4：从LC中鉴别诊断HCC时，构建的诊断模型PreHCC的ROC曲线。
具体实施方式
实施例：肝硬化(LC)和肝细胞癌(HCC)组血清N-糖链NGFP水平的检测分析
收集2008-2018年间确诊为HCC的患者666例，确诊为LC的患者369例。以上人员均空腹抽血，室温静置30min后，3000rpm离心10min，吸取上层血清，-80℃冰箱保存备用。所入选患者的基本信息如表1所示：
表1入选患者的基本信息
仪器及试剂：PNGase-F、10％NP40、APTS、去唾液酸酶、NaBH3CN、遗传测序仪ABI3500、应用SPSS及R语言进行结果分析。
方法步骤：
(1).以上人员均抽提空腹全血，室温静置30min，随后3000rpm，10min，吸取上层血清，-80℃冰箱保存备用；
(2).血清NGFP检测：a.蛋白糖链的释放；b.荧光染料标记糖链；c.去除糖链末端的唾液酸；d.DNA-测序仪毛细管电泳检测；
(3).数据分析
将LC检测结果与HCC进行分析比较，本发明检测的结果为：
1)血清N-糖谱(NGFP)中，HCC组log[P5/(P1+P2+P3)]较LC明显升高(P＜0.001)(见图1)，具有潜在的预测肝癌发生的价值；
2).从LC中鉴别诊断HCC，血清N-糖谱(NGFP)诊断模型log[P5/(P1+P2+P3)]最优的ROC曲线下面积(95％CI)：0.889(0.865-0.912)，较单用AFP[ROC曲线下面积：0.801(0.774-0.828)]有显著的提升(见图2，提升8％)，以0.255为cut-off值，其敏感度为83.70％，特异性为80.40％。
3).特别在AFP阴性患者中，从LC中鉴别诊断HCC，其ROC曲线下面积仍可达到0.895(0.868-0.922)(见图3)，以0.255为cut-off值，其敏感度为89.40％，特异性76.20％，因此特别适用于AFP阴性的具有肝硬化背景患者肝癌的高危预测。
4).在上述基础上，联合肝功能化验和NGFP，建立多参数诊断模型PreHCC＝8.319*Log[P5/(P1+P2+P3)]-0.055*TBIL+0.170*TP-9.619，其从LC中鉴别诊断HCC的ROC曲线下面积可达到0.920(0.895-0.945)(见图4)，联合胆红素、总蛋白两个肝功能常用实验室化验指标，可进一步提高NGFP对于肝硬化患者罹患肝癌的高危预测。
Claims (3)
1.用于区分LC患者和HCC患者的NGFP诊断指标的获取方法，其特征在于，包括：
(A).血清样本通过毛细管电泳技术对血清蛋白N-糖指纹图谱NGFP进行分析；
(B).利用遗传测序仪筛选得到具有显著变化的若干种糖链结果及其丰度；
(C).计算并比较其中差异显著的糖链结构丰度log对数比值，并优选差异最大，作为区分LC患者和HCC患者的NGFP诊断指标；
在(C)中，差异最大的糖链结构丰度log对数比值为log[P5/(P1+P2+P3)]。
2.如权利要求1所述的用于区分LC患者和HCC患者的NGFP诊断指标的获取方法，其特征在于，在(A)中，检测步骤主要为：a.蛋白糖链的释放；b.荧光染料标记糖链；c.去除糖链末端的唾液酸；d.DNA-测序仪毛细管电泳检测。
3.用于从已确诊LC患者中预测HCC高危人群的预测模型的构建方法，其特征在于，结合常用的临床检验指标，采用大数据逻辑回归LR算法，建立用于从已确诊LC患者中预测HCC高危人群的预测模型：
PreHCC＝8.319*log[P5/(P1+P2+P3)]-0.055*TBIL+0.170*TP-9.619
其中，log[P5/(P1+P2+P3)]为差异最大的糖链结构丰度的log对数比值；TBIL为血清总胆红素含量，单位为umol/L；TP为血清总蛋白含量，单位为g/L。
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