CN110981810A - 一种脱羧肌肽的合成方法 - Google Patents

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孙新林
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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Abstract

本发明公开了一种脱羧肌肽的合成方法，属于短肽合成技术领域。所述合成方法为：Boc‑β‑Ala‑OH与HOSU反应得到Boc‑β‑Ala‑OSU，所述Boc‑β‑Ala‑OSU再与组胺二盐酸盐、NaHCO3反应得到Boc‑β‑Ala‑组胺，最后脱去Boc保护基得到成品脱羧肌肽。本发明所述脱羧肌肽的合成方法，所采用的原料组胺侧链无需进行保护，减少了反应步骤，降低了保护基成本，操作简单，副产物少，纯度及总收率高，适于工业化大生产。

Description

一种脱羧肌肽的合成方法
技术领域
本发明属于短肽合成技术领域，涉及一种脱羧肌肽的合成方法。
背景技术
很多美白祛斑效果比较显著的产品含有一些违禁物质如含铅汞、激素或者一些刺激性副作用较大的如氢醌等，其毒副作用显著而被限制使用，目前市场应用较广泛且安全的是熊果甙、曲酸、维生素C衍生物以及一些中药提取物等，但其稳定性差、作用机制还有待研究。研究人员在改善现有美白成分不足的基础上，不断开发新型美白、祛斑的产品，生物活性多肽和现代高新科技相结合的新产品开发为热点。多肽是由两个或两个以上氨基酸通过肽键共价连接形成的天然活性物质，是处于氨基酸和蛋白质之间的一种物质，与机体物质同源，且分子量小，其生化生理机制明确，是目前公认比较安全的美容护肤原料。
氧化积累会引起皮肤结构垮塌，失去弹性，出现皱纹。脱羧肌肽源自肌肽脱羧反应，脱羧肌肽不仅去除自由基，还能够还原过氧化的细胞膜，阻止氧化反应的扩散，达到氧化修复的效果。糖化会导致蛋白质交联，产生皱纹，肤色暗淡发黄，脱羧肌肽不仅能预防糖化，还可以通过和糖化蛋白竞争逆转蛋白糖化。脱羧肌肽能保护胶原蛋白和弹性蛋白不受氧化应激损害，从而保持良好的皮肤结构。因此，脱羧肌肽可以应用于抗氧化、抗衰、美白祛斑、晒后修复等产品中，是一种多功效、高活性的重要化妆品原料。
传统脱羧肌肽生产存在工艺步骤多、催化剂毒性强、环境污染大等问题，因此开发一种工艺简单、副产物少、收率高、成品纯度高、制备成本小、对环境污染少、适合工业化大生产的合成方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种脱羧肌肽的合成方法。
本发明提供的一种脱羧肌肽的合成方法，包括以下步骤：
(1)Boc-β-Ala-OH与HOSU溶解于DCM，得到体系A，冰浴降低体系A温度，所述Boc-β-Ala-OH与HOSU的摩尔比为1：1.0-1.5；
(2)EDC.HCl溶于DCM，所述EDC.HCl的投料倍数为1.0-1.5，将所得EDC.HCl溶液缓慢滴加到体系A中，反应6h后，补加0.1倍的HOSU和DEC.HCl，在反应12h后取样检测，直至反应完全；
(3)将反应体系的不溶物过滤除去，加冰水洗涤，乙酸乙酯萃取，萃取液用旋转蒸发仪处理，旋干得到中间体a，所述中间体a为Boc-β-Ala-OSU，所述Boc-β-Ala-OSU的结构式为：
Figure BDA0002327047190000011
(4)组胺二盐酸盐和NaHCO3加入ACN水溶液中，充分搅拌，得到体系B，所述组胺二盐酸盐和NaHCO3的摩尔比为1.0-1.2：5；
(5)1倍量的中间体a溶于ACN，缓慢加入体系B，反应2h后，取样检测，直至反应完全；
(6)过滤，滤液用旋转蒸发仪处理，除去ACN，有大量固体析出，抽干得到中间体b，所述中间体b为Boc-β-Ala-组胺，所述Boc-β-Ala-组胺的结构式为：
Figure BDA0002327047190000012
(7)中间体b加入EA中，充分搅拌，加入HCl/乙酸甲酯，反应40min后，抽滤除去液体，固体用EA泡洗3遍，抽干得到成品脱羧肌肽，所述脱羧肌肽的结构式为：
Figure BDA0002327047190000021
其中，在步骤(1)中，冰浴使体系A温度下降到10℃以下。
其中，在步骤(2)中，所述检测是薄层色谱检测，原料点完全消失后即为反应完全。
其中，在步骤(5)中，所述检测是薄层色谱检测，原料点完全消失后即为反应完全。
其中，在步骤(7)中，所述脱羧肌肽的纯度≥99％。
本发明所述脱羧肌肽的合成方法，成品脱羧肌肽的总收率为65％-75％。
本发明相对于现有技术所取得的有益效果包括：本发明提供一种脱羧肌肽的合成方法，所采用的原料组胺侧链无需进行保护，减少了反应步骤，降低了保护基成本，操作简单，副产物少，纯度及总收率高，适于工业化大生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施例对发明作详细的说明，但并不只限于以下的实施例。
下面实施例中使用的材料与试剂代表的意义为：
HOSU：N-羟基丁二酰亚胺
EDC.HCl：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
Boc：叔丁氧基羰基
DCM：二氯甲烷
ACN：乙腈
EA：乙酸乙酯
实施例1Boc-β-Ala-OSU的合成
准备3L血清瓶，用200mL DCM清洗2次。
将189.21g Boc-β-Ala-OH、138.1g HOSU加入血清瓶中，加入800mL DCM溶解。冰浴，使体系温度下降到10℃以下。
另将230.03g EDC.HCl溶于1L DCM，将所得溶液缓慢滴加到上述体系中。
反应6h后，补加11.51g HOSU和19.17g DEC.HCl，在反应12h后取样，经薄层色谱检测，原料点完全消失后即为反应完全。
将反应体系的不溶物过滤除去，加冰水洗涤，乙酸乙酯萃取，萃取液用旋转蒸发仪处理，旋干，得到Boc-β-Ala-OSU待用。
实施例2Boc-β-Ala-组胺的合成
准备5L血清瓶，用200mL DCM清洗2次。
将193.3g组胺二盐酸盐、420g NaHCO3加入血清瓶中，加入600mL ACN和600mL水，充分搅拌。
另将上一步的中间体286.3g Boc-β-Ala-OSU溶于1500mL ACN，缓慢加入上述体系中，反应2h后，经薄层色谱检测，原料点完全消失后即为反应完全。
过滤后，滤液用旋转蒸发仪处理，除去ACN，有大量固体析出，抽干后得到Boc-β-Ala-组胺待用。
实施例3脱保护
将上一步固体加入EA中，充分搅拌，加入HCl/乙酸甲酯，反应40min后，抽滤除去液体，固体用EA泡洗3次。抽干得到成品脱羧肌肽，纯度99.2％，总收率69.6％。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所做的进一步详细的说明，但是不表示本发明的具体实施是局限于这些说明。对于本发明所属领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或是替换，都应视为属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种脱羧肌肽的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)Boc-β-Ala-OH与HOSU溶解于DCM，得到体系A，冰浴降低体系A温度，所述Boc-β-Ala-OH与HOSU的摩尔比为1：1.0-1.5；
(2)EDC.HCl溶于DCM，所述EDC.HCl的投料倍数为1.0-1.5，将所得EDC.HCl溶液缓慢滴加到体系A中，反应6h后，补加0.1倍的HOSU和DEC.HCl，在反应12h后取样检测，直至反应完全；
(3)将反应体系的不溶物过滤除去，加冰水洗涤，乙酸乙酯萃取，萃取液用旋转蒸发仪处理，旋干得到中间体a，所述中间体a为Boc-β-Ala-OSU，所述Boc-β-Ala-OSU的结构式为：
Figure FDA0002327047180000011
(4)组胺二盐酸盐和NaHCO3加入ACN水溶液中，充分搅拌，得到体系B，所述组胺二盐酸盐和NaHCO3的摩尔比为1.0-1.2：5；
(5)1倍量的中间体a溶于ACN，缓慢加入体系B，反应2h后，取样检测，直至反应完全；
(6)过滤，滤液用旋转蒸发仪处理，除去ACN，有大量固体析出，抽干得到中间体b，所述中间体b为Boc-β-Ala-组胺，所述Boc-β-Ala-组胺的结构式为：
Figure FDA0002327047180000012
(7)中间体b加入EA中，充分搅拌，加入HCl/乙酸甲酯，反应40min后，抽滤除去液体，固体用EA泡洗3遍，抽干得到成品脱羧肌肽，所述脱羧肌肽的结构式为：
Figure FDA0002327047180000013
2.根据权利要求1所述脱羧肌肽的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，冰浴使体系A温度下降到10℃以下。
3.根据权利要求1所述脱羧肌肽的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述检测是薄层色谱检测，原料点完全消失后即为反应完全。
4.根据权利要求1所述脱羧肌肽的合成方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述检测是薄层色谱检测，原料点完全消失后即为反应完全。
5.根据权利要求1所述脱羧肌肽的合成方法，其特征在于，在步骤(7)中，所述脱羧肌肽的纯度≥99％。
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