CN116332810B - 一种Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Fmoc‑His(Trt)‑Abe‑OH的制备方法，属于化学合成技术领域。所述Fmoc‑His(Trt)‑Abe‑OH的合成步骤包括：先将所述L‑苏氨酸衍生物与氨基保护的N‑(三苯甲基)‑L‑组氨酸进行酰胺化反应，依次脱去产物上的甲基磺酰基、R1基和N‑(三苯甲基)‑L‑组氨酸的氨基保护基；所得产物的氨基利用9‑芴甲氧羰基保护，制得所述Fmoc‑His(Trt)‑Abe‑OH。通过对L‑苏氨酸的羟基和羧基进行保护，对Trt‑His‑OH中的侧链胺进行保护，从而使得缩合反应干净，反应体系中的副反应变的简单可控。接入的Fmoc对His(Trt)‑Abe‑OH的实际应用也具备重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，特别涉及一种Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的制备方法。
背景技术
光学纯L-组氨酸及其衍生物是许多具有生物活性的含肽天然产物的重要组成部分，其中的Na-Trt结构，能够显著增强其生物活性，同时，Na-Trt组氨酸及其多肽类似物对于蛋白酶具有更强的抗降解性，因此，Na-Trt组氨酸及其二肽类似物被广泛应用于制备多肽药物。
His(Trt)-Abe-OH是很多多肽或者蛋白质中存在的二肽，因而制备方便缩合的His(Trt)-Abe-OH衍生物是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的制备方法。通过在His(Trt)-Abe-OH上接枝Fmoc，可以使His(Trt)-Abe-OH在应用时更简单，Fmoc-His(Trt)-Abe-OH用于制备多肽或蛋白质时，不限于固相，在液相中也可以轻松实现。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
本发明技术方案之一：提供一种L-苏氨酸衍生物，结构式如式I所示：
式I中，R1为苄基、甲基或乙基。
本发明技术方案之二：提供一种上述L-苏氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
依次对L-苏氨酸进行氨基保护、羧酸保护和羟基保护，然后进行脱氨基保护，产物溶解后通入盐酸气析出，得到所述L-苏氨酸衍生物；
所述羧酸保护的保护基为苄基、甲基或乙基；所述羟基保护的保护基为甲基磺酰基。
优选地，所述氨基保护的保护基为叔丁氧羰基。
本发明技术方案之三：提供一种基于上述L-苏氨酸衍生物的Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的制备方法，包括以下步骤：
先将所述L-苏氨酸衍生物与氨基保护的N-(三苯甲基)-L-组氨酸进行酰胺化反应，依次脱去产物上的甲基磺酰基、R1基和N-(三苯甲基)-L-组氨酸的氨基保护基；所得产物的氨基利用9-芴甲氧羰基(Fmoc)保护，制得所述Fmoc-His(Trt)-Abe-OH。
Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的结构式如下：
优选地，所述N-(三苯甲基)-L-组氨酸的氨基保护基为烯丙氧羰基(Alloc)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)。
本发明的有益技术效果如下：
本发明在制备Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的过程中对L-苏氨酸的羟基和羧基进行了保护，对Trt-His-OH中的侧链胺进行了保护，从而使得缩合反应干净，反应体系中的副反应变的简单可控。
本发明制备的Fmoc-His(Trt)-Abe-OH在脱去Fmoc时不容易脱除His(Trt)-Abe-OH上的Trt，可以使His(Trt)-Abe-OH更容易运用到多肽和蛋白质的合成中，对一些多肽类药物的发展起到重要作用。
附图说明
图1为实施例1中化合物S2的核磁共振氢谱图。
图2为实施例1中化合物S3的核磁共振氢谱图。
图3为实施例1中化合物S4的核磁共振氢谱图。
图4为实施例1中化合物S5的核磁共振氢谱图。
图5为实施例1中Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的核磁共振氢谱图。
图6为实施例1中化合物S6和S7的LCMS及HPLC检测结果，其中，a为化合物S6和S7的LCMS检测结果，b为化合物S6和S7的HPLC检测结果。
图7为实施例2中化合物S2-1的LCMS图谱。
图8为实施例2中化合物S4-1的核磁共振氢谱图。
图9为实施例5中Boc-His(Trt)-Abe-OH的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。
另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的制备流程如下：
具体步骤为：
(1)化合物S1的合成
向50L反应釜中加入L-苏氨酸2kg，甲醇40L，水4L，搅拌5min后加入三乙胺3.4kg，Boc-酸酐4.4kg，室温搅拌过夜，点板有部分原料，补加0.11kgBoc-酸酐继续反应5h，点板检测原料消失；
后处理：
旋干，用甲醇洗涤两次10L×2，得油状物5.9kg，把油状物溶于水中用柠檬酸调至酸性，用乙酸乙酯萃取出来得油状物4.3kg折干按3.6kg计算，记作S1。
(2)化合物S2的合成
向50L反应釜中加入化合物S13.6kg(实际4.3kg)，DMF 28L，边搅拌边加入碳酸钾4.55kg，溴苄3.65kg，搅拌过夜，点板检测原料消失；
后处理：
垫硅藻土抽滤，滤液加入30L水中搅拌5min，加入甲基叔丁基醚15L搅拌分相，水相再用10L甲基叔丁基醚萃取一次，合并甲基叔丁基醚相，用柠檬酸洗涤2次，碳酸氢钠溶液(10wt.％)洗涤2次，水洗涤一次，饱和盐水洗涤一次，旋干得5.2kg，记作S2，S2的核磁共振氢谱图见图1。
(3)化合物S4的合成
向50L反应釜中加入原料S22000g，二氯甲烷20L，降温到0℃后加入三乙胺2.7L，继续降温到-20℃滴加甲基磺酰氯1.85kg，温度保持在-6℃以下(加料过程中酸碱反应有大量烟，反应液中有盐生成)，加完后自然升温搅拌2h，点板，原料消失，最高温度为2℃，得到产物S3，S3的核磁共振氢谱图见图2；
后处理：
加入二氯甲烷3L，水10L搅拌分相，分出二氯甲烷相，依次用水洗3次10L×3，碳酸氢钠溶液(10wt.％)洗2次10L×2，水洗2次10L×2，饱和盐水洗1次10L×1；干燥后直接通盐酸气，通25min后有固体产生，继续通盐酸气体10min，点板原料消失后停止通盐酸气，搅拌20min后加入20L石油醚搅拌1h后抽滤得产品1.858kg，记作S4，S4的核磁共振氢谱图见图3；
S3粗品纯度为：94％。
(4)化合物S5的合成
向500mL三口瓶中加入化合物SM2(H-His(Trt)-OH)20g，丙酮100mL，水100mL，再加入碳酸氢钠8.45g，搅拌中加入Teoc-OSu 13.05g，继续搅拌5h。
后处理：
反应液中加入石油醚100mL搅拌2min后分相，分去有机相，水相再用PE:EA＝10:1(V/V)溶液洗两次100mL×2。洗第二次时有固体出现，直接抽滤得化合物S5，S5的核磁共振氢谱图见图4。
(5)化合物S6的合成
向50L反应釜中加入S52.18kg，二氯甲烷22L，搅拌2min后加入HOBt652.8g，接着加入EDCI 928g，加料过程控温在20℃以内；加完搅拌30min后加入S41.3kg，接着在25℃以内滴加N-甲基吗啉1.36L，加完后室温搅拌过夜，点板(展开剂用DCM：MeOH＝10:1，V/V)原料消失；
后处理：
反应液中加入水10L，搅拌分相得有机相，有机相依次用柠檬酸水溶液(10wt.％)洗2次10L×2；3wt.％的碳酸氢钠溶液洗2次10L×2，补加10L二氯甲烷，有机相再用饱和食盐水洗1次10L×1，无水硫酸钠干燥，旋干得油状物3.6kg，记作S6。
(6)化合物S7的合成
向50L反应釜中加入化合物S63.6kg，四氢呋喃32L，搅拌中慢慢加入DBU 1L，搅拌过夜，点板原料消失，HPLC确认峰型单一，停止反应；
后处理：
加入水15L搅拌分相，洗去大部分四氢呋喃和DBU，总共水洗次数5次15L×5，洗涤过程中每次点板检测水相，保证没产品。当四氢呋喃相体积变小时，加入25L乙酸乙酯搅拌5min后，再用柠檬酸水溶液(10wt.％)洗4次15L×4，用3wt.％碳酸氢钠溶液洗2次10L×2，用饱和食盐水洗2次10L×2，测水相pH在7左右，无水硫酸钠干燥，旋干得油状物3kg，记为S7。
由于S6和S7点板几乎无法分开，HPLC检测时二者的出峰时间也很接近(具体见图6中b)，因而采用LCMS进行检测，检测图谱见图6中a。
(7)化合物S8的合成
向50L反应釜中加入化合物S72.3kg、四氢呋喃16.5L，再加入水16.5L、一水氢氧化锂150g，加料时控制温度在25℃以下；搅拌5h溶液变清，再搅拌3h点板原料消失；
后处理：
用石油醚提杂两次10L×2，用MTBE提杂两次10L×2，补加5L水、5L四氢呋喃，再用MTBE提杂一次10L×1；用柠檬酸溶液(10wt.％)调pH到3；搅拌过夜，没有产品析出，降温到-1.5℃搅拌2h还没有产品析出，加入12L石油醚搅拌析出了大量固体(含有冰粒)，水洗烘干得1.6kg，记作S8；
(8)化合物S9的合成
向50L反应釜中加入三水合四丁基氟化铵4kg，四氢呋喃16L，搅拌中加入化合物S81.6kg，室温搅拌过夜，点板(展开剂：DCM:MeOH＝10:1，V/V)原料消失；
后处理：
加入80L水，搅拌2h后抽滤得白色固体，白色固体再用5L丙酮淋洗抽干，用乙酸乙酯打浆4次8L×4，再用乙酸乙酯:丙酮＝10:1(V/V)打浆一次6.6L×1，最后用甲基叔丁基醚打浆一次6L×1，抽滤烘干得1.17kg，记作S9；
(9)Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的合成
将化合物S91.17kg加入到50L反应釜中，加入丙酮11L、水11L，再加入碳酸氢钠409g，搅拌中分批加入772g Fmoc-OSu，搅拌1h时加入5L四氢呋喃，反应液慢慢变清，点板原料还有剩余，继续搅拌5h点板原料消失；
后处理：
石油醚提杂1次10L×1，PE:EA＝10:1(V/V)提杂4次7L×4，PE:EA＝8:1(V/V)提杂3次，杂质几乎消失，用675g柠檬酸溶于4L水中的溶液调pH到4，此时有大量的固体析出，抽滤；滤饼水洗2次后再用70％乙醇打浆一次5L×1，烘干(真空烘箱45℃)得固体(Fmoc-His(Trt)-Abe-OH)1.2kg，纯度为99％，Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的核磁共振氢谱图见图5。
实施例2
Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的制备(合成路线与实施例1相同，区别为L-苏氨酸衍生物的苄基替换为甲基)：
(1)化合物S1-1的合成
向2L的单口瓶中加入甲醇1L、L-苏氨酸100g，冰盐浴降温到0℃后滴加二氯亚砜566g，加完搅拌48h点板，原料消失；
后处理：
在45℃旋干得油状物，直接投下一步。
(2)化合物S2-1的合成
向化合物S1-1中加入丙酮700mL、水700mL，边搅拌边加入碳酸氢钠175.8g，再慢慢加入BOC-酸酐182.73g，加完反应8h点板检测，原料消失；
后处理：
加入甲基叔丁基醚1.4L搅拌分相，有机相用水洗2次300ml×2，再用0.1M盐酸洗涤2次300ml×2，水洗1次400ml×1，饱和食盐水洗一次300ml×1，干燥旋干得化合物S2-1。
图7为化合物S2-1的LCMS图谱。
(3)化合物S4-1的合成
向1L三口瓶中加入原料S2-1196g、二氯甲烷1.96L，降温到0℃后加入三乙胺350mL，继续降温到-20℃滴加甲基磺酰氯162mL(加料过程中酸碱反应有大量烟，反应液中有盐生成)，加完后室温搅拌2h点板，原料消失；
后处理：
加入二氯甲烷1.96L、水500mL搅拌分相，分出二氯甲烷相，用柠檬酸水溶液(10wt.％)洗3次300mL×3，再用水洗2次300mL×2，饱和食盐水洗1次300mL×1；干燥浓缩干得化合物S3-1。
化合物S3-1溶于二氯甲烷中，通入盐酸气体30min，再搅拌1h后加入石油醚20L，搅拌30min后抽滤，抽滤得化合物S4-1，S4-1的核磁共振氢谱图见图8。
(4)化合物S5的合成
与实施例1的步骤(4)相同。
(5)化合物S6-1的合成
向50L反应釜中加入S52.18kg，加入二氯甲烷22L，搅拌2min后加入HOBt652.8g，接着加入EDCI 928g，加料过程控温在20℃以内；加完搅拌30min后加入S4-11.3kg接着在25℃以内滴加N-甲基吗啉1.36L，加完后室温搅拌过夜，点板(点板展开剂用DCM：MeOH＝10:1)原料消失。
后处理：
反应液中加入水10L，搅拌分相得有机相，有机相再用柠檬酸水溶液(10wt.％)洗2次10L×2；再用3wt.％的碳酸氢钠溶液洗2次10L×2，补加10L二氯甲烷，有机相再用饱和食盐水洗1次10L×1，用无水硫酸钠干燥旋干得油状物3.4kg，记作S6-1；
(6)化合物S7-1的合成
向50L反应釜中加入化合物S6-13.4kg，加入四氢呋喃32L，搅拌中慢慢加入DBU 1L搅拌过夜点板原料消失，HPLC确认峰型单一，停止反应；
后处理：
加入水15L搅拌分相，洗去大部分四氢呋喃和DBU，总共水洗次数5次，15L×5，洗涤过程中每次点板检测水相，保证没产品；当四氢呋喃相体积变小时，加入25L乙酸乙酯搅拌5min后，再用柠檬酸水溶液(10wt.％)60L洗4次，15L×4，用3wt.％碳酸氢钠洗2次10L×2，再用饱和食盐水洗1次10L×2，测水相pH在7左右，用无水硫酸钠干燥旋干得油状物2.9kg。
纯化：
过柱：PE:EA＝10:1(V/V)5L冲出杂质，PE:EA＝5:1(V/V)8L冲出产品，再用PE:EA＝2:1(V/V)15LPE:EA＝1:1(V/V)10L冲出产品，过柱后得产品2.1kg，记作S7-1。
(7)化合物S8的合成
向50L反应釜中加入化合物S7-12.1kg、四氢呋喃16.5L，再加入水16.5L、一水氢氧化锂150g，加料时控制温度在25℃以下；搅拌5h溶液变清，再搅拌3h点板原料消失；
后处理：
用石油醚提杂两次10L×2，用MTBE提杂两次10L×2，补加5L水，加5L四氢呋喃，再用MTBE提杂一次10L×1；用柠檬酸溶液(10wt.％)1L调pH到3；搅拌过夜，没有产品析出，降温到-1.5℃搅拌2h还没有产品析出，加入12L石油醚搅拌析出了大量固体(含有冰粒)，水洗烘干得1.5kg，记作S8。
(8)化合物S9的合成
与实施例1的步骤(8)相同。
(9)Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的合成
与实施例1的步骤(9)相同。
实施例3
Cbz-His(Trt)-Abe-OH的合成：
与实施例1相比，区别在于步骤(9)为：
将化合物S91.17kg加入到50L反应釜中，加入丙酮11L、水11L，再加入碳酸氢钠409g，搅拌中分批加入518g CBZ-OSu，搅拌1h时加入5L四氢呋喃，反应液慢慢变清，点板原料还有剩余，继续搅拌5h点板原料消失；
后处理：
石油醚提杂1次10L×1，PE:EA＝10:1(V/V)提杂4次7L×4，PE:EA＝8:1(V/V)提杂3次，杂质几乎消失，用675g柠檬酸溶于4L水中的溶液调pH到4，此时有大量的固体析出，抽滤；滤饼用水洗2次后再用70％乙醇打浆一次5L×1，烘干(真空烘箱45℃)得固体1.12kg。
Cbz-His(Trt)-Abe-OH在脱除Cbz保护基时会使Trt脱掉，不利于下一步缩合的进行。
实施例4
Alloc-His(Trt)-Abe-OH的合成：
与实施例1相比，区别在于步骤(9)为：
将化合物S91.17kg加入到50L反应釜中，加入丙酮11L、水11L，再加入碳酸氢钠409g，搅拌中分批加入414gAlloc-OSu，搅拌1h时加入5L四氢呋喃，反应液慢慢变清，点板原料还有剩余，继续搅拌5h点板原料消失；
后处理：
石油醚提杂1次10L×1，PE:EA＝10:1(V/V)提在＝杂4次7L×4，PE:EA＝8:1(V/V)提杂3次，杂质几乎消失，用675g柠檬酸溶于4L水中的溶液调pH到4，此时有大量的固体析出，抽滤；滤饼用水洗2次后再用70％乙醇打浆一次5L×1，烘干(真空烘箱45℃)得固体1.08kg。
Alloc-His(Trt)-Abe-OH在脱除Alloc时要用钯催化剂，成本较高。
实施例5
Boc-His(Trt)-Abe-OH的合成：
与实施例1相比，区别在于步骤(9)为：
将化合物S91.17kg加入到50L反应釜中，加入丙酮11L、水11L，再加入碳酸氢钠409g，搅拌中分批加入414g烯丙氧羰基琥珀酰亚胺搅拌1h时加入5L四氢呋喃，反应液慢慢变清，点板原料还有剩余，继续搅拌5h点板原料消失；
后处理：
石油醚提杂1次10L×1，PE:EA＝10:1(V/V)提杂4次7L×4，PE:EA＝8:1(V/V)提杂3次，杂质几乎消失，用675g柠檬酸溶于4L水中的溶液调pH到4，此时有大量的固体析出，抽滤；滤饼用水洗2次后再用70％乙醇打浆一次5L×1，烘干(真空烘箱45℃)得固体1.1kg，其核磁共振氢谱图见图9。
相比Fmoc保护基，Boc-His(Trt)-Abe-OH在脱除Boc时需要用到30～50％的TFA/DCM，此时分子上的Trt更容易脱掉，导致杂质的生成，不利于下一步再缩合。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (5)
1.一种L-苏氨酸衍生物，其特征在于，结构式如式I所示：
式I中，R1为苄基、甲基或乙基。
2.一种权利要求1所述L-苏氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
依次对L-苏氨酸进行氨基保护、羧酸保护和羟基保护，然后进行脱氨基保护，产物溶解后通入盐酸气析出，得到所述L-苏氨酸衍生物；
所述羧酸保护的保护基为苄基、甲基或乙基；所述羟基保护的保护基为甲基磺酰基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护的保护基为叔丁氧羰基。
4.一种基于权利要求1所述L-苏氨酸衍生物的Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
先将所述L-苏氨酸衍生物与氨基保护的N-(三苯甲基)-L-组氨酸进行酰胺化反应，依次脱去产物上的甲基磺酰基、R1基和N-(三苯甲基)-L-组氨酸的氨基保护基；所得产物的氨基利用9-芴甲氧羰基保护，制得所述Fmoc-His(Trt)-Abe-OH。
5.根据权利要求4所述的Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的制备方法，其特征在于，所述N-(三苯甲基)-L-组氨酸的氨基保护基为烯丙氧羰基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108707115A (zh) * | 2018-07-17 | 2018-10-26 | 成都道合尔医药技术有限公司 | 一种丙烯酸衍生物的合成方法 |
| WO2019197466A1 (en) * | 2018-04-10 | 2019-10-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method for cleavage of solid phase-bound peptides from the solid phase |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019197466A1 (en) * | 2018-04-10 | 2019-10-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method for cleavage of solid phase-bound peptides from the solid phase |
| CN108707115A (zh) * | 2018-07-17 | 2018-10-26 | 成都道合尔医药技术有限公司 | 一种丙烯酸衍生物的合成方法 |
| CN111732628A (zh) * | 2020-06-24 | 2020-10-02 | 浙江天台药业有限公司 | 一种ghk三肽的合成方法 |
| CN113402465A (zh) * | 2021-06-17 | 2021-09-17 | 常州吉恩药业有限公司 | 一种n-9-芴基甲氧基羰基-n`-三苯甲基-l-组氨酸的制备方法 |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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