CN110960485A - 一种用于治疗角膜炎的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗角膜炎的药物,所述药物包含(E)‑4,4,5,5‑四氟‑N‑[2‑[[2‑甲基‑6‑(2‑甲基丁氧基)‑4‑吡啶基]氨基]乙基]戊‑2‑烯酰胺和药学上可接受的眼用赋形剂。本发明还涉及所述药物的制备方法以及所述药物在制备用于治疗角膜炎,特别是细菌性角膜炎,更特别是金黄色葡萄球菌感染引起的细菌性角膜炎的医药配制品中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域,具体涉及一种用于治疗角膜炎的药物及其制备方法。
背景技术
角膜是位于眼睛最前端的一层完全的透明薄膜,呈横椭圆形,约有1mm厚。角膜覆盖虹膜、瞳孔及前房,为眼睛提供大部分的屈光力。加上晶体的屈光力,光线便可准确地聚焦在视网膜上构成影像。从结构上来看,角膜主要由无血管的***构成,具有非常敏感的神经末梢,如有外物接触角膜,眼睑便会不由自主地合上以保护眼睛。为了保持透明,角膜并没有血管,而是通过泪液及房水获取养份及氧气。角膜的这些特点决定了其容易受到外伤、环境污染、化学刺激、微生物等因素的影响而发生炎症反应,造成角膜炎的发生。
角膜炎是眼科中的常见疾病,也是重要的致盲性眼病,临床上通常表现为出现较强的发炎症状,如羞明、畏光、流泪、疼痛、眼睑痉挛等,眼科检查可见角膜透明度减低、光泽消失、溃疡形成等,严重者可继发眼内感染、角膜穿孔甚至失明。引起角膜炎的因素很多,常见病因有微生物如细菌、真菌、病毒、衣原体感染,外伤,自身免疫性疾病以及邻近组织蔓延等等。
临床上常用的角膜炎的治疗手段有施用敏感的抗细菌、抗真菌或抗病毒的眼科制剂、局部敷热、眼部清洗等等。然而,这些手段的临床疗效不佳,无法满足临床用药的需求。因此,开发新的治疗角膜炎的药物对于眼科学领域具有重大的临床意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是丰富角膜炎的临床用药选择,提供一种用于治疗角膜炎的药物及其制备方法。
本发明的发明人意外地发现,(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺(其在下文中可互换地称为“本发明的化合物”)能够有效地改善金黄色葡萄球菌感染引起的细菌性角膜炎的症状,因此可以预期其在治疗角膜炎,特别是金黄色葡萄球菌感染引起的细菌性角膜炎中是有用的。
为此,本发明提供一种用于治疗角膜炎的药物,所述药物包含(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺和药学上可接受的眼用赋形剂。
本发明所使用的用于治疗角膜炎的药物的活性成分为(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺,其具有以下结构式:
该化合物的合成方法描述于专利文献WO2012/041873A1(参见实施例10)中。该专利文献一般地涉及可用作药物的新的N-杂芳基化合物,这样的化合物的制备和这样的化合物的用途。所述药物可优选地用于治疗寄生虫感染,诸如蠕虫感染,尤其是用于治疗诸如由蠕虫感染所导致的寄生虫病。该专利文献的生物实施例部分评估了该发明的若干实施例化合物的抗鸡蛔虫(Ascaridia galli)(鸡肠蛔虫)和有齿结节线虫(Oesophagostumumdentatum)活性,并发现众多实施例化合物显示至少有某些对抗一只或多只线虫的活性(MEC为50μM或更低)。但是,该专利文献并未提及所述化合物具有治疗角膜炎,特别是细菌性角膜炎的用途,而这构成了本发明的预料不到的发现。
在一个方面中,本发明所述的药物还包含药学上可接受的眼用赋形剂,例如但不限于眼用溶剂、基质材料、成膜材料、pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、抑菌剂、粘度调节剂中的一种或多种。
在一个方面中,本发明所述的药物被制备成眼科制剂,例如滴眼剂、洗眼剂、眼膏剂、眼用膜剂、眼用凝胶剂、眼用缓释制剂和眼用植入剂中的一种。
在一个优选的方面中,本发明所述的药物被制备成眼用凝胶剂,其中所述眼用凝胶剂为在贮存时呈液态,但在滴入眼内后呈凝胶状态的眼用即型凝胶剂。
优选地,所述眼用即型凝胶剂由(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺、泊洛沙姆407、结冷胶(Gellan gum)、羟丙基-β-环糊精、三氯叔丁醇、甘露醇、三乙醇胺和注射用水制成。
进一步优选地,在每1000mL所述眼用即型凝胶剂中含有(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺2.5-10g、泊洛沙姆4073-12g、结冷胶2-8g、羟丙基-β-环糊精1-4g、三氯叔丁醇0.8-3.2g、甘露醇1.5-6g、三乙醇胺1-4g,余量为注射用水,例如在每1000mL所述眼用即型凝胶剂中含有(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺5g、泊洛沙姆4076g、结冷胶4g、羟丙基-β-环糊精2g、三氯叔丁醇1.6g、甘露醇3g、三乙醇胺2g,余量为注射用水。
优选地,所述眼用即型凝胶剂的制备方法包括如下步骤:
(1)取适量注射用水,加入泊洛沙姆407、结冷胶、三氯叔丁醇,在搅拌下加热煮沸10-20分钟,放冷,静置18-30小时,过滤;
(2)在搅拌下向步骤(1)制备的混合物中加入羟丙基-β-环糊精、甘露醇、三乙醇胺,混匀后,再加入(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺;
(3)将步骤(2)制备的混合物过滤,加入注射用水至足量,通过0.22微米微孔滤膜,无菌分装至适当容量的无菌小瓶中,即得。
本发明还提供一种上述药物在制备用于治疗角膜炎的医药配制品中的用途。
在一个方面中,所述角膜炎是细菌性角膜炎,特别是金黄色葡萄球菌感染引起的细菌性角膜炎。
下面将结合具体实施例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是,应当理解,这些描述只是用于说明性的目的,而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。
具体实施方式
实施例1
眼用即型凝胶剂1
本实施例所述的药物的处方如下表中所示:
组分 | 用量 |
本发明的化合物 | 2.5g |
泊洛沙姆407 | 6g |
结冷胶 | 4g |
羟丙基-β-环糊精 | 2g |
三氯叔丁醇 | 1.6g |
甘露醇 | 3g |
三乙醇胺 | 2g |
注射用水 | 加至1000ml |
其制备方法为:
(1)取700mL注射用水,加入泊洛沙姆407、结冷胶、三氯叔丁醇,在搅拌下加热煮沸15分钟,放冷,静置24小时,过滤;
(2)在搅拌下向步骤(1)制备的混合物中加入羟丙基-β-环糊精、甘露醇、三乙醇胺,混匀后,再加入(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺;
(3)将步骤(2)制备的混合物过滤,加入注射用水至1000mL,通过0.22微米微孔滤膜,无菌分装至无菌小瓶中(每支5mL),即得。
实施例2
眼用即型凝胶剂2
本实施例所述的药物的处方如下表中所示:
组分 | 用量 |
本发明的化合物 | 5g |
泊洛沙姆407 | 6g |
结冷胶 | 4g |
羟丙基-β-环糊精 | 2g |
三氯叔丁醇 | 1.6g |
甘露醇 | 3g |
三乙醇胺 | 2g |
注射用水 | 加至1000ml |
其制备方法为:
(1)取700mL注射用水,加入泊洛沙姆407、结冷胶、三氯叔丁醇,在搅拌下加热煮沸15分钟,放冷,静置24小时,过滤;
(2)在搅拌下向步骤(1)制备的混合物中加入羟丙基-β-环糊精、甘露醇、三乙醇胺,混匀后,再加入(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺;
(3)将步骤(2)制备的混合物过滤,加入注射用水至1000mL,通过0.22微米微孔滤膜,无菌分装至无菌小瓶中(每支5mL),即得。
实施例3
眼用即型凝胶剂3
本实施例所述的药物的处方如下表中所示:
组分 | 用量 |
本发明的化合物 | 10g |
泊洛沙姆407 | 6g |
结冷胶 | 4g |
羟丙基-β-环糊精 | 2g |
三氯叔丁醇 | 1.6g |
甘露醇 | 3g |
三乙醇胺 | 2g |
注射用水 | 加至1000ml |
其制备方法为:
(1)取700mL注射用水,加入泊洛沙姆407、结冷胶、三氯叔丁醇,在搅拌下加热煮沸15分钟,放冷,静置24小时,过滤;
(2)在搅拌下向步骤(1)制备的混合物中加入羟丙基-β-环糊精、甘露醇、三乙醇胺,混匀后,再加入(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺;
(3)将步骤(2)制备的混合物过滤,加入注射用水至1000mL,通过0.22微米微孔滤膜,无菌分装至无菌小瓶中(每支5mL),即得。
对比例1
妥布霉素眼用即型凝胶剂
本对比例所述的药物的处方如下表中所示:
其制备方法为:
(1)取700mL注射用水,加入泊洛沙姆407、结冷胶、三氯叔丁醇,在搅拌下加热煮沸15分钟,放冷,静置24小时,过滤;
(2)在搅拌下向步骤(1)制备的混合物中加入羟丙基-β-环糊精、甘露醇、三乙醇胺,混匀后,再加入妥布霉素;
(3)将步骤(2)制备的混合物过滤,加入注射用水至1000mL,通过0.22微米微孔滤膜,无菌分装至无菌小瓶中(每支5mL),即得。
实验例本发明的药物的药效学考察
实验目的:
本实验例的目的是考察根据本发明实施例制得的眼用即型凝胶剂是否对细菌性角膜炎具有期望的效力。
实验动物:
本实验采用体重在2.6-3.0kg之间的健康新西兰兔(购自广东省医学实验动物中心)。
实验流程:
1、家兔细菌性角膜炎模型的建立:
采用经耳缘静脉缓慢注射20%乌拉坦溶液(5mL/kg)的方法使新西兰兔麻醉。待其失去知觉后,将新西兰兔固定在手术台上,抽取0.10mL金黄色葡萄球菌(ACTT25923,细菌浓度为2.5×109CFU/mL)培养液,在接近中央部位处注入兔角膜实质层内,静置5min,造成直径为约2.5mm的白色菌斑(每只新西兰兔仅选用一只眼为实验用眼,另一只眼为阴性对照)。待新西兰兔从麻醉状态复苏后,将其送回实验动物房中以单笼方式饲养。
2、给药方案:
将所有细菌性角膜炎模型兔随机分为5组,每组12只,具体为:空白对照组、阳性对照组和实施例1、2、3组。各组的给药于造模后24小时开始,持续1周,给药方案如下所示:
空白对照组:给新西兰兔的病眼施用生理盐水,每次2滴(每滴约0.05mL),每日两次。
阳性对照组:给新西兰兔的病眼施用对比例1的眼用即型凝胶剂,每次2滴(每滴约0.05mL),每日两次。
实施例1组:给新西兰兔的病眼施用实施例1的眼用即型凝胶剂,每次2滴(每滴约0.05mL),每日两次。
实施例2组:给新西兰兔的病眼施用实施例2的眼用即型凝胶剂,每次2滴(每滴约0.05mL),每日两次。
实施例3组:给新西兰兔的病眼施用实施例3的眼用即型凝胶剂,每次2滴(每滴约0.05mL),每日两次。
3、药效评价方法:
自为期1周的实验结束后,根据国际通用的角膜病理改变评分表(表1)对新西兰兔的细菌性角膜炎的进展情况进行评分:
表1:角膜病理改变评分表
最后,将各个实验组的角膜病理改变评分数值进行汇总,将总评分数值除以各组动物数量(12),从而得到其评分的平均值。
实验结果:
具体实验结果见表2。
表2各实验组角膜病理改变评分
注:结果表示为均值±标准差;*表示与空白对照组比较:P<0.05。
表2中的结果指示了空白对照组的新西兰兔的角膜病理改变明显,提示家兔细菌性角膜炎模型造模成功。相比于空白对照组的数据,阳性对照组的新西兰兔的角膜病理改变评分显著降低,这说明妥布霉素对于治疗金黄色葡萄球菌感染引起的细菌性角膜炎是有效的。
进一步地,表2中的结果还提示实施例1-3的眼用即型凝胶剂的施用能够大幅度地降低新西兰兔的角膜病理改变评分,且效果明显优于阳性对照药妥布霉素(例如,在剂量相同的情况下,阳性对照组的角膜病理改变评分为2.54±0.37,而实施例2组的角膜病理改变评分为1.68±0.29),从而表明相比于妥布霉素,(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺对于治疗金黄色葡萄球菌感染引起的细菌性角膜炎是显著更有效的。
总之,以上结果提示本发明的药物可以作为用于治疗细菌性角膜炎,特别是金黄色葡萄球菌感染引起的细菌性角膜炎的有效治疗药物用于临床治疗中。
Claims (10)
1.一种用于治疗角膜炎的药物,所述药物包含(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺和药学上可接受的眼用赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物,其中所述药学上可接受的眼用赋形剂是眼用溶剂、基质材料、成膜材料、pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、抑菌剂、粘度调节剂中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的药物,其中所述药物被制备成眼科制剂。
4.根据权利要求3所述的药物,其中所述眼科制剂是滴眼剂、洗眼剂、眼膏剂、眼用膜剂、眼用凝胶剂、眼用缓释制剂和眼用植入剂中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的药物,其中所述药物被制备成眼用凝胶剂,其中所述眼用凝胶剂为在贮存时呈液态,但在滴入眼内后呈凝胶状态的眼用即型凝胶剂。
6.根据权利要求5所述的药物,其中所述眼用即型凝胶剂由(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺、泊洛沙姆407、结冷胶、羟丙基-β-环糊精、三氯叔丁醇、甘露醇、三乙醇胺和注射用水制成。
7.根据权利要求6所述的药物,其中在每1000mL所述眼用即型凝胶剂中含有(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺2.5-10g、泊洛沙姆4073-12g、结冷胶2-8g、羟丙基-β-环糊精1-4g、三氯叔丁醇0.8-3.2g、甘露醇1.5-6g、三乙醇胺1-4g,余量为注射用水。
8.根据权利要求7所述的药物,其中所述眼用即型凝胶剂的制备方法包括如下步骤:
(1)取适量注射用水,加入泊洛沙姆407、结冷胶、三氯叔丁醇,在搅拌下加热煮沸10-20分钟,放冷,静置18-30小时,过滤;
(2)在搅拌下向步骤(1)制备的混合物中加入羟丙基-β-环糊精、甘露醇、三乙醇胺,混匀后,再加入(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺;
(3)将步骤(2)制备的混合物过滤,加入注射用水至足量,通过0.22微米微孔滤膜,无菌分装至适当容量的无菌小瓶中,即得。
9.根据权利要求1-8中任一项的药物在制备用于治疗角膜炎的医药配制品中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途,其中所述角膜炎是细菌性角膜炎,特别是金黄色葡萄球菌感染引起的细菌性角膜炎。
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GR01 | Patent grant | ||
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