JP7439046B2 - Cd19に結合する重鎖抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、本明細書にその開示内容の全容を参照により援用するところの2018年7月20日出願の米国特許仮出願第62/701,281号に対する優先権の利益を主張するものである。
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、その全容を参照によって本明細書に援用する配列表を含む。前記ASCIIコピーは、2019年9月4日に作成され、TNO-0013-WO_SL.txtの名前が付けられており、そのサイズは26,773バイトである。
CD19は、Bリンパ球表面抗原B4(UniProt P15391)としても知られ、すべてのヒトB細胞で発現するが形質細胞にはみられない細胞表面受容体である。CD19は、細胞質のシグナル伝達タンパク質を膜に動員し、CD19/CD21複合体内でB細胞受容体シグナル伝達経路の閾値を低下させるように働く膜貫通タンパク質である。CD19は、比較的大きな、アミノ酸240個からなる細胞質内尾部を有している。細胞外のIg様ドメインは、潜在的なジスルフィド結合非Ig様ドメインとN結合炭水化物付加部位とによって分けられている。細胞質の尾部には、C末端近くに少なくとも9つのチロシン残基が含まれており、そのうちのいくつかはリン酸化されていることが示されている。CD20及びCD22とともに、CD19のB細胞系統での制限された発現のため、CD19はB細胞悪性疾患の治療の魅力的な標的となっている。CD19に特異的な多くのモノクローナル抗体及び抗体薬物複合体が報告されている(例えば、Naddafi et al.2015,PMC4644525)。さらに、抗CD19キメラ抗原受容体T細胞が白血病を治療する目的で承認されている(例えば、Sadelain et al.2017,PMID:29245005)。
重鎖抗体
G F X1 F S X2 X3 W (配列番号22)
[式中、X1は、TまたはSであり、X2は、SまたはNであり、X3は、YまたはFである]及び(b)下式のCDR2配列:
X4X5 X6 X7 G S X8 X9 (配列番号23)
[式中、X4は、IまたはMであり、X5は、N、S、またはKであり、X6は、QまたはKであり、X7は、DまたはAであり、X8は、DまたはEであり、X9は、KまたはEである]及び(c)ASGVYSFDY(配列番号13)のCDR3配列を含む重鎖可変領域を含む。
「~を含む」とは、記載された要素が組成物/方法/キットにおいて必要であるが、特許請求の範囲内において他の要素が組成物/方法/キットなどを形成するために含まれてもよいことを意味する。
抗CD19
本発明は、ヒトCD19に結合する、密接に関連した重鎖単独抗体のファミリーを提供する。このファミリーの抗体は、本明細書に定義され、図1に示されるようなCDR配列のセットを含み、図2に示される配列番号14~21の提供される重鎖可変領域(VH)配列によって例示される。これらの抗体のファミリーは、臨床治療薬(複数可)としての有用性に寄与する数多くの利点を提供するものである。抗体には、広範な結合親和性を有するメンバーが含まれているため、所望の結合親和性を有する特定の配列を選択することができる。
CDR1
G F X1 F S X2 X3 W (配列番号22)
式中、X1は、TまたはSであり、
X2は、SまたはNであり、
X3は、YまたはFである。
CDR2
X4 X5 X6 X7 G S X8X9 (配列番号23)
式中、X4は、IまたはMであり、
X5は、N、S、またはKであり、
X6は、QまたはKであり、
X7は、DまたはAであり、
X8は、DまたはEであり、
X9は、KまたはEである。
CDR3
ASGVYSFDY(配列番号13)
本発明の重鎖抗体は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。好ましい実施形態において、本明細書の重鎖抗体は、内因性の免疫グロブリン遺伝子をノックアウトまたは無効化したトランスジェニックマウス及びラット、好ましくはラットを含むトランスジェニック動物によって産生される。好ましい実施形態において、本明細書の重鎖抗体は、UniRat(商標)で産生される。UniRat(商標)は、内因性の免疫グロブリン遺伝子をサイレンシングし、ヒト免疫グロブリン重鎖の導入遺伝子座を用いて完全ヒトHCAbの多様で自然に最適化されたレパートリーを発現する。ラットの内因性免疫グロブリン遺伝子座は、様々な技術を用いてノックアウトまたはサイレンシングすることができるが、UniRat(商標)では、ジンクフィンガー(エンド)ヌクレアーゼ(ZNF)技術を用いて内因性のラット重鎖J遺伝子座、軽鎖Cκ遺伝子座、及び軽鎖Cλ遺伝子座を不活性化させる。卵母細胞へのマイクロインジェクション用のZNFコンストラクトによって、IgH及びIgLノックアウト(KO)系統を作製することができる。詳細については、例えば、Geurts et al.,2009,Science 325:433を参照されたい。Ig重鎖ノックアウトラットの特性評価は、Menoret et al.,2010,Eur.J.Immunol.40:2932-2941により報告されている。ZNF技術の利点は、最大数kbの欠失によって遺伝子または遺伝子座をサイレンシングさせる非相同末端結合が、相同組み込みの標的部位も与えることができる点である(Cui et al.,2011,Nat Biotechnol 29:64-67)。UniRat(商標)で産生されたヒト重鎖抗体はUniAbs(商標)と呼ばれ、従来の抗体では攻撃することができないエピトープに結合することができる。その高い特異性、親和性、及び小さなサイズのため、UniAbs(商標)は、単一及び多重特異的な用途において理想的である。
本発明の別の態様は、適当な薬学的に許容される担体と混合された本発明の1つ以上の抗体を含む医薬組成物を提供することである。本明細書で使用される薬学的に許容される担体としては、これらに限定されるものではないが、アジュバント、固体担体、水、緩衝液、または治療成分を保持するために当該技術分野で使用される他の担体、またはそれらの組み合わせが例示される。
本明細書に記載される重鎖単独抗CD19抗体、多重特異性抗体、及び医薬組成物は、本明細書にさらに記載される状態及び疾患を含むがこれらに限定されない、CD19の発現を特徴とする疾患及び状態の治療に使用することができる。
本開示は、例えば、以下に関する。
[1]
CD19に結合する重鎖単独抗体であって、
(a)配列番号1~6のアミノ酸配列のいずれかに2個以下の置換を有するCDR1、及び/または
(b)配列番号7~12のアミノ酸配列のいずれかに2個以下の置換を有するCDR2、及び/または
(c)配列番号13に2個以下の置換を有するCDR3を含む重鎖可変領域を含む、前記重鎖単独抗体。
[2]
前記CDR1、CDR2、及びCDR3配列がヒトフレームワーク内に存在する、前記[1]に記載の重鎖単独抗体。
[3]
CH1配列を含まず、重鎖定常領域配列をさらに含む、前記[1]に記載の重鎖単独抗体。
[4]
(a)配列番号1~6からなる群から選択されるCDR1配列、及び/または
(b)配列番号7~12からなる群から選択されるCDR2配列、及び/または
(c)配列番号13のCDR3配列を含む、前記[1]~[3]のいずれか1項に記載の重鎖単独抗体。
[5]
(a)配列番号1~6からなる群から選択されるCDR1配列、及び
(b)配列番号7~12からなる群から選択されるCDR2配列、及び
(c)配列番号13のCDR3配列を含む、前記[4]に記載の重鎖単独抗体。
[6]
配列番号4のCDR1配列、配列番号10のCDR2配列、及び配列番号13のCDR3配列を含む、前記[5]に記載の重鎖単独抗体。
[7]
配列番号14~21の配列のいずれかに対して少なくとも95%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、前記[1]~[3]のいずれか1項に記載の重鎖単独抗体。
[8]
配列番号14~21からなる群から選択される重鎖可変領域配列を含む、前記[7]の重鎖単独抗体。
[9]
配列番号17の重鎖可変領域配列を含む、前記[8]に記載の重鎖単独抗体。
[10]
CD19に結合する重鎖単独抗体であって、
(a)下式のCDR1配列:
G F X1 F S X2 X3 W (配列番号22)
[式中、X1は、TまたはSであり、
X2は、SまたはNであり、
X3は、YまたはFである]及び
(b)下式のCDR2配列:
X4 X5 X6 X7 G S X8X9 (配列番号23)
[式中、X4は、IまたはMであり、
X5は、N、S、またはKであり、
X6は、QまたはKであり、
X7は、DまたはAであり、
X8は、DまたはEであり、
X9は、KまたはEである]及び
(c)ASGVYSFDY(配列番号13)のCDR3配列を含む重鎖可変領域を含む、前記重鎖単独抗体。
[11]
CD19に結合する重鎖単独抗体であって、ヒトVHフレームワーク内にCDR1、CDR2、及びCDR3配列を含む重鎖可変領域を含み、前記各CDR配列が、配列番号1~13からなる群から選択されるCDR配列に2個以下の置換を有する配列である、重鎖単独抗体。
[12]
ヒトVHフレームワーク内にCDR1、CDR2、及びCDR3配列を含む重鎖可変領域を含み、前記各CDR配列が、配列番号1~13からなる群から選択される、前記[11]に記載の重鎖単独抗体。
[13]
CD19に結合する重鎖単独抗体であって、
ヒトVHフレームワーク内に配列番号4のCDR1配列、配列番号10のCDR2配列、及び配列番号13のCDR3配列を含む重鎖可変領域を含む、前記重鎖単独抗体。
[14]
多重特異性である、前記[1]~[13]のいずれか1項に記載の重鎖単独抗体。
[15]
二重特異性である、前記[14]に記載の重鎖単独抗体。
[16]
2つの異なるCD19タンパク質に結合親和性を有する、前記[15]に記載の重鎖単独抗体。
[17]
同じCD19タンパク質上の2つの異なるエピトープに結合親和性を有する、前記[15]に記載の重鎖単独抗体。
[18]
エフェクター細胞に結合親和性を有する、前記[14]に記載の重鎖単独抗体。
[19]
T細胞抗原に結合親和性を有する、前記[14]に記載の重鎖単独抗体。
[20]
CD3に結合親和性を有する、前記[19]に記載の重鎖単独抗体。
[21]
CAR-Tフォーマットである、前記[1]~[20]のいずれか1項に記載の重鎖単独抗体。
[22]
前記[1]~[21]のいずれか1項に記載の重鎖単独抗体を含む医薬組成物。
[23]
CD19の発現を特徴とするB細胞疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に前記[1]~[21]のいずれか1項に記載の抗体または前記[22]に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[24]
前記疾患が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、前記[23]に記載の方法。
[25]
前記疾患が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)である、前記[23]に記載の方法。
[26]
前記疾患が、非ホジキンリンパ腫(NHL)である、前記[23]に記載の方法。
[27]
前記疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)である、前記[23]に記載の方法。
[28]
前記疾患が、関節リウマチ(RA)である、前記[23]に記載の方法。
[29]
前記疾患が、多発性硬化症(MS)である、前記[23]に記載の方法。
[30]
前記[1]~[21]のいずれかに記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
[31]
前記[30]に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
[32]
前記[31]に記載のベクターを含む細胞。
[33]
抗体の発現を許容する条件下で前記[32]に記載の細胞を増殖させることと、前記細胞及び/または前記細胞を増殖させた細胞培養培地から前記抗体を単離することと、を含む、前記[1]~[21]のいずれか1項に記載の抗体を産生する方法。
[34]
UniRat動物をCD19で免疫することと、CD19結合重鎖配列を同定することと、を含む、前記[1]~[21]のいずれか1項に記載の抗体を製造する方法。
[35]
治療を要する個体に、有効量の前記[1]~[21]のいずれか1項に記載の抗体、または前記[22]に記載の医薬組成物を投与することを含む、治療方法。
[36]
治療を要する個体における疾患または障害の治療用の薬剤の調製における前記[1]~[21]のいずれか1項に記載の抗体の使用。
[37]
治療を要する個体の治療に使用するための、前記[1]~[21]のいずれか1項に記載の抗体、または前記[22]に記載の医薬組成物。
[38]
前記[1]~[21]のいずれか1項に記載の抗体、または前記[22]に記載の医薬組成物と、使用説明書と、を含む、治療を要する個体の疾患または障害を治療するためのキット。
[39]
少なくとも1つのさらなる試薬をさらに含む、前記[38]に記載のキット。
[40]
前記少なくとも1つのさらなる試薬が、化学療法薬を含む、前記[39]に記載のキット。
CD19細胞結合
CD19陽性細胞への結合を、Daudi細胞株(ATCC)を使用したフローサイトメトリー(Guava easyCyte 8HT、EMD Millipore)によって評価した。要約すると、10万個の標的細胞を4℃で30分間、精製したUniAbs(商標)の希釈系列で染色した。インキュベーション後、細胞をフローサイトメトリーバッファー(1X PBS、1%BSA、0.1%NaN3)で2回洗浄し、R-フィコエリトリン(PE)に結合したヤギF(ab ’)2抗ヒトIgG(Southern Biotech、カタログ番号2042-09)で染色して細胞に結合した抗体を検出した。4℃で20分間インキュベートした後、細胞をフローサイトメトリーバッファーで2回洗浄し、次いで平均蛍光強度(MFI)をフローサイトメトリーで測定した。EC50値をGraphPad Prism7を使用して計算した。カニクイザルCD19陽性細胞への結合を以下の変更を加えた同じプロトコールを使用して測定した。すなわち、標的細胞は、カニクイザルCD19の細胞外ドメインを発現するように安定的にトランスフェクトしたCHO細胞由来のものとし、各抗体を単一濃度(約1.7μg /mL)で試験したため、EC50値は計算されなかった。
「ヒト-ラット」IgH遺伝子座を構築し、いくつかの部分としてアセンブルした。ここで、ラットC領域遺伝子の改変及びヒトJHの下流への結合、及びその後のヒトVH6-Dセグメント領域の上流への付加を行った。次に、ヒトVH遺伝子の別々のクラスターを含む2つのBAC[BAC6及びBAC3]を、ヒトVH6、すべてのD、すべてのJH、及び改変ラットCγ2a/ 1 /2bを含むアセンブル及び改変された領域をコードする、Georgと称されるBACと同時注入した(ΔCH1)。
CD19によるDNA免疫
CD19配列を含む発現ベクターを使用して、標準的なDNAベースの免疫プロトコールに従って6匹のUniRat動物を免疫した。45日間の免疫時間の後、血清をラットから採取して血清力価を測定した。
図4に、記載される抗CD19重鎖抗体(HCAb)の標的結合活性を要約する。列1は、HCAbのクローンIDを示す。列2は、バックグラウンドMFIシグナルに対する倍数として測定したRaji細胞への結合を示す。列3は、バックグラウンドMFIシグナルに対する倍数として測定したRamos細胞への結合を示す。列4は、バックグラウンドMFIシグナルに対する倍数として測定した、ヒトCD19を安定して発現するCHO細胞への結合を示す。列5は、バックグラウンドMFIシグナルに対する倍数として測定した、CD19タンパク質を発現しないCHO細胞への結合を示す。
CD19陽性腫瘍細胞株を色素標識し、予め活性化されたヒトT細胞の存在下で増加する量の二重特異性抗体とともにインキュベートした。二重特異性抗体は、図5Bに示される、抗CD19 VH結合ドメインとペアを形成した抗CD3結合アームで構成されるものとした(クローンID:334354)。同じフォーマットの2つのCD22xCD3二重特異性抗体をポジティブコントロールとして含めた。ネガティブコントロール抗体は、CD19に結合しないVH結合ドメインを含むものとした。CD22陰性K562細胞は特異的な溶解を示さなかった(データは示していない)。
抗原及び抗体の親和性を決定するための速度論の実験を、BiacoreT100機器で行った。Penta Anti-His mABを、標準的なアミンカップリングを用いてCM7バイオセンサーチップに結合させた。Acro CD19(20-291)Hisタグ付き(ロットC52P2-7C1F1-GJ)を200ulの水に溶解してから1/100に希釈し、抗His mAbチップ上に捕捉した。クローンID番号334354を、3倍希釈系列の最高濃度の3.6uMで試験した。図6に示されるように、データを1:1相互作用モデルに当てはめた。
手順の説明:NOGマウスに、ルシフェラーゼ標識したヒト腫瘍細胞を静脈内移植した。腫瘍移植の5日後にヒトPBMCを注射し、6日目に抗体を投与した。マウスを、抗CD19xCD3抗体及びネガティブコントロール(NC)を週4回、1用量当たり10ugを静脈内注射することによって処置した。腫瘍負荷を最大1か月間、2~4日ごとに評価した。
CD19陽性(CD19+)腫瘍細胞株を色素で標識し、予め活性化されたT細胞の存在下で増加する量の二重特異性抗体(CD19xCD3)とともにインキュベートした。6時間のインキュベーション後、色素の放出による蛍光を分析した。図5Bに模式的に示されるように、二重特異性抗体は、抗CD19 VH結合ドメイン(334354)とペアを形成した抗CD3結合アーム(ファミリーF2B)で構成されるものとした。他の2つの二重特異性抗体、すなわち、a)抗CD19 VH結合ドメイン(334354)とペアを形成した抗CD3結合アーム(ファミリーF1F)、及びb)ビーリンサイトを含めた。図8に示される結果は、試験した二重特異性抗体のすべてについて標的細胞溶解の割合(%)が濃度依存的に増加したことを示している。CD19(Id334354)xCD3F2B及びCD19(Id334354)xCD3F1Fでは、ビーリンサイトと比較して、標的細胞溶解の割合(%)は抗体濃度の関数としてより速い速度で増加した。最大溶解度は、CD19(Id334354)xCD3F2B、CD19(Id334354)xCD3F1F、及びブリナツモマカで同じであった。
CD19陽性(CD19+)腫瘍細胞株を、休止T細胞の存在下で24時間、増加する量の二重特異性抗体(CD19xCD3)とともにインキュベートした。インキュベーション後の上清を回収し、サイトカインを測定した。図5Bに模式的に示されるように、二重特異性抗体は、抗CD19 VH結合ドメイン(334354)とペアを形成する抗CD3結合アーム(ファミリーF2B)で構成されるものとした。他の2つの二重特異性抗体、すなわち、a)抗CD19 VH結合ドメイン(334354)とペアを形成した抗CD3結合アーム(ファミリーF1F)、及びb)ビーリンサイトを含めた。図9に示される結果は、サイトカイン放出の量が各抗体によって異なり、濃度依存的に増加したことを示している。具体的には、CD19(Id334354)xCD3F2B二重特異性抗体は最低レベルのサイトカイン放出を示した。ビーリンサイトは抗体濃度の関数としてより高いサイトカイン放出を示し、CD19(Id334354)xCD3F1F二重特異性抗体は最高レベルのサイトカイン放出を示した。最大サイトカイン産生は、CD19(Id334354)xCD3F1Fで最も高く、次にビーリンサイトであり、CD19(Id334354)xCD3F2Bで最も低かった。
Claims (29)
- 配列番号4のCDR1配列、配列番号10のCDR2配列、及び配列番号13のCDR3配列を含む重鎖可変領域を含む、CD19に結合する重鎖単独抗体。
- 前記CDR1、CDR2、及びCDR3配列がヒトフレームワーク内に存在する、請求項1に記載の重鎖単独抗体。
- CH1配列を含まず、重鎖定常領域配列をさらに含む、請求項1に記載の重鎖単独抗体。
- 配列番号17の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の重鎖単独抗体。
- 配列番号17を含む重鎖可変領域配列を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の重鎖単独抗体。
- CD19に結合する重鎖単独抗体であって、
ヒトVHフレームワーク内に配列番号4のCDR1配列、配列番号10のCDR2配列、及び配列番号13のCDR3配列を含む重鎖可変領域を含む、前記重鎖単独抗体。 - 多重特異性である、請求項1~6のいずれか1項に記載の重鎖単独抗体。
- 二重特異性である、請求項7に記載の重鎖単独抗体。
- エフェクター細胞に結合親和性を有する、請求項7に記載の重鎖単独抗体。
- T細胞抗原に結合親和性を有する、請求項7に記載の重鎖単独抗体。
- CD3に結合親和性を有する、請求項10に記載の重鎖単独抗体。
- CAR-Tフォーマットである、請求項1~11のいずれか1項に記載の重鎖単独抗体。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の重鎖単独抗体を含む医薬組成物。
- CD19の発現を特徴とするB細胞疾患の治療のための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、非ホジキンリンパ腫(NHL)である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、関節リウマチ(RA)である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、多発性硬化症(MS)である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項1~12のいずれかに記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項21に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項22に記載のベクターを含む細胞。
- 抗体の発現を許容する条件下で請求項23に記載の細胞を増殖させることと、前記細胞及び/または前記細胞を増殖させた細胞培養培地から前記抗体を単離することと、を含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体を産生する方法。
- 治療を要する個体における疾患または障害の治療用の薬剤の調製における請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体の使用。
- 治療を要する個体の治療における使用のための、請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体、または請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体、または請求項13に記載の医薬組成物と、使用説明書と、を含む、治療を要する個体において疾患または障害を治療するためのキット。
- 少なくとも1つのさらなる試薬をさらに含む、請求項27に記載のキット。
- 前記少なくとも1つのさらなる試薬が、化学療法薬を含む、請求項28に記載のキット。
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