CN110878032B - 一种n-苄基乙脒盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑苄基乙脒盐酸盐的合成方法，主要包括三个步骤1、将苄基羟胺盐酸盐加入甲苯中，低温下加入氢氧化钠水溶液，分去水层，得到苄基羟胺甲苯溶液；2、将乙腈加入上述基羟胺甲苯溶液中，升温反应，反应完毕后浓缩去除溶剂，得到中间体1；3、将中间体1、乙酸乙酯、雷尼镍加入高压釜中，于一定温度通氢氢化，滤除催化剂，加入氯化氢甲醇溶液，冷却析晶，得到目标产物，纯度>95%.本合成路线条件温和，产品质量好、三废少、后处理简便，符合当前绿色化学的要求具有明显的经济、社会效益，有良好的工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种脒类化合物的合成工 艺。
技术背景
脒类化合物作为医药、农药应用上重要的中间体，在医药及化工 领域有广泛的应用，其合成方法一直是重点关注的对象。其中N-苄 基乙脒盐酸盐是重要的医药中间体，其化学结构如下：
该中间体于专利WO2015/5615,2015,A1中报道的合成路线如图 1所示，该工艺产物含量低，生产过程中产生大量的氯化氢气体，强 腐蚀性，不利于工业化生产，且产生大量三废问题，造成环境污染。
发明内容
针对上述不足，本发明提供一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法， 合成路线如图2所示，克服了原生产工艺的环境污染问题，且产品产 率高，纯度佳，具有良好的工业化前景。
为实现上述目，本发明采用以下技术方案：
一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
I：将苄基羟胺盐酸盐加入过量的甲苯中，在氮气保护下搅拌冷 却至0～15℃，反应2-4h,加入氢氧化钠水溶液调节PH至9-10，静 置，分去水层，加入干燥剂吸水，过滤得到苄基羟胺甲苯溶液；
II：将乙腈加入上述苄基羟胺甲苯溶液中，升温至50～80℃反 应3-8h，反应完毕后浓缩去除甲苯溶剂，得到中间体1；所述苄基羟 胺甲苯：乙腈的摩尔比为1:2；
III：将中间体1、乙酸乙酯、雷尼镍加入高压釜中，氮气置换 后通入氢气至0.6-1.0Mpa，升温至50-80℃，滤除雷尼镍，加入氯化 氢甲醇溶液调节PH至2-3，冷却至0～5℃析晶，得到目标产物N-苄 基乙脒盐酸盐。本合成路线反应条件温和，易于实现，对生产条件的要求低，节约成本，同时本合成路线不产生氯化氢等腐蚀性气体，绿 色环保，对生产人员友好。
进一步的，上述N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法，所述步骤I中 的冷却温度为0～5℃,反应时间3h。本反应条件温和，易于实现。
进一步的，上述N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法，所述干燥剂为 硫酸钠。硫酸钠作为干燥剂，原料易得，成本低。
进一步的，上述N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法，所述步骤II中 的反应温度为65～70℃，反应时间5h。步骤II的反应温度控制在 65-70℃时产率最高。
进一步的，上述N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法，所述步骤III 中的氮气置换的次数为3次。多次试验发现，氮气置换3次以上，产 率最高。
进一步的，上述N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法，所述步骤III 中高压釜的压力为0.8Mpa,反应温度65～70℃,反应时间5h。在压力 为0.8Mpa时，即可达到较为满意的产率。
进一步的，上述N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法在药物合成中的 应用。N-苄基乙脒盐酸盐是医药工业中重要的中间体，具有广阔的应 用前景和巨大的需求量。
根据以上技术方案可以得出，本发明具有以下有益效果：本合成 路线反应条件温和，产品质量好、三废少、不产生腐蚀性气体，后处 理简便，符合当前绿色化学的要求，具有明显的经济、社会效益，有 良好的工业化应用前景。
附图说明
图1为现有技术中N-苄基乙脒盐酸盐的合成路线；
图2为本发明N-苄基乙脒盐酸盐的合成路线。
具体实施方式
下面将通过几个具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只 是为了说明问题，并不是一种限制。
实施例1
N-苄基乙脒盐酸盐的合成，包括以下步骤：
I：将苄基羟胺盐酸盐20g(0.125mol)、甲苯100ml加入250ml 反应瓶，氮气保护下搅拌冷却至0℃反应2小时，用2M氢氧化钠水 溶液调PH至,9-10，静置，分去下层水层，有机层加入硫酸钠5g干 燥，过滤，将滤液加入反应瓶；
II：在上述反应瓶中加入乙腈10.25g(0.25mol)，氮气保护下 升温至50℃，保温3小时，负压浓缩至不出液，得中间体1 17.2g， 收率84％。；
III：将中间体1 17.2g、乙酸乙酯100ml、雷尼镍2g加入高压 釜，氮气置换2次后通入氢气至0.6MPa，升温至50℃反应3小时， 冷却至室温，过滤，母液用氯化氢甲醇溶液调PH至2-3，搅拌冷却 至0℃，过滤，得N-苄基乙脒盐酸盐16.4g，纯度95％，收率77％。
实施例2
N-苄基乙脒盐酸盐的合成，包括以下步骤：
I：将苄基羟胺盐酸盐20g(0.125mol)、甲苯100ml加入250ml 反应瓶，氮气保护下搅拌冷却至5℃反应3小时，用2M氢氧化钠 水溶液调PH至,9-10，静置，分去下层水层，有机层加入硫酸钠 5g干燥，过滤，将滤液加入反应瓶；
II：在上述反应瓶中加入乙腈10.25g(0.25mol)，氮气保护 下升温至70℃，保温5小时，负压浓缩至不出液，得中间体1 18.9g， 收率92％；
III：将中间体1 18.9g、乙酸乙酯100ml、雷尼镍2g加入高压 釜，氮气置换3次后通入氢气至0.8MPa，升温至70℃反应5小时， 冷却至室温，过滤，母液用氯化氢甲醇溶液调PH至2-3，搅拌冷却 至5℃，过滤，得N-苄基乙脒盐酸盐19.1g，纯度98.5％，收率90％。
实施例3
N-苄基乙脒盐酸盐的合成，包括以下步骤：
I：将苄基羟胺盐酸盐20g(0.125mol)、甲苯100ml加入250ml 反应瓶，氮气保护下搅拌冷却至5℃反应4小时，用2M氢氧化钠 水溶液调PH至,9-10，静置，分去下层水层，有机层加入硫酸钠 5g干燥，过滤，将滤液加入反应瓶；
II：在上述反应瓶中加入乙腈10.25g(0.25mol)，氮气保护 下升温至80℃，保温8小时，负压浓缩至不出液，得中间体1 18.2g， 收率88％；
III：将中间体1 18.2g、乙酸乙酯100ml、雷尼镍2g加入高压 釜，氮气置换3次后通入氢气至1.0MPa，升温至80℃反应8小时， 冷却至室温，过滤，母液用氯化氢甲醇溶液调PH至2-3，搅拌冷却 至0℃，过滤，得N-苄基乙脒盐酸盐17.6g，纯度99％，收率83％。
总结，根据上述3个实施例可以得出结论，本合成路线反应条件 温和，产品收率高、三废少、后处理简便，符合当前绿色化学的要求。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领 域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出 若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
I：将苄基羟胺盐酸盐加入过量的甲苯中，在氮气保护下搅拌冷却至0～15℃，反应2-4h,加入氢氧化钠水溶液调节PH至9-10，静置，分去水层，加入干燥剂吸水，过滤得到苄基羟胺甲苯溶液；
II：将乙腈加入上述苄基羟胺甲苯溶液中，升温至50～80℃反应3-8h，反应完毕后浓缩去除甲苯溶剂，得到中间体1；所述苄基羟胺甲苯：乙腈的摩尔比为1:2；
III：将中间体1、乙酸乙酯、雷尼镍加入高压釜中，氮气置换后通入氢气至0.6-1.0Mpa，升温至50-80℃反应3-8h，滤除雷尼镍，加入氯化氢甲醇溶液调节PH至2-3，冷却至0～5℃析晶，得到目标产物N-苄基乙脒盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤I中的冷却温度为0～5℃,反应时间3h。
3.根据权利要求2所述的一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述干燥剂为硫酸钠。
4.根据权利要求1所述的一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤II中的反应温度为65～70℃，反应时间5h。
5.根据权利要求1所述的一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤III中的氮气置换的次数为3次。
6.根据权利要求5所述的一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤III中高压釜的压力为0.8Mpa,反应温度65～70℃,反应时间5h。
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