CN110862334B - 4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氨基‑2‑三氟甲基苯甲腈的合成方法，包括以下加工步骤：S1、将间氨基三氟甲苯溶于溶剂中，并加入甲酸乙酯，同时加入催化剂回流反应，得到4‑氨基‑2‑三氟甲基苯甲醛；S2、将上述4‑氨基‑2‑三氟甲基苯甲醛和硫酸氢氨加入到甲苯中，并加入醋酸，回流得到4‑氨基‑2‑三氟甲基苯甲腈。所述步骤S1中间氨基三氟甲苯和甲酸乙酯的比例为1：1～10，所述甲酸乙酯在溶剂中的溶度为8%～10%，其用量是间氨基三氟甲苯质量的50%～60%。本发明原料易得而且反应温和不需要高温也不需要特种设备，使用的物料毒性极低而且反应温和,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成方法。
背景技术
4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈，化学式为：
4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈是治疗晚期***癌的比卡鲁胺（bicalutamide）关键中间体。
现有技术中有关4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的专利中有EP365763,1990, A1该专利中具体公开的方法为
该方法从间氨基三氟甲苯出发，经过与溴素反应得到4-氨基-2-三氟甲基溴苯，再通过氰化亚铜取代制得重要的医药中间体 4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的工艺,
工艺缺点
1.在取代的过程中要使用溴素，该物质有很强的致癌性，后处理的废水含有大量的溴离子很难处理破坏环境。
2.在取代的过程中要使用氰化亚铜，和水或者酸反应生成氢氰酸只要有微量的吸入就会使人体休克严重导致死亡，且后处理的废水含有大量的氰离子导致水体破坏，鱼类无法生存直接死亡。
3.氰基的取代反应需要高温，设备成本极高然而该方法的两步收率只有48%。
发明内容
本发明目的在于提供一种4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成方法，该4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成方法原料易得而且反应温和不需要高温也不需要特种设备，使用的物料毒性极低而且反应温和,适合工业化生产。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成方法，包括以下加工步骤：
S1、将间氨基三氟甲苯溶于溶剂中，并加入甲酸乙酯，同时加入催化剂回流反应，得到4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛；
S2、将上述4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛和硫酸氢氨加入到甲苯中，并加入醋酸，回流得到4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈。
上述技术方案中进一步改进的技术方案如下：
1. 上述方案中，所述步骤S1中间氨基三氟甲苯和甲酸乙酯的比例为1：1～10。
2. 上述方案中，所述甲酸乙酯在溶剂中的溶度为8%～10%，其用量是间氨基三氟甲苯质量的50%～60%。
3. 上述方案中，所述步骤S1中反应温度为0~300℃，优选甲苯的回流温度。
4. 上述方案中，所述步骤S1中溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯、三甲苯、N-甲基吡咯烷酮、及各类高沸点的聚醚中的一种或多种，甲苯易于控温并且可以回收套用价格便宜所以优选甲苯。
5. 上述方案中，所述步骤S1中催化剂为氯化钠、氯化铁、氯化锌、氯化砷、三氯化铝中的一种或多种，优选氯化锌，氯化锌在溶剂中的溶度为0.5%～1%，其用量是间氨基三氟甲苯的质量的4%～10%。
6. 上述方案中，所述步骤S1中间氨基三氟甲苯和催化剂的比例为1：0.01~1。
7. 上述方案中，所述步骤S2中反应温度为0~300度。
8. 上述方案中，所述硫酸氢铵的甲苯溶液的溶度为5%～10%，其用量是中间体质量的60%～65%。
9. 上述方案中，所述醋酸的甲苯溶液的溶度为1%～2%，其用量是中间体质量的0.9%～1.2%。
10. 上述方案中，所述步骤S2中4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛和硫酸氢氨的摩尔比例为1：1～20。
11. 上述方案中，所述步骤S2中4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛和醋酸的质量比例为1：0.01～1。
本发明合成方法的化学反应式如下：
1、本发明所用原料易得而且价格低廉，且所用的试剂和溶剂均为常规工业规格、适合工业化大量生产、环境污染极小，操作安全性高。且本发明的合成方法后处理简单易行，不会产生大量三废，收率较高。
2、本发明合成4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈方法中反应条件温和，转化率高最终得到产品4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的收率和纯度高，产品质量好。
附图说明
图1为采用本发明合成方法制备的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的液相色谱图。
具体实施方式
在本专利的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制；术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；此外，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本专利的具体含义。
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：
在500L的反应釜中将16.1kg的间氨基三氟甲苯和8.88kg的甲酸乙酯和200kg的甲苯和0.8kg氯化锌，回流反应3h，加入200kg的水，搅拌0.5h，静止1h，分液，水层弃去，甲苯层加入2kg的无水硫酸钠搅拌2h过滤，固体弃去，减压拉出甲苯，得到18.8kg的淡黄色液体，为中间体4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛。
在500L的反应釜中加入上述18.8kg的中间体4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛和200kg的甲苯和1.88kg的醋酸和11.45kg硫酸氢氨，升温回流16h，加入200kg的水和3kg氢氧化钠，搅拌1h，静止1h，分液，水层弃去，油层保留，减压拉出100kg甲苯，降温到-5~0度，过滤得到18.4kg的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈，收率98.9%，纯度99.9%。
实施例2：
在500L的反应釜中将16.1kg的间氨基三氟甲苯和22kg的甲酸乙酯和200kg的甲苯和0.8kg氯化锌，回流反应3h，加入200kg的水，搅拌0.5h，静止1h，分液，水层弃去，甲苯层加入2kg的无水硫酸钠搅拌2h过滤，固体弃去，减压拉出甲苯，得到18.8kg的淡黄色液体，为中间体4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛。
在500L的反应釜中加入上述18.8kg的中间体4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛和200kg的甲苯和1.88kg的醋酸和11.45kg硫酸氢氨，升温回流16h，加入200kg的水和3kg氢氧化钠，搅拌1h，静止1h，分液，水层弃去，油层保留，减压拉出100kg甲苯，降温到-5~0度，过滤得到18.2kg的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈，收率98%，纯度99.88%。
实施例3：
在500L的反应釜中将16.1kg的间氨基三氟甲苯和8.88kg的甲酸乙酯和200kg的二甲苯和2kg氯化锌，回流反应3h，加入200kg的水，搅拌0.5h，静止1h，分液，水层弃去，二甲苯层加入2kg的无水硫酸钠搅拌2h过滤，固体弃去，减压拉出二甲苯，得到18.8kg的淡黄色液体，为中间体4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛。
在500L的反应釜中加入上述18.8kg的中间体4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛和200kg的二甲苯和1.88kg的醋酸和11.45kg硫酸氢氨，升温回流16h，加入200kg的水和3kg氢氧化钠，搅拌1h，静止1h，分液，水层弃去，油层保留，减压拉出100kg二甲苯，降温到-5~0度，过滤得到17.4kg的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈，收率94%，纯度99.1%。
随即抽取采用本发明案例1合成方法制备的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈样品通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：235nm；
进样体积：5ul；
流动相：乙腈:0.1%磷酸水溶液=60:40(v/v)；
运行时间：30min。
检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。
表1：采用本发明案例1合成方法制备的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈样品色谱分析结果
从图1和表1可以看出：采用本发明案例1合成方法制备的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈纯度较高，达到99.92%。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于：包括以下加工步骤：
S1、将间氨基三氟甲苯溶于溶剂中，并加入甲酸乙酯，同时加入催化剂回流反应，得到4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛，所述催化剂为氯化锌；
S2、将上述4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛和硫酸氢氨加入到甲苯中，并加入醋酸，回流得到4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈。
2.根据权利要求1所述的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中间氨基三氟甲苯和甲酸乙酯的摩尔比例为1：1～10。
3.根据权利要求1所述的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中反应温度为0~300℃。
4.根据权利要求1所述的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯、三甲苯、N-甲基吡咯烷酮、及各类高沸点的聚醚中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中间氨基三氟甲苯和催化剂的质量比例为1：0.01~1。
6.根据权利要求1所述的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中反应温度为0~300度。
7.根据权利要求1所述的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛和硫酸氢氨的摩尔比例为1：1～20。
8.根据权利要求1所述的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛和醋酸的摩尔比例为1：0.01～1。
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