CN110859999B - 一种三维血管网络水凝胶的构建方法 - Google Patents

一种三维血管网络水凝胶的构建方法 Download PDF

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Abstract

本发明实施例提供的三维血管网络水凝胶的构建方法，先将血管填充剂灌注到离体器官的血管中，待血管填充剂硬化后，剥离所述离体器官组织，得到所述离体器官的三维血管模型，再将三维血管模型放入模具中，向所述模具中倒入水凝胶预聚物低温聚合后，得到水凝胶模型，抽出所述水凝胶模型中的三维血管模型，即得所述三维血管网络，该方法工艺简单，无需复杂的加工过程，对设备要求低，构建的三维血管模型结构和生物体微血管网络一样，具有完全仿生的特点，且构建的三维血管模型具有较高的拉伸强度，弹性好，易于抽出，不会残留在凝胶内，生物相容性好，解决了现有技术中构建三维血管网络所存在的问题。

Description

一种三维血管网络水凝胶的构建方法
技术领域
本发明属于组织生物制造技术领域，具体涉及一种三维血管网络水凝胶的构建方法。
背景技术
随着组织工程的发展，与组织工程有关的研究，如皮肤、耳和软骨等的制造最近几年已经有了显著的发展。但对于构建大体积组织，仍然存在较多问题，其中血管化是目前面临的主要困难之一。
构建的工程化组织中，细胞必须与血管网络足够接近(100～200μm)才能获得氧气和营养供应，从而防止形成坏死核心。然而，当工程化组织植入宿主时，宿主毛细血管出芽侵入工程化支架中的速度缓慢，因此组织制造过程中，最重要的问题是形成三维血管网络。CN109172039A公开了一种复合工艺制备类血管网络通道的方法，该方法结合静电纺丝技术和类模具的复合工艺制备出复合结构的类血管网络通道，其所需材料容易获得，制备的复合结构的类血管网络通道类似于生物体微血管结构，具有仿生的特点，复合的类血管网络通道中电纺丝层有助于细胞的黏附生长及分化增殖，复合成形的组织结构使得其结构本身的强度和韧性加强。该发明提供的方法虽然可以解决目前存在的大块组织结构的血管化问题，然而其制备过程复杂，难控制。
此外，现有技术中，还可以通过光刻制造出具有微凹槽或微通道的水凝胶。然而，这些方法形成的微通道通常局限于二维平面，并且依赖多个层层组装的步骤，制备过程复杂，容易导致工程组织内接口对合不良。还可以利用生物打印技术制造微通道，例如用普朗尼克F127、海藻酸钠和琼脂糖等打印成设计好的三维血管网络模型，再将模板浸入水凝胶预聚物中，待水凝胶成型后去除牺牲模板，从而形成具有三维血管网络的支架，然而，利用生物打印技术不仅对打印机参数要求高，对打印材料的要求也高，而且制造的血管网络三维结构尺寸较大，不适用于人体小尺度的三维血管网，且具有多个分支时，不易抽出，易残留在胶内。
发明内容
为解决现有技术中构建三维血管网络所存在的问题，本发明实施例的目的在于提供一种三维血管网络的构建方法。
为实现上述目的，本发明实施例采用以下技术方案：
一种三维血管网络水凝胶的构建方法，步骤包括：
S1：将血管填充剂灌注到离体器官的血管中；
S2：待步骤S1灌注的血管填充剂硬化后，剥离所述离体器官组织，得到所述离体器官的三维血管模型；
S3：将所述三维血管模型放入模具中，向所述模具中倒入水凝胶预聚物低温聚合后，得到水凝胶模型；
S4：抽出所述水凝胶模型中的三维血管模型，即得所述三维血管网络水凝胶。
上述方法工艺简单，无需复杂的加工过程，对设备要求低，构建的三维血管模型结构和生物体微血管网络一样，具有完全仿生的特点，且构建的三维血管模型断裂伸长率为246.62％，最大拉伸强度为20.1MPa，表明三维血管模型具有较高的拉伸强度，弹性好，易于抽出，不会残留在凝胶内，生物相容性好，适合推广应用于血管组织工程，有利于临床医学解决人体组织器官再造问题中血管化网络的问题。
优选地，所述血管填充剂包括以下体积百分比计的组分：
邻苯二甲酸二丁酯：1～2％，
色浆：5～10％，
余量为天然乳胶。
优选地，所述水凝胶预聚物包括以下质量百分比计的组分：
甲基丙烯酸羟乙酯：4～6％，
交联剂：8～10％，
引发剂：0.5～0.7％，
引发促进剂：0.3～0.5％。
进一步优选地，所述交联剂包括：N，N-亚甲基双丙烯酰胺、2-羟基烷基酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺、甲醛和戊二醛中的至少一种。
进一步优选地，所述引发剂包括：过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯和过氧化二碳酸二异丙酯中的至少一种。
进一步优选地，所述引发促进剂包括四甲基乙二胺。
优选地，所述低温聚合的温度为-18～-25℃。
优选地，所述低温聚合的时间≥24h。
优选地，所述构建方法包括：步骤S3中，对所述水凝胶模型进行清洗。
清洗时，将水凝胶模型浸泡在去离子水中，浸泡时间为48h，每隔12h换一次水，以去除未参与聚合的单体和其它杂质。
本发明实施例的有益效果
1、本发明实施例提供的三维血管网络水凝胶的构建方法，先将血管填充剂灌注到离体器官的血管中，待血管填充剂硬化后，剥离所述离体器官组织，得到所述离体器官的三维血管模型，再将三维血管模型放入模具中，向所述模具中倒入水凝胶预聚物低温聚合后，得到水凝胶模型，抽出所述水凝胶模型中的三维血管模型，即得所述三维血管网络水凝胶，该方法工艺简单，无需复杂的加工过程，对设备要求低，构建的三维血管模型结构和生物体微血管网络一样，具有完全仿生的特点，构建的三维血管模型具有较高的拉伸强度，弹性好，易于抽出，不会残留在凝胶内，生物相容性好，解决了现有技术中构建三维血管网络所存在的问题；
2、本发明实施例提供的三维血管网络水凝胶的构建方法，工艺简单，无需复杂的加工过程，对设备要求低，构建的三维血管模型结构和生物体微血管网络一样，具有完全仿生的特点，构建的三维血管模型断裂伸长率为246.62％，最大拉伸强度为20.1MPa，表明三维血管模型具有较高的拉伸强度，弹性好，易于抽出，不会残留在凝胶内；
3、采用本发明实施例构建方法得到的三维血管网络，生物相容性好，适合推广应用于血管组织工程，有利于临床医学解决人体组织器官再造问题中血管化网络的问题。
附图说明
图1是实施例2中三维血管模型的应力-应变曲线图。
图2是实施例2中三维血管网络水凝胶的血管模型抽出试验。
图3是实施例2中三维血管网络水凝胶的红外光谱图。
图4是实施例2中三维血管网络水凝胶生物相容性检测1天后的结果示意图。
图5是实施例2中三维血管网络水凝胶生物相容性检测3天后的结果示意图。
图6是实施例2中三维血管网络水凝胶生物相容性检测7天后的结果示意图。
图7是实施例2中三维血管网络水凝胶生物相容性检测活细胞率示意图。
具体实施方式
本发明实施例提供了一种三维血管网络水凝胶的构建方法，该方法先将血管填充剂灌注到离体器官的血管中，待血管填充剂硬化后，剥离所述离体器官组织，得到所述离体器官的三维血管模型，再将三维血管模型放入模具中，向所述模具中倒入水凝胶预聚物低温聚合后，得到水凝胶模型，抽出所述水凝胶模型中的三维血管模型，即得所述三维血管网络水凝胶。该方法工艺简单，无需复杂的加工过程，对设备要求低，构建的三维血管模型具有较高的拉伸强度，弹性好，易于抽出，不会残留在凝胶内，生物相容性好，适合推广应用于血管组织工程，有利于临床医学解决人体组织器官再造问题中血管化网络的问题。
为了更好的理解上述技术方案，下面将结合具体的实施方式对上述技术方案进行详细地说明。
实施例1
一种三维血管网络水凝胶的构建方法，步骤包括：
S1：将血管填充剂灌注到离体器官的血管中；
S2：待步骤S1灌注的血管填充剂硬化后，剥离离体器官组织，得到离体器官的三维血管模型；
S3：将三维血管模型放入模具中，向模具中倒入水凝胶预聚物低温聚合后，得到水凝胶模型；
S4：抽出水凝胶模型中的三维血管模型，即得三维血管网络水凝胶。
其中，血管填充剂包括以下体积百分比计的组分：
邻苯二甲酸二丁酯：1～2％，
色浆：5～10％，
余量为天然乳胶。
水凝胶预聚物包括以下质量百分比计的组分：
甲基丙烯酸羟乙酯：4～6％，
交联剂：8～10％，
引发剂：0.5～0.7％，
引发促进剂：0.3～0.5％。
交联剂包括：N，N-亚甲基双丙烯酰胺、2-羟基烷基酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺、甲醛和戊二醛中的至少一种。
引发剂包括：过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯和过氧化二碳酸二异丙酯中的至少一种。
发促进剂包括四甲基乙二胺。
低温聚合的温度为-18～-25℃。低温聚合的时间≥24h。
构建方法包括：步骤S3中，对水凝胶模型进行清洗。清洗时，将水凝胶模型浸泡在去离子水中，浸泡时间为48h，每隔12h换一次水，以去除未参与聚合的单体和其它杂质。
实施例2
本例以动物心脏为例，构建了动物心脏的三维血管网络水凝胶。具体过程为：
S1：将血管填充剂灌注到离体器官的血管中；
分离动物心脏主动脉，在主动脉用剪刀剪一小口，***玻璃棒，将配好的血管填充剂用注射器灌注到管道内，直至看到心脏表面小血管有填充剂出现，表明压力和灌注量均已足够.停止灌注；
S2：待步骤S1灌注的血管填充剂硬化后，剥离离体器官组织，得到离体器官的三维血管模型；
待管道内的填充剂硬化后，在显微镜下剥离左右冠状动脉，并修剪成约长8mm的血管。
S3：将三维血管模型放入模具中，向模具中倒入水凝胶预聚物低温聚合后，得到水凝胶模型；
将4.8％甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)，8.8％N，N-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)混匀，再加入促进剂四甲基乙二胺(TEMED)、引发剂10％过硫酸铵(APS)，分别占反应混合液总质量0.3％～0.5％、0.5％～0.7％，搅拌均匀，倒入含三维血管模型的模具内，-18℃～-25℃冰箱中低温聚合24h。去离子水浸泡48h(每隔12h换一次水)，以除去未参与聚合的单体及其它杂质。抽出血管模型。
S4：抽出水凝胶模型中的三维血管模型，即得三维血管网络水凝胶。
检测例
本例检测了实施例2构建动物心脏三维血管网络水凝胶过程中，三维血管模型和三维血管网络水凝胶的相关性能。具体为：
三维血管模型拉伸性能检测
将长约30mm、直径0.1～0.6mm的三维血管模型用材料万能试验机进行拉伸试验，应力-应变曲线如图1所示，定夹长25.510mm，拉伸速率为10mm/min。测得：断裂时的百分比应变为246.62％，最大拉伸强度为20.057Mpa，弹性模量为35.8Kpa。表明三维血管模型具有较高的断裂伸长率，弹性好，有利于血管模型从水凝胶抽出而不会导致血管模型断裂在水凝胶内。
血管模型抽出试验
将含有5％～10％(v/v)高浓度色浆血管模型水凝胶在荧光显微镜下成像后，抽出血管模型，灌注0.1％～0.5％FITC染料后，荧光显微镜成像。结果如图2所示。
从图2可以看出，抽出血管模型血管灌注0.1％～0.5％FITC染料后，显示水凝胶三维血管通道通畅，表明三维血管模型可完整抽出，不会残留。
红外吸收光谱检测
将形成三维血管网络的水凝胶真空冷冻干燥，真空度-0.1bar，温度-60℃，干燥后取2mg，与200mg溴化钾混合并研磨均匀，压成薄片进行红外吸收光谱检测。结果如图3所示。
从图3中可以看出，-OH、-CH、-C＝O、-COH伸缩频率分别为3404.65cm-1、2951.22cm-1、1724.48cm-1、1453.73cm-1，这和甲基丙烯酸羟乙酯官能团波数一致，说明水凝胶由甲基丙烯酸羟乙酯组成。
自组装灌流装置
组装后续生物细胞实验用灌流装置。生物细胞实验即指后续的生物相容性检测。
首先准备好所需组成部件：一个侧面含有3个针孔的培养皿，一个一次性使用静脉输液针，2个一次性使用静脉采血针，1个单通道医用注射泵，1个10ml注射器，医用胶带。
组装各部件：首先把2个一次性使用静脉采血针***一次性使用静脉输液针在适当位置并固定，形成三个输液通道，并将其***含3个针孔的培养皿，用基质胶固定3块水凝胶在培养皿适当位置，使针孔刚好位于通道入口处，用胶带固定针头。一次性使用静脉输液针连接10ml注射器(里面装有细胞培养基)并固定于医用输液泵，输液泵连接电源，打开开关，调节注射泵的输液速度为200ul/h，开始灌注。
三维血管网络生物相容性检测
将密度为5×105/ml原代心肌细胞接种于三维血管网络水凝胶，分别共培养1天、3天和7天后，结果如图4～6所示。
从图4～6中可以看出，共培养1天时，细胞部分伸展，培养3天时所有细胞充分伸展，图4～图6中看不到死细胞，用细胞毒性检测试剂盒/细胞增殖检测试剂盒进行活死染色，计算1、3、7天平均活细胞率(n＝8)分别为85.5.％、93.04％、88.29％，活细胞率1天、3天和7天均大于85％，如图7所示，表明实施例2制备的三维血管网络水凝胶具有良好的生物相容性。

Claims (7)

1.一种三维血管网络水凝胶的构建方法，其特征在于，步骤包括：
S1：将血管填充剂灌注到离体器官的血管中；
S2：待步骤S1灌注的血管填充剂硬化后，剥离所述离体器官的组织，得到所述离体器官的三维血管模型；
S3：将所述三维血管模型放入模具中，向所述模具中倒入水凝胶预聚物低温聚合后，得到水凝胶模型；
S4：抽出所述水凝胶模型中的三维血管模型，即得所述三维血管网络水凝胶；
所述血管填充剂由以下体积百分比计的组分：
邻苯二甲酸二丁酯：1～2％，
色浆：5～10％，
余量为天然乳胶；
所述水凝胶预聚物包括以下质量百分比计的组分：
甲基丙烯酸羟乙酯：4～6％，
交联剂：8～10％，
引发剂：0.5～0.7％，
引发促进剂：0.3～0.5％。
2.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述交联剂包括：N，N-亚甲基双丙烯酰胺、2-羟基烷基酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺、甲醛和戊二醛中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述引发剂包括：过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯和过氧化二碳酸二异丙酯中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述引发促进剂包括四甲基乙二胺。
5.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述低温聚合的温度为-18～-25℃。
6.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述低温聚合的时间≥24h。
7.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述构建方法包括：步骤S3中，对所述水凝胶模型进行清洗。
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