CN110846411A - 一种基于二代测序的单独肿瘤样本区分基因突变类型的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基于二代测序的单独肿瘤样本区分基因突变类型的方法，分别使用肿瘤组织样本和正常组织样本进行建库并进行NGS测序，将肿瘤组织样本生物信息分析的中间文件BAM中保存的突变位点的链偏好性、不同类型碱基频率，碱基比对质量以及噪声的频率作为机器学习的训练特征，同时配对正常组织样本的对应突变位点的类型信息作为预测突变类型，构建区分体细胞突变和胚系突变的分类预测模型，利用该模型进行体细胞突变和胚系突变的区分，检出效率高、特异性高，模型建立好后可以使用单独的肿瘤样本进行NGS测序和突变检测，能够很好的节约正常或癌症样本的检测费用，同时也能解决特定类型的肿瘤患者正常组织的不易获取的问题。

Description

一种基于二代测序的单独肿瘤样本区分基因突变类型的方法
技术领域
本发明属于基因检测技术领域，具体涉及一种基于二代测序的单独肿瘤样本区分基因突变类型的方法。
背景技术
高通量测序(NGS)是一种大规模的平行测序技术，利用高通量测序的方式可以测到覆盖样本中所有基因的序列，结合相关变异检测软件即可使得遗传学家和肿瘤专家一次性获取基因组上多个目标区域的基因突变信息。个体的每个细胞中都可能会发生不同类型的基因突变，基因突变根据来源可以划分为遗传性突变和体细胞突变，遗传性突变由父母遗传而来，由于突变存在于父母双亲的生殖细胞中，因此遗传性突变也称为生殖系突变或胚系突变，假如发生胚系突变，则个体中的所有细胞都会携带该胚系突变；体细胞突变则是发生在个体从受精卵开始的任何发育阶段，并且只存在于某些特定细胞中，而不是个体的每一个细胞，体细胞突变并不是从亲代遗传得到，而是受环境和其他因素影响而发生了改变，细胞***过程中DNA自我复制发生错误也会导致基因突变。
针对肿瘤患者肿瘤组织的基因突变分析判断通常需要结合正常组织样本，即配对样本开展检测，同时通过GATK等生物信息学分析流程进而区分胚系突变和体细胞突变。理论上，纯合型的胚系突变的突变比例为100％，杂合型的胚系突变的突变比例为50％，基于这个原理可以将胚系突变和体细胞突变进行区分，但是实际上，由于实验检测过程中的DNA双链扩增的偏好性不同，会导致二代测序得到的DNA片段占胚系突变的DNA片段比例在100％以下或50％左右浮动。
现有技术中，已使用的全外显子测序和靶向测序的单独肿瘤样本区分体细胞突变和胚系突变主要采用与现有突变数据库进行比较，以过滤掉检出突变种的胚系突变，该方法采用自建的VariantDx对所有突变进行检测，过滤掉出现在千人基因组项目中人群频率大于1％的突变以及出现在dbSNP(版本号138)中的突变，选取出现在COSMIC和激酶结构域的突变确定为体细胞突变。但是，上述方法的缺点在于胚系突变和体细胞突变的判断标准主要依赖于现有数据库，并未考虑到实验检测过程中产生的测序DNA片段正负链偏好性以及胚系突变本身的突变频率特征，导致最终会出现某些数据库未记录的胚系突变未被过滤而被判定为体细胞突变，同时也会有一些体细胞突变由于位点和变异氨基酸与dbSNP一致而被过滤掉，被判定为胚系突变，这就导致区分判定的特异性较低，仅为67％作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于二代测序的单独肿瘤样本区分基因突变类型的方法，通过建立分类模型作为分类器用于单独肿瘤样本突变类型的预测，能够真实快速的区分体细胞突变和胚系突变。
为实现上述目的，本发明通过如下技术方案实现：
一种基于二代测序的单独肿瘤样本区分基因突变类型的方法，包括以下步骤：
S1、对肿瘤组织样本和正常组织样本进行DNA提取，并采用探针捕获的方法对肿瘤组织样本和正常组织样本提取的DNA进行建库并测序；
S2、利用BWA MEM算法对经过步骤S1分别获取的来源于肿瘤组织样本和正常组织样本的DNA测序数据进行序列比对，同时生成属于肿瘤组织样本的比对文件Tumor.dup.bam和属于正常组织样本的比对文件Normal.dup.bam；
S3、利用GATK标准流程分别单独分析正常组织样本中的胚系突变和肿瘤组织样本中的混合突变，同时结合正常组织样本和肿瘤组织样本，分析肿瘤组织样本中的体细胞突变；
S4、利用步骤S3得到的肿瘤组织样本中的混合突变的突变位点信息作为创建机器学习所需的数据集输入特征，同时，结合步骤S3得到的正常组织样本中的胚系突变位点和肿瘤组织样本中的体细胞突变位点作为将要预测的突变类型结果；
S5、将经过步骤S4得的数据集随机分隔为训练数据集和测试数据集，采用SVM或KNN对训练数据集进行模型训练，构建训练模型并用测试数据集进行测试并对训练模型预测效果进行评估，选择最优训练模型，进而得到能够区分肿瘤组织样本中基因突变类型的机器学习模型；
S6、经过步骤S5得到机器学习模型对经过步骤S4得到的整个数据集进行拆分验证，最终得到分类模型能够作为分类器用于全新的单独肿瘤样本的突变类型的预测，区分体细胞突变和胚系突变。
进一步地，所述步骤S3中利用GATK标准流程中的HaploCaller工具单独处理正常组织样本比对文件，进而分析正常组织样本中的胚系突变；利用GATK标准流程中的Mutect2工具单独处理肿瘤组织样本比对文件，进而分析肿瘤组织样本中的混合突变；利用GATK标准流程中的Mutect2工具结合处理正常组织样本比对文件和肿瘤组织样本比对文件，进而分析肿瘤组织样本中的体细胞突变。
进一步地，所述步骤S4中突变位点信息包括突变位点对应在肿瘤组织样本比对文件中的信息采用bam-readcount软件计算reference碱基的正链和负链的碱基数、突变等位基因的正链和负链的碱基数、其它噪声碱基的正链和负链碱基数以及相对应的突变位点碱基平均质量值、比对的平均质量值。
进一步地，所述步骤S4中测试训练集包括基于经过步骤S3已知的体细胞突变的突变位点以及胚系突变的突变位点的ATCG碱基频率、碱基平均质量值以及比对的平均质量值。
进一步地，所述步骤S6中对整个数据集进行10-20次拆分。
本发明具有如下有益效果：
1、本发明中分别使用肿瘤组织样本和正常组织样本进行建库并进行NGS测序，将肿瘤组织样本生物信息分析的中间文件BAM中保存的突变位点的链偏好性、不同类型碱基频率，碱基比对质量以及噪声的频率作为机器学习的训练特征，同时配对正常组织样本的突变信息作为预测突变类型，构建区分体细胞突变和胚系突变的分类预测模型，利用该模型进行体细胞突变和胚系突变的区分，检出效率高、特异性高，模型建立好后可以使用单独的肿瘤样本进行NGS测序和突变检测，能够很好的节约正常或癌症样本的检测费用，同时也能解决特定类型的肿瘤患者正常组织的不易获取的问题。
2、本发明克服了现有技术中区分胚系突变和体细胞突变的标准依赖于现有数据库的缺点，避免了现有技术中未考虑到实验方法产生的测序DNA片段正负链偏好性以及胚系突变本身的突变频率特征，导致出现某些数据库未记录的胚系突变被判定为体细胞突变或者一些体细胞突变由于位点和变异氨基酸与dbSNP一致而被误判为胚系突变的判断错误，利用预测分类模型作为分类器用于单独肿瘤样本突变类型的预测，能够真实快速的区分体细胞突变和胚系突变。
3、本发明通过对189个肿瘤组织的靶向NGC测序的结果分析，能够较好的鉴别出突变位点中的胚系突变类型和体细胞突变类型，靶向测序的目标基因是与肿瘤靶向化疗用药有关的基因，采用SVM算法进行模型训练后对于胚系突变分类的灵敏度能够达到91.5％，特异性达到了85.32％；
附图说明
附图1为本发明的流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图来对本发明进行详细的说明。
参见附图1，一种基于二代测序的单独肿瘤样本区分基因突变类型的方法，具体包括以下步骤：
S1、选取189个靶向区域，对肿瘤组织样本和正常组织样本中189个靶向区域进行DNA提取，并采用探针捕获的方法对肿瘤组织样本和正常组织样本提取的DNA进行建库并测序，获得189个靶向区域测序的原始数据；
S2、利用BWA MEM算法对经过步骤S1分别获取的来源于肿瘤组织样本和正常组织样本的DNA测序数据进行序列比对，同时生成属于肿瘤组织样本的比对文件Tumor.dup.bam和属于正常组织样本的比对文件Normal.dup.bam；
S3、利用GATK标准流程中的HaploCaller工具单独处理正常组织样本比对文件，进而分析正常组织样本中的胚系突变；利用GATK标准流程中的Mutect2工具结合处理正常组织样本比对文件和肿瘤组织样本比对文件，进而分析肿瘤组织样本中的体细胞突变；利用GATK标准流程中的Mutect2工具单独处理肿瘤组织样本比对文件(不加正常组织样本比对文件)，得到混合了体细胞突变和潜在胚系突变的VCF文件，其中包含的所有突变为混合突变；
S4、从经过步骤S3得到的肿瘤组织样本中的混合突变中提取突变位点信息作为创建机器学***均质量值、比对的平均质量值；其中，bam-readcount运行方法如下：
bam-readcount-f hg19.fasta${sample_bam}-l${snpf}-i>${outdir}/${sample}_snps.txt 2>/dev/null
其中，${sample_bam}是肿瘤组织样本比对后的去重比对文件；${snpf}是文件名，包含了检出的突变位点的染色体及对应的碱基坐标；
提取混合突变中的突变位点，同时又存在于配对的样本即正常组织样本中的胚系突变位点和肿瘤组织样本中的体细胞突变，标记标记对应的纯合型胚系突变，杂合型胚系突变以及体细胞突变，得到13130个突变位点，突变位点的ATCG碱基频率、碱基平均质量值以及比对的平均质量值形成数据集的输入特征；
S5、提取13130个突变位点的特征值和对应突变类型，形成机器学习的整个数据集，随机抽取总数据的3/4作为训练数据集，其余作为测试数据集，使用python的开源机器学习工具包sklearn的kNN算法和SVM算法进行训练，进而得到能够区分肿瘤组织样本中基因突变类型的测试模型，训练用代码语句块如下：
使用KNN算法：
Figure BDA0002282548710000051
使用SVM算法：
Figure BDA0002282548710000052
S6、经过步骤S5得到测试模型对S5得的整个数据集进行多次随机拆分(以10-20次为佳)验证，最终得到分类模型能够作为分类器用于全新的单独肿瘤样本的突变类型的预测，区分体细胞突变和胚系突变，其中，分别利用两种算法训练得到的预测分类模型的预测位点数如下：
测试方法 TP TN FP FN(het) FN(hom) 灵敏度 特异性
SVM 8614 3174 546 706 90 92.5％ 85.32％
kNN 8385 3180 540 858 167 89.1％ 85.48％
从上表中可以看出，使用SVM进行预测的准确度较高，能够从9410个胚系突变中预测准确8614个真实的胚系突变，能预测出3720个体细胞突变的3174个，灵敏度达到92.5％，特异性达到86.32％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (5)

1.一种基于二代测序的单独肿瘤样本区分基因突变类型的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、对肿瘤组织样本和正常组织样本进行DNA提取，并采用探针捕获的方法对肿瘤组织样本和正常组织样本提取的DNA进行建库并测序；
S2、利用BWA MEM算法对经过步骤S1分别获取的来源于肿瘤组织样本和正常组织样本的DNA测序数据进行序列比对，同时生成属于肿瘤组织样本的比对文件Tumor.dup.bam和属于正常组织样本的比对文件Normal.dup.bam；
S3、利用GATK标准流程分别单独分析正常组织样本中的胚系突变和肿瘤组织样本中的混合突变，同时结合正常组织样本和肿瘤组织样本，分析肿瘤组织样本中的体细胞突变；
S4、利用步骤S3得到的肿瘤组织样本中的混合突变的突变位点信息作为创建机器学习所需的数据集输入特征，同时，结合步骤S3得到的正常组织样本中的胚系突变位点和肿瘤组织样本中的体细胞突变位点作为将要预测的突变类型结果；
S5、将经过步骤S4得的数据集随机分隔为训练数据集和测试数据集，采用SVM或KNN对训练数据集进行模型训练，构建训练模型并用测试数据集进行测试并对训练模型预测效果进行评估，选择最优训练模型，进而得到能够区分肿瘤组织样本中基因突变类型的机器学习模型；
S6、经过步骤S5得到机器学习模型对经过步骤S4得到的整个数据集进行拆分验证，最终得到分类模型能够作为分类器用于全新的单独肿瘤样本的突变类型的预测，区分体细胞突变和胚系突变。
2.如权利要求1所述的一种基于二代测序的单独肿瘤样本区分基因突变类型的方法，其特征在于：所述步骤S3中利用GATK标准流程中的HaploCaller工具单独处理正常组织样本比对文件，进而分析正常组织样本中的胚系突变；利用GATK标准流程中的Mutect2工具单独处理肿瘤组织样本比对文件，进而分析肿瘤组织样本中的混合突变；利用GATK标准流程中的Mutect2工具结合处理正常组织样本比对文件和肿瘤组织样本比对文件，进而分析肿瘤组织样本中的体细胞突变。
3.如权利要求1所述的一种基于二代测序的单独肿瘤样本区分基因突变类型的方法，其特征在于：所述步骤S4中突变位点信息包括突变位点对应在肿瘤组织样本比对文件中的信息采用bam-readcount软件计算reference碱基的正链和负链的碱基数、突变等位基因的正链和负链的碱基数、其它噪声碱基的正链和负链碱基数以及相对应的突变位点碱基平均质量值、比对的平均质量值。
4.如权利要求1所述的一种基于二代测序的单独肿瘤样本区分基因突变类型的方法，其特征在于：所述步骤S4中测试训练集包括基于经过步骤S3已知的体细胞突变的突变位点以及胚系突变的突变位点的ATCG碱基频率、碱基平均质量值以及比对的平均质量值。
5.如权利要求4所述的一种基于二代测序的单独肿瘤样本区分基因突变类型的方法，其特征在于：所述步骤S6中对整个数据集进行10-20次拆分。
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