CN109337957A - 检测基因组多突变类型的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种检测基因组多突变类型的方法，基于BAM文件作为输入文件，对肿瘤组织样本进行检测，检测不同样本类型的多种突变信息，对肿瘤组织样本进行检测的步骤包括：1)检测单核苷酸突变；2)检测***缺失；3)检测结构变异；4)检测复杂变异。本发明提供的检测基因组多突变类型的方法，采用有监督的方法和无监督的方法相结合得到的GeneReader算法检测***缺失，优化了局部比对的精准度，并且在速度上做到了随测序深度的增加成线性增长，检测效果好，检测结果准确，可以很好地满足实际应用的需要。

Description

检测基因组多突变类型的方法
技术领域
本发明属于基因检测技术领域，具体涉及一种检测基因组多突变类型的方法。
背景技术
随着二代测序的技术成熟和价格下降，基因组测序在医学领域上得到各种广泛的应用。以肿瘤的药物使用和临床实验为例，研究人员可以取癌组织或是血液样本来研究具有不同生物标志物的癌症类型对药物的有效性、癌症发生转移的过程机制和产生的标志物、筛查肿瘤早期或是复发的标志物等。
基因具有多种突变类型，一般可以分为单核苷酸突变(SNV)，DNA片段***(Insertion)和缺失(Deletion)，以及更为复杂的拷贝数变异(Copy number variant)和结构变异(Structural variant)。不同癌症类型都会有不同的突变类型特征，目前大多数平台和算法只能单一对某一两种突变类型有很好的检测效果。例如，目前最常用于组织上SNV检测的软件是GATK-mutect2，该软件很好的对测序数据做严格质量校正，还利用经大量临床医学数据训练出可靠贝叶斯模型和马尔可夫模型来检测SNV变异。但是对于大片段的***缺失、拷贝数变异和结构变异，GATK的检测效果就不尽人意。
由于肿瘤组织的获取相当困难，近年来检测肿瘤外周血的变异序列(ctDNA)成为重大技术，通过该技术也能一定程度上检测患者的变异信息和术后恢复情况。但肿瘤外周血(ctDNA)测序与组织测序有很多不同，如序列短(普遍短于150bp)，变异率低(千分之一)等。因此肿瘤外周血的变异检测不适用于常规分析流程，如GATK的官方流程。需要对此专门设置新算法流程和参数调整。
目前算法平台多见是只利用一种常见的GATK算法或是一种自己研发的算法来检测变异信息，但变异信息有各种多样，如单核苷酸突变(SNV)，DNA片段***(Insertion)和缺失(Deletion)，以及更为复杂的拷贝数变异(Copy number variant)和结构变异(Structural variant)，单一算法是很难兼顾所有变异类型的检测。现在主流的检测变异算法都是可以很好的识别出单核苷酸突变，而大片段的缺失***突变和更复杂的变异往往检测效果差，甚至被忽略掉。在很多临床药物的指导也需要评估多方面的突变信息，如卵巢癌中的HRD标志物，不仅是检测基因的单核苷酸突变，同时还要检测有多少比率的拷贝数变异和结构变异事件。
对于组织样本和血液样本变异检测，也应该区别对待。组织包含的细胞更加纯净，检测变异难度相对较低，而血液样本含有的DNA来源更加杂乱，肿瘤突变的DNA片段的含量是相当低，需要有更加灵敏的算法来识别。对于GATK算法，首先，是不够灵敏来检测血液中极低的突变率位点。第二，GATK使用的模型参数是利用组织数据训练的，并不适合于血液样本。第三，GATK为了算法的高效性，会用随机降采样(downsampling)的方式来降低数据量，而这处理方式会让我们错过真实的突变信息。第四，GATK没有灵活多样的过滤参数，无法很好地利用多参数组合来过滤掉假阳性突变位点。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种可避免出现上述技术缺陷的检测基因组多突变类型的方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供的技术方案如下：
一种检测基因组多突变类型的方法，基于BAM文件作为输入文件，对肿瘤组织样本进行检测，检测不同样本类型的多种突变信息。
进一步地，对肿瘤组织样本进行检测的步骤包括：
1)检测单核苷酸突变；2)检测***缺失；3)检测结构变异；4)检测复杂变异。
进一步地，使用GATK中的mutect2和过滤算法来检测单核苷酸突变；流程包括：对bam文件做碱基质量校正，二次比对，mutect2做变异检测。
进一步地，检测***缺失包括：采用GeneReader算法来估计等位基因频率；GeneReader算法即将有监督的方法和无监督的方法相结合得到的算法；当发现***和缺失突变时，采用有监督的方法来读取错配的序列，将其添加到***和缺失突变的基因库中，来增加等位基因频率；采用无监督的方法扫描软切片附近的局部序列以查找更多的***和缺失突变。
进一步地，采用无监督的方法扫描软切片附近的局部序列包括：从等位基因组位置剪切的软切片序列中查找共有序列，如果可以找到共有序列，则使用共有序列在自定义的距离内查找有无匹配的序列，当在远离切片序列的位置发现匹配序列时，则认为检测到缺失类型的突变；当共有序列的端部匹配与软切片序列相邻时，即检测到***类型的突变；最后将有监督和无监督检测到的突变结果合并，作为最后检测到的***和缺失突变。
进一步地，所述自定义的距离为125bp。
进一步地，用CNVkit和LUMPY来检测结构变异。
进一步地，复杂变异是指***和缺失突变的组合，检测复杂变异时，将这种组合突变视为一个基因突变，当检测到一个***或者缺失突变中的一种时，在同一条序列中检测是否有另一种突变，如果发现，则将其组合，视为一种组合的复杂突变。
进一步地，所述检测基因组多突变类型的方法还包括：基于已处理完成的BAM文件作为输入文件，对肿瘤外周血样本进行检测，检测不同样本类型的多种突变信息。
进一步地，检测肿瘤外周血样本变异信息的方法包括：首先采用GeneReader算法进行检测，GeneReader算法即将有监督的方法和无监督的方法相结合得到的算法，优化局部比对的精准度，在检测变异模型时利用启发式模型，利用智能调参贝叶斯模型和泊松分布模型这两种模型来检测变异信息，检测潜在变异信息，采用多种参数来评判是否为可信变异信息。
本发明提供的检测基因组多突变类型的方法，采用有监督的方法和无监督的方法相结合得到的GeneReader算法检测***缺失，优化了局部比对的精准度，并且在速度上做到了随测序深度的增加成线性增长，检测效果好，检测结果准确，可以很好地满足实际应用的需要。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种检测基因组多突变类型的方法，基于已处理完成的BAM文件作为输入文件，分别对肿瘤组织样本和肿瘤外周血样本采用不同的检测变异集成算法来进行检测，同时检测不同样本类型的多种突变信息。
对肿瘤组织样本进行检测的步骤包括：
1)检测单核苷酸突变(SNV)
对于单核苷酸突变使用GATK中的mutect2和过滤算法来完成单核苷酸突变检测；流程包括：对bam文件做碱基质量校正(BQSR)，二次比对(IndelRealigner)，mutect2做变异检测。
2)检测***缺失
采用GeneReader算法来更加准确地估计等位基因频率。GeneReader算法即将有监督的方法和无监督的方法相结合得到的算法。等位基因频率是用来衡量一个种群中基因库丰富程度的度量。***和缺失突变比读取的序列长度短得多，位于读取序列的中心位置，常常与大多数比对工具得到序列的间隙对齐。这种突变通常会导致强制错配对，当配对的序列错误太多时会形成软切片，这些通常会被其他突变定位算法和工具忽视和漏检，但它们却提供了***和缺失突变的重要证据。
在本发明的方法中，当发现这种突变情况时，采用有监督的方法来读取错配的序列，将其添加到***和缺失突变的基因库中，来增加等位基因频率。
而无监督的方法则是扫描软切片附近的局部序列以查找更多的***和缺失突变。具体步骤为从在等位基因组位置剪切的软切片序列中查找共有序列。如果可以找到共有序列，则使用它来在自定义的距离(默认为125bp)内查找有无匹配的序列，此时允许小范围的不匹配误差。当在远离切片序列的位置发现匹配序列时，则认为检测到缺失类型的突变；当共有序列的端部匹配与软切片序列相邻时，即检测到***类型的突变。
最后将有监督和无监督检测到的突变结果合并，作为最后检测到的***和缺失突变。
3)检测结构变异
结构变异包括拷贝数变异和染色体结构变异，都属于大片段变异信息，一般的统计学检验方法很难检测出，需要单独列出使用独立算法来完成。这里使用CNVkit和LUMPY来检测结构变异。CNVkit和LUMPY都可以检测拷贝数变异，由于拷贝数变异难度较大，并且各个算法检测出来的结果也不尽相同，因此这边考虑使用两种算法来做权衡。如果在临床上检测使用，为了可靠性，会将两种算法结果取交集。如果是科研上想研究新突变则会将两算法做并集。结构上的大片断变异，仅利用LUMPY来检测。
4)检测复杂变异
复杂变异是指***和缺失突变的组合，对于这种变异，当前已有的大多数突变检测工具检测能力有限，不能准确识别。本发明提出的方法能够将这种组合突变视为一个基因突变，当检测到一个***或者缺失突变中的一种时，本方法将会在同一条序列中检测是否有另一种突变，如果发现，则将其组合，视为一种组合的复杂突变。
肿瘤外周血样本变异检测的需求也日益增加，肿瘤外周血样本变异检测的医学参考价值很高。但肿瘤外周血样本的检测难度相当之高，目前也无行业标准检测肿瘤外周血样本变异信息。对肿瘤外周血样本进行检测的步骤包括：
本发明检测肿瘤外周血样本变异信息的方法包括：首先采用GeneReader算法进行检测，GeneReader算法即将有监督的方法和无监督的方法相结合得到的算法，优化了局部比对的精准度，并且在速度上做到了随测序深度的增加成线性增长。在检测变异模型时利用启发式模型，利用智能调参贝叶斯模型和泊松分布模型这两种模型来检测变异信息。检测到潜在变异信息时，有监督的方法和无监督的方法采用多种参数来评判是否为可信变异信息，如最低深度，最小支持突变数，链偏差性。
结合SiNVICT算法，SiNVICT算法是专门为外周血样本所设计的算法。此算法利用泊松分布模型先能灵敏的检测到潜在的突变信息，在结合多筛选参数来做硬过滤。此算法还可以做同一患者时间序列分析，来监测肿瘤患者的术后恢复情况。
贝叶斯模型和泊松分布模型这两模型分别有各自特性，贝叶斯模型精确性好，而泊松分布模型灵敏性好。贝叶斯模型能很好地找出正确的变异信息，但会遗漏许多也是真实的变异信息。而泊松分布模型相反，能检测出大量的变异信息，但同时也会检测出不正确的变异信息。本发明将该两种模型混合，用启发式调参方式来检测变异位点，这样能很好地权衡精确性和灵敏性。
将利用GeneReader算法进行检测后的结果，与SiNVICT算法检测后得到的结果进行比对，选取两个结果中相同的部分数据作为最终结果数据。
比较检测肺癌细胞系PC-9中EGFR的第19外显子的15bp缺失片段。
方法 检测到真实缺失 覆盖深度 等位频率
GATK-UnifiedGenotyper 338 496 68％
GATK-HaplotypeCaller 404 482 84％
本发明算法 493 575 86％
比较最常用的GATK算法，由于本发明的算法会对软切片进行处理，因此能检测到更多的真实缺失信息，能更好的评估等位频率。
本发明提供的检测基因组多突变类型的方法，采用有监督的方法和无监督的方法相结合得到的GeneReader算法检测***缺失，优化了局部比对的精准度，并且在速度上做到了随测序深度的增加成线性增长，检测效果好，检测结果准确，可以很好地满足实际应用的需要。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种检测基因组多突变类型的方法，其特征在于，基于BAM文件作为输入文件，对肿瘤组织样本进行检测，检测不同样本类型的多种突变信息。
2.根据权利要求1所述的检测基因突变类型的方法，其特征在于，对肿瘤组织样本进行检测的步骤包括：
1)检测单核苷酸突变；2)检测***缺失；3)检测结构变异；4)检测复杂变异。
3.根据权利要求1所述的检测基因突变类型的方法，其特征在于，使用GATK中的mutect2和过滤算法来检测单核苷酸突变；流程包括：对bam文件做碱基质量校正，二次比对，mutect2做变异检测。
4.根据权利要求1所述的检测基因突变类型的方法，其特征在于，检测***缺失包括：采用GeneReader算法来估计等位基因频率；GeneReader算法即将有监督的方法和无监督的方法相结合得到的算法；当发现***和缺失突变时，采用有监督的方法来读取错配的序列，将其添加到***和缺失突变的基因库中，来增加等位基因频率；采用无监督的方法扫描软切片附近的局部序列以查找更多的***和缺失突变。
5.根据权利要求1-4所述的检测基因突变类型的方法，其特征在于，采用无监督的方法扫描软切片附近的局部序列包括：从等位基因组位置剪切的软切片序列中查找共有序列，如果可以找到共有序列，则使用共有序列在自定义的距离内查找有无匹配的序列，当在远离切片序列的位置发现匹配序列时，则认为检测到缺失类型的突变；当共有序列的端部匹配与软切片序列相邻时，即检测到***类型的突变；最后将有监督和无监督检测到的突变结果合并，作为最后检测到的***和缺失突变。
6.根据权利要求1所述的检测基因突变类型的方法，其特征在于，所述自定义的距离为125bp。
7.根据权利要求1-6所述的检测基因突变类型的方法，其特征在于，用CNVkit和LUMPY来检测结构变异。
8.根据权利要求1-7所述的检测基因突变类型的方法，其特征在于，复杂变异是指***和缺失突变的组合，检测复杂变异时，将这种组合突变视为一个基因突变，当检测到一个***或者缺失突变中的一种时，在同一条序列中检测是否有另一种突变，如果发现，则将其组合，视为一种组合的复杂突变。
9.根据权利要求1-8所述的检测基因突变类型的方法，其特征在于，所述检测基因组多突变类型的方法还包括：基于已处理完成的BAM文件作为输入文件，对肿瘤外周血样本进行检测，检测不同样本类型的多种突变信息。
10.根据权利要求1-9所述的检测基因突变类型的方法，其特征在于，检测肿瘤外周血样本变异信息的方法包括：首先采用GeneReader算法进行检测，GeneReader算法即将有监督的方法和无监督的方法相结合得到的算法，优化局部比对的精准度，在检测变异模型时利用启发式模型，利用智能调参贝叶斯模型和泊松分布模型这两种模型来检测变异信息，检测潜在变异信息，采用多种参数来评判是否为可信变异信息。
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