CN102503901B - 氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体是一类氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用，该类化合物的化学结构通式如下，其中R选自氢、C1～4烷基、卤素、氰基、硝基、氨基或C1～4烷氧基中的一种或几种；n为1～5的整数。药理实验表明，本发明的化合物抗真菌活性强，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物。

Description

氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是新型氮唑类抗真菌化合物1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-取代苄基-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇类化合物，以及它们的制备方法和用途。
背景技术
近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂的广泛应用，腹膜透析、器官移植、放射治疗的普遍开展，以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌等机会性深部真菌感染的发病率急剧上升。深部真菌感染在临床上已上升为第三大传染性疾病，严重威胁着人类的生命健康。目前临床应用的抗真菌药物，大多存在毒副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等缺陷，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足需要。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类，作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑类，以及作用于细胞壁和-1，3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等。但至今未见氮唑类化合物1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-取代苄基-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇及其抗真菌活性的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的氮唑类化合物1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-取代苄基-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明还有一目的是提供一述化合物的用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
本发明新型氮唑类抗真菌化合物1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-取代苄基-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇的化学结构通式如下：
Figure BDA0000102719080000021
其中，
R选自氢、C1～4烷基、卤素、氰基、硝基、氨基或C1～4烷氧基中的一种或几种；R可以是单取代或多取代，即n为1～5的整数，当n为2以上时，各R可以相同或不同。
本发明的化合物中，R优选选自C1～4烷基、卤素或C1～4烷氧基中的一种或几种，进一步优选卤素中的一种或几种，最优选选自F、I、Cl或Br中的一种或几种。
本发明的化合物中，n优选为1、2或3，最优选为1(即单取代)，此时R基团可以为2位、3位或4位。
在一种优选方案中，本发明可以选自如下化合物：
本发明所述的盐可以为药学上常用的盐，其进一步可以为盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。
本发明1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-取代苄基-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇类化合物可以为消旋体，也可以为R型或S型异构体。
本发明化合物的制备方法，可以包括如下反应，
Figure BDA0000102719080000031
其中，R和n的定义如上所述。该反应可包括如下步骤：
1)2，4-二氟苯(1)与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生傅克反应生成2-氯-2’，4’二氟苯乙酮(2)；
2)化合物2与三氮唑、氯化三乙基苄基铵和碳酸钾在CH2Cl2中0-5℃反应，生成2-(1H-1，2，4-***-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮(3)；
3)中间体3与溴丙炔和锌粉在N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中反应，生成5-(1H-1，2，4-***-1-基)-4-(2，4-二氟苯基)-戊炔-2-醇中间体4；
4)中间体4与叠氮钠、取代溴苄在二甲亚砜、五水硫酸铜和抗坏血酸钠中反应，生成目标化合物1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1-取代苄基-1H-1，2，3***-4-基)-2-醇(5)。
在一种优选方案中，本发明化合物的制备方法如下：
1.制备中间体3，反应路线如下：
2.制备目标化合物，反应路线如下；
Figure BDA0000102719080000041
具体步骤为：
1.制备2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮，中间体2
2，4-二氟苯(1)与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生傅克反应生成2-氯-2’，4’二氟苯乙酮2；
2.制备2-(1H-1，2，4-***-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮，中间体3
2与三氮唑，氯化三乙基苄基铵(TEBA)和碳酸钾在CH2Cl2中0-5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生成2-(1H-1，2，4-***-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮3；
3.制备5-(1H-1，2，4-***-1-基)-4-(2，4-二氟苯基)-戊炔-2-醇，中间体4
中间体(3)与溴丙炔，锌粉在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)中60℃反应4小时，生成5-(1H-1，2，4-***-1-基)-4-(2，4-二氟苯基)-戊炔-2-醇中间体4。
4.制备目标化合物1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-)1-取代苄基-1H-1，2，3***-4-基)-2-醇5
中间体4与叠氮钠、取代溴苄在二甲亚砜、五水硫酸铜和抗坏血酸钠中反应，生成目标化合物1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1-取代苄基-1H-1，2，3***-4-基)-2-醇5。
本发明化合物通过药理实验，表明对深部真菌抗真菌活性强，特别是表1中所列的化合物具有一定的代表性，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物，特别是抗白色念珠菌、新生隐球菌、***滑念珠菌、热带念珠菌、红色毛癣菌、克鲁氏念珠菌、羊毛状小孢子菌或薰烟曲霉菌等真菌药物。
本发明制备方法产率高，化合物抗真菌效果好，且具有高效、低毒、抗真菌谱广等优点，本发明为制备抗真菌药物提供了新的氮唑类化合物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1：制备中间体2-(1H-1，2，4-***-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮
1、制备2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮
无水三氯化铝200g(1.494mol)和间二氟苯150g(1.30mol)置于1000mL三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯150g(1.30mol)，滴加完毕后继续于室温下搅拌30分钟，慢慢升温至45℃，在此温度下继续搅拌4.5小时，按常规将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤；滤液用二氯甲烷800mL分两次萃取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂后得固体，合并两次所得固体用乙醇重结晶，得2-氯2’，4’-二氟苯乙酮215g，收率88.2％，熔点：46-48℃。
2、制备2-(1H-1，2，4-***-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮
将三氮唑54g(0.4mol)、TEBA0.8g、无水碳酸钾82g(0.3mol)加400mLCH2Cl2中得悬浮液；将2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮76g(0.4mol)溶于60mLCH2CI2中，于冰浴条件下将其滴加入上述400mL悬浮液中，约2小时滴完，滴毕后在0～5℃反应5小时，常温反应24小时。然后过滤，滤饼用CH2Cl2洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次200mL，无水Na2SO4干燥，蒸出CH2Cl2。将残留物溶于200mL无水乙酸乙酯中，搅拌下滴加浓硝酸，至黄色固体不再析出为止；过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗数次，干燥，将其溶于200mL水，用30％的NaOH水溶液(w/w)调pH值为9，析出固体，过滤，干燥得粗品，用正己烷∶乙酸乙酯(V/V)1∶1重结晶，得化合物76g，收率41.7％，熔点：104～105℃。
实施例2：制备5-(1H-1，2，4-***-1-基)-3-(2，4-二氟苯基)-戊炔-2-醇
将溴丙炔5.33g(44.8mmol)加入20mL N，N-二甲基甲酰胺-四氢呋喃混合溶液(体积比DMF∶THF＝1∶1)中，再加入5g(22.4mmol)2-(1H-1，2，4-***-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮，室温下磁力搅拌，使充分溶解。再分批加入4.36g(66.7mmol)锌粉(用2％的盐酸、水洗数次，真空干燥)。室温下磁力搅拌，2-5min后反应液沸腾，待反应液停止沸腾后升高反应温度至60℃，磁力搅拌7h。将反应液倒入4M盐酸中，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，乙酸乙酯层再用水洗调PH至7左右，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥4h，过滤，减压抽取溶剂得产物4g，收率67.9％。
实施例3：制备1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇(表1中化合物5a)
25mL茄形瓶中加入叠氮钠100mg(1.4mmol)，邻氟溴苄200mg(1.2mmol)，二甲亚砜15mL，室温下磁力搅拌反应6h。然后加入5-(1H-1，2，4-***-1-基)-3-(2，4-二氟苯基)-戊炔-2-醇200mg(0.76mmol)，抗坏血酸钠20mg，CuSO4·5H2O 25mg，水1mL，室温搅拌反应10min，将反应液倒入稀氨水中，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，乙酸乙酯层用稀盐酸酸化(20mL×2)，分出水层，水层用Na2CO3调PH至7左右，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥4h，过滤，减压抽取溶剂得产物1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇206mg，收率65.5％。(光谱数据见表1)。
表1中化合物5b，5c，5d，5e，5f，5g，5h，5i制备时采用相应R基团的取代溴苄作为原料，方法同实施例3。
本发明的实施不限于以上实施例，其余目标化合物制备时，采用相应R基团的取代溴苄作为原料，方法同上。
实施例中所用试剂均为市售分析纯。
本发明部分目标化合物的R产率和核磁氢谱数据见表1。
表1.本发明部分化合物的R基团、产率和核磁氢谱数据表
Figure BDA0000102719080000071
本发明化合物的药理实验：
(一)实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法(详见：Antimicrob AgentsChemother 1995，39(5)：1169)
(1)实验菌株
本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象：
深部真菌：白色念珠菌，新生隐球菌，热带念珠菌，***滑念珠菌；
浅部真菌：红色毛癣菌；
皮下真菌：羊毛状小孢子丝菌，克鲁氏念珠菌，熏烟曲霉菌。
(2)试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1X104～1X105个/mL。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.0mg/mL的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成640μg/mL。
接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μl作空白对照，3-12号孔各加菌悬液100μl，2号孔加菌悬液180μl和药液20μl，2-11号孔的药物浓度10级倍比稀释，各孔药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.0.5、0.25、0.125μl/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照为氟康唑(FCZ.)、伊曲康唑(ICZ.)、酮康唑(KCZ.)、活力康唑(VCZ.)和特比萘酚(TRB.)。
培养及检测：设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC80)。
(二)实验结果
体外抑菌实验结果见表2。
表2部分目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC80，μg/mL)
注：C.alb.白色念珠菌，C.neo.新生隐球菌，C.par.***滑念珠菌C.tro.热带念珠菌，T.rub.红色毛癣菌，C.kru.克鲁氏念珠菌，M.gyp.羊毛状小孢子菌，A.fum薰烟曲霉菌，KCZ.酮康唑，FCZ.氟康唑，VCZ.活力康唑，ICZ.伊曲康唑，TRB.特比萘酚。
化合物5a：1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇
化合物5b：1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(3-氟苯基)-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇
化合物5c：1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇
化合物5d：1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(2-氯苯基)-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇
化合物5e：1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(3-氯苯基)-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇
化合物5f：1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇
化合物5g：1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(2-溴苯基)-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇
化合物5h：1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(3-溴苯基)-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇
化合物5i：1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(4-溴苯基)-1H-1，2，3***-4-基]-2-醇
由表2可见，本发明化合物具有很好的抗真菌活性，其中多个化合物对所选真菌的体外抑制活性远强于两性霉素B和特比奈芬，因此本发明化合物及其盐类可用于制备抗真菌药物。

Claims (3)

1.一类氮唑类化合物及其盐，化学结构通式如下：
Figure FDA0000470249800000011
其中，
Figure FDA0000470249800000012
2.根据权利要求1所述的化合物及其盐，其特征在于所述的盐为盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。
3.权利要求1所述的化合物及其盐在制备抗真菌药物中的应用；所述真菌为白色念珠菌或新生隐球菌。
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