CN110833538A - 一种吸入用色甘酸钠溶液制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种色甘酸钠雾化吸入用溶液制剂及其制备方法。本发明的色甘酸钠雾化吸入用溶液制剂包括：色甘酸钠；渗透压调节剂；和溶剂。本发明的色甘酸钠雾化吸入用溶液制剂具有高效、低毒、稳定性好、安全度高的特点。

Description

一种吸入用色甘酸钠溶液制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用色甘酸钠溶液制剂及其制备方法和应用。
背景技术
色甘酸钠，英文名称为cromolyn sodium，别名为色甘酸二钠，为白色结晶性粉末，在水中溶解，在乙醇或氯仿中不溶，无臭，初无味，后微苦，易吸湿，遇光易变色，需密封保存，避光贮存。色甘酸钠用于过敏性哮喘和过敏性鼻炎的治疗，还可用于溃疡性结肠炎的治疗。
色甘酸钠通过抑制组胺、5-HT、慢反应物质等的释放，并稳定肥大细胞的细胞膜、阻滞肥大细胞脱颗粒，从而对Ⅰ型过敏反应有显著抑制作用，且毒性极低。其无直接扩张支气管作用和抗炎作用，但在抗原攻击哮喘患者前使用，可抑制支气管的过敏反应。色甘酸钠是比较有效的非类固醇性气道抗炎药，对外源性哮喘特别是季节性哮喘预防发作效果好。色甘酸钠具有很强的抗过敏作用，疗效维持时间长，对各种过敏性疾病有显著疗效，如荨麻疹、湿疹、过敏性皮炎、全身瘙痒症，疱疹性皮炎等。
色甘酸钠已上市剂型有胶囊、软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、气雾剂等，但色甘酸钠口服或灌肠吸收极少，在胃肠道内可维持高浓度，发挥局部抗敏作用。随机临床试验表明，色甘酸钠吸入疗法在减轻哮喘患儿的慢性症状、改善肺功能和降低气道高反应性方面都优于对照组。在缓解症状、改善肺功能和降低气道高反应性等方面色甘酸钠优于茶碱缓释胶囊，提示色甘酸钠远期疗效较好，可能与色甘酸钠具抗炎作用逐渐控制气道炎症有关，可推荐为防治中、轻度支气管哮喘的首选药物。
综上所述，色甘酸钠适合开发成吸入制剂。但由于色甘酸钠易吸湿，遇光易变色，开发成吸入制剂时，其理化性质决定了其稳定性尤其是长期稳定性控制非常困难。如何提供一种可吸入的长期稳定的色甘酸钠溶液制剂是本领域亟待解决的技术难题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吸入用色甘酸钠溶液制剂及其制备方法。本发明的吸入用色甘酸钠溶液制剂具有优异的物理性能参数，易于雾化形成气溶胶；其还具有质量可靠、安全性高、稳定性高、贮存时间长的优点。
本发明的第一个目的是提供一种吸入用色甘酸钠溶液制剂，是通过以下技术方案实现的：
一种吸入用色甘酸钠溶液制剂，所述色甘酸钠溶液包括：色甘酸钠；渗透压调节剂和溶剂。
在上述吸入用色甘酸钠溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述色甘酸钠溶液制剂单剂量包含4-50mg(例如4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg)的色甘酸钠，优选包含5-40mg色甘酸钠，更优选包含10-25mg的色甘酸钠。
在上述吸入用色甘酸钠溶液制剂中，包括渗透压调节剂；作为一种优选实施方式，所述渗透压调节剂为无机盐类渗透压调节剂或糖类渗透压调节剂。
在上述吸入用色甘酸钠溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述无机盐类渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙中的一种，更优选氯化钠；渗透压调节剂用量为0.2％～1.0％，优选用量为0.5％～0.9％，更优选用量为0.6％～0.85％。
在上述吸入用色甘酸钠溶液制剂中，所述渗透压调节剂还可选择糖类渗透压调节剂，糖类渗透压调节剂可以与无机盐类渗透压调节剂共用或单独使用。所述糖类渗透压调节剂优选为葡萄糖、果糖、甘露醇中的一种或多种。
在上述吸入用色甘酸钠溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶剂为蒸馏水、注射用水或无菌注射用水。
在上述吸入用色甘酸钠溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述色甘酸钠溶液制剂还包括pH调节剂。所述pH调节剂为无机酸、无机碱或缓冲液，优选使用缓冲液调节制剂的pH；所述无机酸优选为盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸中的一种或多种；所述无机碱优选为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种。所述缓冲液为柠檬酸-柠檬酸钠、柠檬酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-磷酸氢二钠或柠檬酸-氢氧化钠。
在上述吸入用色甘酸钠溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述色甘酸钠溶液的pH值为4.0-7.0(如4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.3、5.6、5.8、6.0、6.2、6.5、6.7、7.0)，优选为5.0-6.0。
此外，在没有不利影响的情况下，还可以按照常规方法根据应用或形式向本发明的吸入用色甘酸钠溶液中加入一种或多种添加剂。所述添加剂可以为，例如甜味剂、糖、糖醇、酸性粘多糖、表面活性剂、防腐剂、消毒剂、张力剂等中的一种或多种。
在本发明中，采用超声雾化器或者空气压缩式雾化器，将所述吸入用色甘酸钠溶液制剂以雾化形式吸入呼吸***，可直接作用于病灶部位，起效快，且安全有效。通过吸入给药的方式可将色甘酸钠直接送达至患者病处，明显减轻症状，缩短病程。由于药物直接进入呼吸道，明显地减少了药物的毒副作用，这一点对于癌症患者尤为重要。
本发明的第二个目的是提供一种吸入用色甘酸钠溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)加入总量60％～80％的溶剂；
(2)步骤(1)的溶剂中加入处方量色甘酸钠、渗透压调节剂，搅拌溶解；
(3)补加溶剂至全量，搅拌使其混合均匀；
(4)0.22μm滤膜进行精滤，无菌分装，灌封于安瓿中，包装，即得。
所述溶剂选为蒸馏水、注射用水或无菌注射用水。
所述步骤(3)中，补加溶剂至全量之前还有加入pH调节剂调节溶液pH值的步骤，溶液pH值调节为4.0-7.0，优选为5.0-6.0。
本发明的第三个目的是提供一种吸入用色甘酸钠溶液制剂在制备预防和治疗气道炎症、中、轻度支气管哮喘等疾病药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
1、本发明的色甘酸钠雾化吸入溶液，具有直接作用于呼吸道达到预期药效，用药量小、全身不良反应少的特点；产品为等渗溶液且吸入装置操作简单，大大提高了患者的顺应性。
2、本发明提供的吸入用色甘酸钠溶液，不仅质量可靠、安全性高，且稳定性高、贮存时间长。
3、本发明的制备方法简单易操作、生产成本低，易于工业化生产。
具体实施方式
以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物制剂的方法，均属于本发明的保护范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1-6
单剂量色甘酸钠雾化吸入溶液制剂
色甘酸钠 20mg
氯化钠 17.6mg
pH调节剂 适量
工艺：加入总量60％～80％的注射用水；加入处方量色甘酸钠、氯化钠，搅拌溶解；加入pH调节剂调节pH，然后补加注射用水至全量，搅拌使其混合均匀；0.22μm滤膜进行精滤，无菌分装，灌封于安瓿中，包装。
实施例1-6的处方中pH调节剂的种类及溶液的pH参见表1。
表1实施例1-6的处方中使用的pH调节剂及溶液的pH值
序号 pH调节剂 溶液pH值
实施例1 / 5.5
实施例2 盐酸 5.0
实施例3 氢氧化钠 6.0
实施例4 柠檬酸/柠檬酸钠 5.8
实施例5 柠檬酸/NaOH 6.0
实施例6 柠檬酸/磷酸氢二钠 6.0
实施例7
单剂量色甘酸钠雾化吸入溶液制剂
色甘酸钠 15mg
氯化钠 17mg
柠檬酸/柠檬酸钠 适量
工艺：加入总量60％～80％的注射用水；加入处方量色甘酸钠、氯化钠，搅拌溶解；添加柠檬酸/柠檬酸钠调节溶液pH为6.2，补加注射用水至全量，搅拌使其混合均匀；0.22μm滤膜进行精滤，无菌分装，灌封于安瓿中，包装。
实施例8
单剂量色甘酸钠雾化吸入溶液制剂
色甘酸钠 25mg
氯化钠 16mg
柠檬酸/磷酸氢二钠 适量
工艺：加入总量60％～80％的注射用水；加入处方量色甘酸钠、氯化钠，搅拌溶解；添加柠檬酸/磷酸氢二钠调节溶液pH为5.9，补加注射用水至全量，搅拌使其混合均匀；0.22μm滤膜进行精滤，无菌分装，灌封于安瓿中，包装。
试验例稳定性试验
将本发明实施例1-8制备得到的吸入用色甘酸钠溶液制剂在室温下储存，观察并测试记录一个月、三个月、半年、一年后性状及pH值的变化。结果见下表
表2吸入用色甘酸钠溶液制剂稳定性试验结果
Figure BDA0001768364140000051
从表2可以看出，使用缓冲液来控制吸入色甘酸钠溶液制剂的pH值，可以增加制剂的长期稳定性，相比不添加pH调节剂及添加常规酸碱pH调节剂的实施例1-3，添加了缓冲液的实施例4-8放置了一年后，性状及pH均未发生变化，即溶液制剂的长期稳定性更好。

Claims (10)

1.一种色甘酸钠雾化吸入用溶液制剂，其特征在于，所述制剂包括：色甘酸钠；渗透压调节剂和溶剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述色甘酸钠溶液制剂单剂量包含4-50mg的色甘酸钠，优选包含5-40mg色甘酸钠，更优选包含10-25mg的色甘酸钠。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，还包括pH调节剂，所述pH调节剂为无机酸、无机碱或缓冲液。
4.根据权利要求3所述的制剂，其中所述缓冲液为柠檬酸-柠檬酸钠、柠檬酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-磷酸氢二钠或柠檬酸-氢氧化钠。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH值为4.0-7.0，更优选为5.0-6.0。
6.根据权利要求1～5任一项所述的制剂，其特征在于，所述溶剂选用纯化水、注射用水或无菌注射用水。
7.根据权利要求1～6任一项所述的制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂选自无机盐类渗透压调节剂或糖类渗透压调节剂，优选的无机盐类渗透压调节剂为氯化钠。
8.根据权利要求1～7任一项所述的制剂，其特征在于，其用于预防和治疗气道炎症、中、轻度支气管哮喘。
9.根据权利要求1～8任一项所述的制剂的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)加入总量60％～80％的溶剂；
(2)步骤(1)的溶剂中加入处方量色甘酸钠、渗透压调节剂，搅拌溶解；
(3)补加溶剂至全量，搅拌使其混合均匀；
(4)0.22μm滤膜进行精滤，无菌分装，灌封于安瓿中，包装，即得。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中所述步骤(3)中，补加溶剂至全量之前还有加入pH调节剂调节溶液pH值的步骤，溶液pH值调节为4.0-7.0，优选为5.0-6.0。
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