CN110804048A - 恶唑酮类化合物及其应用、faah的正电子药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种恶唑酮类化合物及其应用、FAAH的正电子药物。该恶唑酮类化合物的结构为
Figure DDA0002265434700000011
上述恶唑酮类化合物作为前体制备的FAAH的正电子药物的过脑量较高，对FAAH的亲和力强、特异性好，对与FAAH相关神经***疾病的早期诊断、加速开发FAAH抑制剂等有重要意义。

Description

恶唑酮类化合物及其应用、FAAH的正电子药物
技术领域
本发明涉及正电子计算机断层显像技术领域，特别是涉及一种恶唑酮类化合物及其应用、FAAH的正电子药物。
背景技术
人体的内源性******(endocannabinoid,eCB)主要是由内源性神经递质N-花生四烯酸乙醇胺(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)、受体CB1和CB2构成；AEA与2-AG在体内是按需合成的，其中AEA主要通过脂肪酸酰胺水解酶(Fatty acid amide hydrolase，简称FAAH)被降解，维持机体正常功能。因此，FAAH作为中枢神经***疾病发生发展的一个重要生物靶标发挥着重要作用：使用FAAH的抑制剂能拮抗海人酸诱导的海马神经元兴奋毒性，减少大鼠的癫痫活动(Neurotherapeutics,2012,9(4):801-813)。同时，FAAH的抑制剂可增加通过增加AEA水平达到拮抗戊四唑诱导的肌阵挛性癫痫和脑电图活动的效果(Neurochem Res,2012,37(2):279-287)，提示FAAH可能作为预防和治疗癫痫的潜在靶点；对阿尔茨海默症患者大脑的海马和内嗅皮层切片进行免疫组化分析，发现FAAH在神经斑相关的星形胶质细胞和小胶质细胞中选择性表达致大量存在，并且在斑块及周边区域的水解活力明显上调(JNeurosci.2003,23(35):11136-11141.)；在亨廷顿病患者的中枢神经***中，FAAH的活性较正常人呈一定程度的下降(Neurobiol Dis.2007,27(1):108-116)。因此，利用FAAH靶向型分子示踪剂，探知活体生理和病理状态下体内FAAH的生物学信息，对早期诊断相关神经***疾病、加速开发FAAH抑制剂等有至关重要的作用。
目前报导的FAAH PET(positron emission tomography，正电子计算机断层显像)正电子药物从作用机制上可分为不可逆型(Irreversible)与可逆型(Reversible)两大类。不可逆型正电子药物基于FAAH的作用机理，催化三联体中丝氨酸的羟基可以直接与不可逆型分子通过亲核取代反应形成共价结合。该类正电子药物设计较为容易，配体与FAAH的结合力强，因此该类型正电子药物已有诸多报导，例如括[11C]CURB、[18F]DOPP,[11C]MFTC、[11C]URB597、[11C]PF-04457845、[18F]PF-9811等。但不可逆型正电子药物存在：1)与靶点结合后，动力学曲线呈平衡状态，只能评估靶点的活性(activity)，不能评估靶点的整体分布(mapping)及可用性(availability)；2)对于不可逆的FAAH抑制剂开发，例如BIA 10-2474，由于不可逆造成的脱靶效应导致临床研究出现死亡结果(参考：J Nat Sc Biol Med,2018,9(2):106-110)，导致多家大型制药公司纷纷叫停正在基于此靶点的药物开发，带来严重经济损失。因此，开发可逆型正电子药物，不论从靶点显像还是新药转化角度，都有重要意义。
目前针对FAAH已报导的可逆型正电子药物仅有两例：[11C]MK-3168是默克公司开发的首例可逆型正电子药物，报导了基于非人灵长类动物的显像结果(参考：ACS Med ChemLett,2013,4(6):509-513)，并没有基于啮齿类动物和人类显像的直接报导。自该正电子药物报导以来，世界多家课题组尝试合成并进行影像研究，发现该正电子药物的合成难度很大，有多个手性中心难以精准控制，限制了该正电子药物的广泛应用；同时大鼠的脑部显像结果显示，该正电子药物过脑量很低(SUV<0.3)，严重阻碍利用该正电子药物开展基于啮齿类动物神经疾病模型的研究。[11C]MPPO是美国麻省总医院报导的第二例可逆型正电子药物，但研究结果显示该正电子药物在啮齿类动物中的过脑量依然很低，全脑摄取量仅为0.6SUV，并且特异性结合不明显(参考：ACS Chem Neurosci,2016,7(1):109-118)，限制了进一步的研究。
发明内容
基于此，有必要提供一种过脑量较高的标记的恶唑酮类化合物。
此外，还提供一种用于制备过脑量较高的标记的恶唑酮类化合物的恶唑酮类化合物、标记的恶唑酮类化合物的制备方法、恶唑酮类化合物或标记的恶唑酮类化合物在制备靶向FAAH的药物中的应用、以及FAAH的正电子药物。
一种恶唑酮类化合物，所述恶唑酮类化合物的结构为
Figure BDA0002265434680000031
Figure BDA0002265434680000032
上述恶唑酮类化合物可以作为制备FAAH的正电子药物的前体，以该恶唑酮类化合物作为前体制备的FAAH的正电子药物的过脑量较高，对FAAH的亲和力强、特异性好，能够作为FAAH的正电子药物应用于探知体内FAAH的生物学信息，评估FAAH的整体分布(mapping)及可用性(availability)。对与FAAH相关神经***疾病的早期诊断、加速开发FAAH抑制剂等有至关重要的作用。
上述恶唑酮类化合物在制备靶向FAAH的药物中的应用。
一种标记的恶唑酮类化合物，所述标记的恶唑酮类化合物为
Figure BDA0002265434680000033
上述标记的恶唑酮类化合物在制备FAAH的正电子药物中的应用。
一种FAAH的正电子药物，包括
Figure BDA0002265434680000041
及
Figure BDA0002265434680000042
中的至少一种。
在其中一个实施例中，还包括载体及/或赋形剂。
一种标记的恶唑酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
在碱性条件下，将前体与[11C]CH3I反应，得到标记的恶唑酮类化合物，其中，所述前体选自
Figure BDA0002265434680000043
及
Figure BDA0002265434680000044
中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述前体为
Figure BDA0002265434680000045
所述在碱性条件下，将前体与[11C]CH3I反应，得到标记的恶唑酮类化合物的步骤包括：
将所述前体溶于溶剂后加入氢氧化钾水溶液，得到混合液；及
向所述混合液中加入[11C]CH3I进行反应，得到结构为
Figure BDA0002265434680000046
的所述标记的恶唑酮类化合物。
在其中一个实施例中，所述前体的质量与所述氢化化钾水溶液的体积之比为1.5mg：0.5μL，其中，所述氢化化钾水溶液的重量百分数为45％。
在其中一个实施例中，所述前体为
Figure BDA0002265434680000051
所述标记的恶唑酮类化合物的合成方法还包括用
Figure BDA0002265434680000052
合成所述前体的步骤。
在其中一个实施例中，所述前体为
Figure BDA0002265434680000053
所述标记的恶唑酮类化合物的合成方法还包括用
Figure BDA0002265434680000054
合成所述前体的步骤。
附图说明
图1为MBPO对FAAH的亲和力的测试结果；
图2为MIPO对FAAH的亲和力的测试结果；
图3为[11C]MBPO在2min和5min时脑部摄取量和血液摄取量的结果；
图4为[11C]MIPO在2min和5min时脑部摄取量和血液摄取量的结果；
图5是[11C]MIPO的基线组及URB597组的抑制性结果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的部分实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使本发明公开内容更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明一实施方式提供了一种恶唑酮类化合物，该恶唑酮类化合物可以作为制备标记的恶唑酮类化合物的前体。以该恶唑酮类化合物作为前体制备的标记的恶唑酮类化合物的过脑量较高，对FAAH的亲和力强、特异性好，能够作为FAAH的正电子药物用于探知体内FAAH的生物学信息，评估FAAH的整体分布(mapping)及可用性(availability)，有利于与FAAH相关的神经***疾病的早期诊断，能够加速开发FAAH抑制剂。
具体地，该恶唑酮类化合物的结构为
Figure BDA0002265434680000061
Figure BDA0002265434680000062
该恶唑酮类化合物的α-杂环羰基结构使得其能够与FAAH可逆性地非共价结合，以表征FAAH的活性。
上述恶唑酮类化合物在制备靶向FAAH的药物中的应用。包括但不限于以上述恶唑酮类化合物为前体制备标记的恶唑酮类化合物，从而制备FAAH的正电子药物，显像FAAH。例如，还可以上述恶唑酮类化合物为前体开发抑制FAAH活性的药物，从而调节FAAH活性。
本发明一实施方式还提供了一种标记的恶唑酮类化合物，该标记的恶唑酮类化合物可以作为靶向FAAH的正电子药物。该标记的恶唑酮类化合物为
Figure BDA0002265434680000063
本文中，将结构为
Figure BDA0002265434680000071
的化合物也简称为[11C]MIPO，结构为
Figure BDA0002265434680000072
的化合物也简称为[11C]MBPO。
经试验证明，[11C]MBPO和[11C]MIPO的过脑量较高，静脉注射5min后，[11C]MBPO和[11C]MIPO的脑部的SUV(standard uptake value)均超过1.5，远超现有的其他靶向FAAH的正电子药物。另外，[11C]MIPO在体内外的试验结果均显示其具有高亲和力、可逆性好、过脑量高、特异性强等优点，并且[11C]MIPO合成简单便捷，易于自动化生产，是一种非常有潜力的新型FAAH可逆性正电子药物，可辅助与FAAH相关的中枢神经***疾病如癫痫、AD、HD等的诊断与发病机制研究，促进新药开发。
上述标记的恶唑酮类化合物在制备FAAH的正电子药物中的应用。
本发明一实施方式还提供了一种FAAH的正电子药物，该FAAH的正电子药物包括
Figure BDA0002265434680000073
及
Figure BDA0002265434680000074
中的至少一种。
在其中一个实施例中，上述FAAH的正电子药物还包括载体及/或赋形剂。本文中的载体为本领域常用的载体，例如生理盐水。赋形剂用于使得上述FAAH的正电子药物便于保存运输。
上述FAAH的正电子药物的脑过量较高，对FAAH的亲和力强、特异性好，能够作为正电子示踪剂应用于PET，以探知生理和病理状态下体内FAAH的生物学信息，评估FAAH的整体分布(mapping)及可用性(availability)，对与FAAH相关的神经***疾病的早期诊断、加速开发FAAH抑制剂等有至关重要的作用。
上述FAAH的正电子药物使用时，包括将其给予被测体并拍摄PET图形的步骤。
本发明一实施方式还提供一种标记的恶唑酮类化合物的合成方法，该方法包括以下步骤：
在碱性条件下，将前体与[11C]CH3I反应，得到标记的恶唑酮类化合物，其中，前体选自
Figure BDA0002265434680000081
及中的至少一种。
具体地，碱性条件由碱性溶液提供。进一步地，碱性溶液的溶质选自NaOH、KOH、KHCO3、Cs2CO3及TBAOH中的至少一种。
在其中一个实施例中，在碱性条件下，将前体与[11C]CH3I反应，得到标记的恶唑酮类化合物的具体步骤包括：将前体溶于溶剂后加入碱性溶液，得到混合溶液；接着向混合液中加入[11C]CH3I进行反应，得到标记的恶唑酮类化合物。进一步地，混合液与[11C]CH3I的反应条件为80℃～150℃。反应时间为5min～10min。
在其中一个实施例中，前体为
Figure BDA0002265434680000083
在碱性条件下，将前体与[11C]CH3I反应，得到标记的恶唑酮类化合物的具体步骤包括；将
Figure BDA0002265434680000084
溶于溶剂后加入碱性溶液，得到混合溶液；接着向混合液中加入[11C]CH3I进行反应，得到结构为的标记的恶唑酮类化合物。其中，碱性溶液为氢氧化钾溶液。进一步地，前体的质量与氢化化钾水溶液的体积之比为1.5mg：0.5μL，其中，氢化化钾水溶液的重量百分数为45％。在其中一个实施例中，上述标记的恶唑酮类化合物的合成方法还包括制备
Figure BDA0002265434680000091
的步骤。具体地，上述标记的恶唑酮类化合物的合成方法还包括用
Figure BDA0002265434680000092
制备的步骤。进一步地，将
Figure BDA0002265434680000094
还原胺化得到
Figure BDA0002265434680000095
其中，
Figure BDA0002265434680000096
可以由
Figure BDA0002265434680000097
为合成起点，经缩合、亲核取代、脱保护得到。当然，也可以采用其他物质及/或其他合成方式合成。
在其中一个实施例中，前体为
Figure BDA0002265434680000098
在碱性条件下，将前体与[11C]CH3I反应，得到标记的恶唑酮类化合物的具体步骤包括：将
Figure BDA0002265434680000099
溶于溶剂后加入碱性溶液，得到混合溶液；接着向混合液中加入[11C]CH3I进行反应，得到结构为
Figure BDA00022654346800000910
的标记的恶唑酮类化合物。进一步地，碱性溶液为氢氧化钠溶液。
在其中一个实施例中，上述标记的恶唑酮类化合物的合成方法还包括制备
Figure BDA00022654346800000911
的步骤。具体地，上述标记的恶唑酮类化合物的合成方法还包括用制备
Figure BDA0002265434680000102
的步骤。进一步地，将
Figure BDA0002265434680000103
还原胺化得到
Figure BDA0002265434680000104
其中，
Figure BDA0002265434680000105
可以由
Figure BDA0002265434680000106
为合成起点，经缩合、亲核取代、脱保护得到。当然，也可以采用其他物质及/或其他合成方式合成。
当然，在前体与[11C]CH3I进行反应的步骤之后还包括纯化的步骤。具体地，采用高效液相色谱对反应后的产物进行纯化。当然，也可以选用本领域常用的其他纯化方式进行纯化。
上述标记的恶唑酮类化合物的合成方法简捷，能够采用自动化设备进行自动化生产。
具体实施例
以下结合具体实施例进行详细说明。以下实施例如未特殊说明，则不包括除不可避免的杂质外的其他组分。实施例中采用药物和仪器如非特别说明，均为本领域常规选择。实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规条件，例如文献、书本中所述的条件或者生产厂家推荐的方法实现。
实施例1
MBPO及[11C]MBPO的前体的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002265434680000111
具体步骤为：
(1)化合物2的合成：将化合物1(8.7mmol)、二异丙基乙基胺(17.4mmol)、二甲羟胺盐酸盐(9.6mmol)及无水THF(120mL)混合，并室温搅拌30min后，加入缩合剂HATU(9.6mmol)。室温搅拌1h后，往反应体系中加入100mL饱和食盐水，终止反应。体系用乙酸乙酯(200mL)萃取，之后依次用2N HCl，H2O,5％Na2CO3,H2O反洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到化合物2，产率为67％。
取纯化后的化合物2进行核磁共振及质谱检测，得到的检测结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.20-3.90(br s,2H),3.68(s,3H),3.18(s,3H),2.77-2.57(br s,2H),2.41(bt,J＝7.1,2H),1.71-1.60(m,4H),1.45(s,9H),1.45-1.34(m,1H),1.31-1.25(m,2H),1.14-1.03(m,2H)ppm.HRMS(ESI):m/z calculated for C16H31N2O4+[M+H]+:315.2278,found:315.2281。
(2)化合物3的合成：在干燥的100mL三口圆底烧瓶中，加入恶唑(8mmol)，无水THF(15mL)，体系降温至-15℃。之后逐滴加入异丙基氯化镁(2M in THF,4mL,8.0mmol)，20min滴加完毕，保持体系温度持续低于-10℃。搅拌40min之后，将化合物2(6.7mmol)的THF溶液(12mL)逐滴加入反应体系，8min滴加完毕，保持体系温度持续低于-10℃。滴加完毕后，将体系缓慢升至室温，搅拌过夜。反应体系用饱和氯化铵淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，干燥，柱层析纯化得到化合物3，产率为74％。
取纯化后的化合物3进行核磁共振及质谱检测，得到的检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.30(s,1H),4.10-3.95(br s,2H),3.04(t,J＝7.5Hz,2H)7.4,2H),2.70-2.60(br s,2H),1.76-1.73(m,2H),1.65-1.62(m,2H),1.42(brs,9H),1.32-1.31(m,2H),1.09-1.05(m,2H)ppm.HRMS(ESI):m/z calculated forC17H27N2O4 +[M+H]+:323.1965,found:323.1975。
(3)化合物4的合成：在50mL干燥的圆底烧瓶中，加入化合物3(1mmol)，二氧六环溶液(5mL)。氯化氢二氧六环溶液(1M，2mL)缓慢加入，反应体系升温至70℃反应40min。反应完毕后，向体系中加入***(20mL)，即刻有固体析出，过滤后得到化合物4，产率97％，不进行进一步的纯化，直接应用于下一步。
(4)[11C]MBPO的前体(合成路线中的化合物5)合成：将对羟基苯甲醛(3mmol)和化合物4(1mmol)、三乙胺(2mmol)溶解于二氯乙烷(15mL)中，三乙酰氧基硼氢化钠(2mmol)缓慢加入反应体系，室温反应48h。反应体系加入乙酸乙酯(20mL)稀释，加入H2O(10mL)终止反应。利用饱和NaHCO3溶液调节水相的pH＝7，然后用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥。柱层析得到[11C]MBPO的前体，产率为53％。
取纯化后的[11C]MBPO的前体进行核磁共振及质谱检测，得到的检测结果如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.37(s,1H),7.51(s,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,2H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),4.10-3.95(m,2H),3.25-3.12(br s,2H),3.00(t,J＝7Hz,2H),2.71(s,2H),1.80-1.77(m,2H),1.63-1.45(m,2H),1.41(br s,3H),1.24-1.21(m,3H)ppm.HRMS(ESI):m/z calculated for C17H27N2O4 +[M+H]+:329.1860,found:329.1864。
(6)化合物6(简称MBPO)的合成：与[11C]MBPO的前体的合成步骤的步骤大致相同，其不同在于，在合成MBPO时，将对羟基苯甲醛替换为对甲氧基苯甲醛。MBPO的产率56％。
取纯化后的MBPO进行核磁共振及质谱检测，得到的检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.81(s,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,2H),7.31(s,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),3.80(s,3H),3.77(s,2H),3.13(m,2H),3.04(t,J＝7Hz,2H),2.31-2.25(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.68-1.56(m,2H),1.38-1.32(m,2H),1.24-1.21(m,3H)ppm.HRMS(ESI):m/z calculated for C20H27N2O3 +[M+H]+:343.2016,found:343.2020。
实施例2
MIPO及[11C]MIPO的前体的合成
合成路线为：
具体步骤：
(1)化合物8的合成：与化合物2的合成大致相同，其不同在于，在合成化合物8时，将化合物1替换为化合物7。化合物8的产率为44％。
取纯化后的化合物8进行核磁共振及质谱检测，得到的检测结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),1.58-1.81(m,4H),2.64-2.90(m,3H),3.17(s,3H),3.70(s,3H),4.00-4.31(m,2H)ppm.HRMS(ESI):m/z calculated for C13H25N2O4 +[M+H]+:273.1809,found:273.1813。
(2)化合物9的合成：与化合物3的合成大致相同，其不同在于，在合成化合物9时，将化合物2替换为化合物8。化合物9的产率为62％。
取纯化后的化合物9进行核磁共振及质谱检测，得到的检测结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.33(s,1H),4.17-4.10(m,2H),3.60-3.54(m,1H),2.91-2.86(m,2H),1.98-1.09(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.43(s,9H)ppm.HRMS(ESI):m/z calculated for C14H21N2O4 +[M+H]+:281.1496,found:281.1490.
(3)化合物10的合成：与化合物4的合成大致相同，其不同在于，在合成化合物10时，将化合物3替换为化合物9。化合物10的产率为89％。
(4)[11C]MIPO的前体(合成路线中的化合物11)的合成：与化合物5的合成大致相同，其不同在于，在合成[11C]MIPO的前体时，将对羟基苯甲醛替换为1H-吲哚-2-甲醛。[11C]MIPO的前体的产率为43％。
取纯化后的[11C]MIPO的前体进行核磁共振及质谱检测，得到的检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.83(s,1H),7.50(d,J＝8Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.18-7.15(m,1H),7.10-7.07(m,1H),6.39(s,1H),3.80(s,2H),3.53-3.49(m,1H),3.04-2.97(m,2H),2.34-2.32(m,2H),2.07-2.04(m,2H),1.97-1.89(m,2H)ppm.HRMS(ESI):m/z calculated for C18H20N3O2 +[M+H]+:310.1550,found:310.1556。
(5)化合物13的合成：0℃在干燥的50mL圆底烧瓶中加入化合物12(1.8mmol)，氢化钠(5.4mmol)，DMF(20mL)，反应30min后，将MeI(5.4mmol)的DMF(5mL)溶液缓慢加入体系内，之后反应体系缓慢升温至室温搅拌过夜。次日，反应体系中缓慢加入水终止反应(注意小心滴加，以免NaH反应剧烈)，然后加入200mL水稀释反应体系，利用***萃取，无水硫酸钠干燥后，柱层析得到化合物13。化合物13的产率为87％。
取纯化后的化合物13进行核磁共振及质谱检测，得到的检测结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.49-7.36(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.18(ddd,J＝8.0,6.2,1.7Hz,1H),4.11(s,3H)ppm.HRMS(ESI):m/zcalculated for C10H10NO+[M+H]+:160.0757,found:160.0767。
(6)化合物14(简称MIPO)的合成：与化合物5的合成大致相同，其不同在于，在合成MIPO时，将对羟基苯甲醛替换为化合物13。MIPO的产率为41％。
取纯化后的MIPO进行核磁共振及质谱检测，得到的检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.56(d,J＝7.5Hz 1H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.22-7.19(m,1H),7.10-7.07(m,1H),6.37(s,1H),3.81(s,3H),3.67(s,2H),3.47-3.42(m,1H),3.04-2.98(m,2H),2.21-2.12(m,2H),1.95-1.90(m,2H),1.86-1.75(m,2H)ppm.HRMS(ESI):m/z calculated for C19H22N3O2 +[M+H]+:324.1707,found:324.1709。
实施例3
MBPO与MIPO的体外活性测试
取成年Sprague-Dawley大鼠脑，冰冻条件下去掉小脑，用50Mm Tris-HCl缓冲液制成含有1mM EDTA、3mM氯化镁及pH值为7.4的匀浆。然后加入MBPO的乙醇溶液或MIPO的乙醇溶液，在37℃下进行预培育。随后，加入[3H]Anandamide(购于美国American RadiolabeledChemicals,Inc.,St.Louis,MO；溶于10mM Tris–HCl,1mM EDTA,pH 7.4,含有1％w/v无脂肪酸的牛血清蛋白)，制得底物浓度为0.5μM、体积为200μL的样品。37℃下处理样品管10分钟后，加入活性炭(80+320μL 0.5M HCl)并置于冰上使反应停止。充分混合后离心，通过淬灭校正的液相闪烁计数法分析上清液中[3H]氚的含量。空白组用实验的缓冲液来代替含有酶的匀浆。
MBPO与MIPO对FAAH抑制活性的测定是使用大鼠脑组织匀浆并以[3H]anandamide为底物进行的，结果分别如图1、图2所示。在图1和图2中，横坐标为MBPO或MIPO的浓度，纵坐标为[3H]Anandamide的水解率。
由图1和图2可知，经过60分钟的预培育，MBPO在最大浓度为100nM时对FAAH仍未显示出任何抑制活性(图1)，而MIPO对FAAH显示出了较好的抑制活性，其IC50为11.5nM±1.3nM(图2)，说明MIPO对FAAH的亲和力较好。
实施例4
采用GE TRACERlab FX2 C自动化合成[11C]MBPO。
Figure BDA0002265434680000161
具体步骤为：
(1)反应过程：在反应容器中，加入化合物5(1.0mg)的无水DMF(0.3mL)溶液，加入NaOH水溶液(1M,3～5μL)，预搅拌30s。利用氦气流将[11C]CH3I鼓入反应容器中的混合体系，直至反应器中的放射量达到最大值。将体系加热至80℃后维持5min。然后向体系中加入CH3CN/H2O+0.1％Et3N(v/v,70/30,1.5mL)终止反应。
(2)将步骤(1)反应后的体系注射到半制备HPLC中进行分离纯化：机器：美国沃特世高效液相色谱仪；检测器：沃特世2487双波长吸收检测器(Waters2487DualλAbsorbanceDetector)由紫外检测器(λ＝254nm)和放射量检测器共同检测；半制备色谱柱:column(10mm i.d.×250mm)；柱温：23℃；流动相溶液:CH3CN/H2O+0.1％Et3N(v/v,70/30)；流速：5.0毫升每分钟；产物的保留时间：9.4分钟。
(3)制剂化：收集步骤(2)得到的产物，加入30mL水稀释后通过预活化的C-18固相萃取柱(Waters Sep-pak C18固相萃取小柱，产品编号WAT043395)。用10mL无菌水冲洗后，用0.8mL乙醇溶液洗脱产物至预先装有10mL的生理盐水溶液(浓度为0.02M)小瓶中。溶液通过0.22微米针头式无菌滤器，得到可供注射用的[11C]MBPO。
(4)放射性纯度检测：机器：美国沃特世高效液相色谱仪；检测器：沃特世2487双波长吸收检测器(Waters 2487DualλAbsorbance Detector)由紫外检测器(λ＝254nm)和放射量检测器共同检测。分析型色谱柱：C18 column,3mm i.d.×150mm；柱温：23℃；流动相溶液:CH3CN/H2O+0.1％Et3N(v/v,55/45)；流速：0.7毫升每分钟；[11C]MBPO的保留时间：4.9分钟。
全部反应时间为42分钟，可得到产品放射量为18mCi～44mCi，校正合成产率为7％～15％，比活度大于2Ci/μmol。
实施例5
采用GE TRACERlab FX2 C自动化合成[11C]MIPO
Figure BDA0002265434680000181
(1)反应过程：在反应容器中，加入化合物11(1.5mg)的无水DMSO(0.3mL)溶液，加入KOH水溶液(45％wt,0.5μL)，预搅拌30s。利用氦气流将[11C]CH3I鼓入反应容器中的混合体系，直至反应容器中的放射量达到最大值。然后将体系加热至130℃后维持5min。然后向体系中加入CH3CN/H2O+0.1％Et3N(v/v,70/30,1.5mL)终止反应。
(2)将步骤(1)反应后的体系注射到半制备HPLC中进行分离纯化：机器为美国沃特世高效液相色谱仪；检测器为沃特世2487双波长吸收检测器(Waters 2487DualλAbsorbance Detector)由紫外检测器(λ＝254nm)和放射量检测器共同检测；半制备色谱柱：
Figure BDA0002265434680000182
column(10mm i.d.×250mm)；柱温：23℃；流动相溶液:CH3CN/H2O+0.1％Et3N(v/v,70/30)；流速:5.0毫升每分钟；产物保留时间：9.0分钟。
(3)制剂化：收集步骤(2)得到的产物，加入30mL水稀释后通过预活化的C-18固相萃取柱(Waters Sep-pak C18固相萃取小柱，产品编号WAT043395)。用10mL无菌水冲洗后，用1mL乙醇溶液洗脱产物至预先装有10mL的PBS缓冲溶液小瓶中。溶液通过0.22微米针头式无菌滤器，得到可供注射用的[11C]MIPO。
(4)放射性纯度检测：机器为美国沃特世高效液相色谱仪；检测器为沃特世2487双波长吸收检测器(Waters 2487DualλAbsorbance Detector)由紫外检测器(λ＝254nm)和放射量检测器共同检测；分析型色谱柱：
Figure BDA0002265434680000183
C18 column,3mm i.d.×150mm；柱温：23℃；流动相溶液:CH3CN/H2O+0.1％Et3N(v/v,55/45)；流速:0.8毫升每分钟；[11C]MIPO的保留时间：5.7分钟。
全部反应时间为47分钟，可得到产品放射量为25mCi～33mCi，校正合成产率为15％～22％，比活度大于2Ci/μmol。
实施例6
[11C]MBPO与[11C]MIPO的基线脑摄取实验
(1)将实施例4制备的[11C]MBPO按照50μCi/只经尾静脉注射到一组小鼠体内，将实施例5制备的[11C]MIPO按照50μCi/只经尾静脉注射到另一组小鼠体内，计时为t＝0。在t＝2min和5min，分别解剖注射过[11C]MBPO和[11C]MIPO的小鼠，取脑组织、血液，并对取得的脑组织和血液进行处理。各组小鼠的脑组织处理及血液处理如下：脑组织处理：脑组织取出后立即置于冷的CH3CN/H2O(v/v,1/1,1mL)混合溶液中，匀浆，15000rpm于4℃离心2min，获取上清液；血液处理：15000rpm于4℃离心2min，取0.5mL上清液，加入0.5mL乙腈，震荡后15000rpm于4℃离心2min，获取上清液。
(2)各上清液取100μL，利用放射性HPLC检测代谢产物与母体结构的比率。结果如图3～图4所示。其中，图3为[11C]MBPO在2min和5min时脑部(brain)摄取量和血液(blood)摄取量的结果图；图4为[11C]MIPO在2min和5min时脑部(brain)摄取量和血液(blood)摄取量的结果图。
由图3和图4可以看出，基于α-恶唑酮类的小分子示踪剂([11C]MBPO和[11C]MIPO)具有过脑效率高、血液清除速率快等优点。对比[11C]MBPO和[11C]MIPO的结果，可以看出，[11C]MIPO具有更高的脑/血摄取比，且脑摄取峰值达到时间快，脑清除、血浆清楚更加明显，是更优质的脑显像示踪剂。
实施例7
[11C]MIPO的抑制性脑摄取实验
(1)在t＝-30min时，将小鼠体内注射FAAH特异性抑制剂URB597(3mg/kg)，于t＝0时按照50μCi/只注射[11C]MIPO，在t＝5min和30min时，解剖注射过[11C]MIPO的小鼠，取脑组织、血液，并对取得的脑组织和血液进行处理。各组小鼠的脑组织处理和血液处理与实施例6相同。在t＝0同时做基线组(基线组的小鼠未注射FAAH特异性抑制剂URB597，注射[11C]MIPO)。
(2)各上清液取100μL，利用gamma计数器计数测试放射量。[11C]MIPO的基线及抑制性结果如图5所示。图5中，*指p<0.05，baseline指基线组，blocking with URB597指先注射FAAH特异性抑制剂URB597后注射[11C]MIPO的试验组(简称URB597组)，图5的纵坐标是脑部的摄取量(SUV)。
由图5可知，[11C]MIPO作为正电子药物的试验中，[11C]MIPO显示的基线组与URB597组的脑摄取量具有统计学差异(p<0.05)，显示FAAH特异性抑制剂URB597对FAAH具有明显的抑制作用。因此，说明[11C]MIPO具有靶向特异性，能够表征具有活性的FAAH量。该结果与实施例3的MIPO的体外活性测试得到的亲和力数值相符(MBPO的IC50>>100nm nM MBPO；MIPO的IC50约为～11nM)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种恶唑酮类化合物，其特征在于，所述恶唑酮类化合物的结构为
Figure FDA0002265434670000011
2.权利要求1所述的恶唑酮类化合物在制备靶向FAAH的药物中的应用。
3.一种标记的恶唑酮类化合物，其特征在于，所述标记的恶唑酮类化合物为
4.权利要求3所述的标记的恶唑酮类化合物在制备FAAH的正电子药物中的应用。
5.一种FAAH的正电子药物，其特征在于，包括
Figure FDA0002265434670000013
Figure FDA0002265434670000014
中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的FAAH的正电子药物，其特征在于，还包括载体及/或赋形剂。
7.一种标记的恶唑酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
在碱性条件下，将前体与[11C]CH3I反应，得到标记的恶唑酮类化合物，其中，所述前体选自
Figure FDA0002265434670000015
中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的标记的恶唑酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述前体为
Figure FDA0002265434670000021
所述在碱性条件下，将前体与[11C]CH3I反应，得到标记的恶唑酮类化合物的步骤包括：
将所述前体溶于溶剂后加入氢氧化钾水溶液，得到混合液；及
向所述混合液中加入[11C]CH3I进行反应，得到结构为的所述标记的恶唑酮类化合物。
9.根据权利要求8所述的标记的恶唑酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述前体的质量与所述氢化化钾水溶液的体积之比为1.5mg：0.5μL，其中，所述氢化化钾水溶液的重量百分数为45％。
10.根据权利要求7所述的标记的恶唑酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述前体为
Figure FDA0002265434670000023
所述标记的恶唑酮类化合物的合成方法还包括用
Figure FDA0002265434670000024
合成所述前体的步骤；及/或
所述前体为
Figure FDA0002265434670000025
所述标记的恶唑酮类化合物的合成方法还包括用
Figure FDA0002265434670000026
合成所述前体的步骤。
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CN115850241A (zh) * 2021-09-24 2023-03-28 中国药科大学 一种含α-酮骨架的取代杂环类化合物及其用途
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