CN110746423A - 芳基咪唑并菲啰啉荧光染料的合成及对金属离子的识别 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种芳基咪唑并菲啰啉荧光染料的合成及对金属离子的识别。它能以廉价易得的1,10‑菲啰啉为原料通过一系列步骤合成芳基咪唑并[4,5‑f]菲啰啉类氧杂冠醚类化合物的方法。通过对芳基咪唑并[4,5‑f]菲啰啉类化合物的荧光性能进行筛选，通过对不同金属离子的筛选实验，以及对离子浓度等实验来验证化合物的与金属离子的络合性能，实现对肿瘤细胞中金属离子Zn2+的识别。本发明的荧光探针技术效果如下：1、化合物在广泛的金属离子上分别显示出对Zn2+的高选择性；2、可在MCF‑7细胞中实现对Zn2+响应的荧光淬灭分子开关，这为该体系应用于生物识别等更多领域起到了较大的铺垫作用。

Description

芳基咪唑并菲啰啉荧光染料的合成及对金属离子的识别
技术领域
本发明公开一种以廉价易得的1,10-菲啰啉为原料合成芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚类化合物的方法，对芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类化合物的荧光性能进行筛选，并利用其的荧光性能进行金属离子的识别。
背景技术
邻菲啰啉作为一种螯合配体，它的许多衍生物可作为重要的螯合剂广泛应用于很多领域如分析化学与均相催化中，其配合物在生命科学中也是重要的电子传递剂。邻菲啰啉的许多配合物表现出良好的电化学、光化学和催化性质，而且在抗肿瘤活性方面具有一定的应用前景。从结构上看，邻菲啰啉是三个六元环组成的芳香共轭体系，其1,10 位上的两个氮原子具有较高电子云密度，且易于和金属离子配位并且形成稳定的五元鳌合环，是一种性能良好的两齿配体。鉴于邻菲啰啉良好的配位特性以及结构刚性平面共轭的优势，以邻菲啰啉为母体衍生的新型荧光配合物陆续被报道。近年来，学者们的研究方向主要是以邻菲啰啉及其衍生物为配体的络合物来开发荧光材料以及将其衍生物作为配体用于制备稀土金属螯合物等。其中芳基咪唑并[4,5-f]邻菲啰啉类化合物具有较大的平面结构，具有较高的电子夺取能力，较好的电子传输能力，较高的热稳定性和较好的荧光性能，其衍生物被广泛用作发光材料、生物分子荧光探针。
芳基咪唑并[4,5-f]邻菲啰啉类化合物具有大π键共轭体系，良好的光化学稳定性、热稳定性以及易于修饰的结构。近年来多项研究证明，芳基咪唑并[4,5-f]邻菲啰啉类化合物具有强烈的荧光性能，作为荧光功能团已有很多不同结构的芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉用于荧光探针中。芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉荧光性强，易于合成，含有芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉的荧光冠醚报道较少。我们以芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉为原料，将其连于氧杂冠醚环上，以期得到荧光性冠醚，并在此基础上研究他们的荧光性能，寻找结构简单、有效的金属离子探针。
发明内容
本发明的目的是提供一种以廉价易得的1,10-菲啰啉为原料合成芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚类化合物，具有环境友好，操作简便，安全便宜的特点。
本发明的另一目的是提供一种对肿瘤细胞中金属离子Zn2+的识别的小分子荧光探针的合成方法，在MCF-7细胞中实现对Zn2+响应的荧光淬灭分子开关 ，该方法具有具有发光效率高，背景干扰小等特点，是一类具有广阔前途的荧光探针。
本发明所采用的技术方案为：芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚类荧光探针，其特征在于：该荧光探针具有如下结构，该荧光探针该荧光探针高选择性的识别Zn2+：
Figure 555839DEST_PATH_IMAGE001
本发明上述用于高选择性的识别Ni2+荧光探针的合成方法，该方法步骤如下：
Figure 784826DEST_PATH_IMAGE002
Figure 786280DEST_PATH_IMAGE004
（1）中间体化合物Ⅰ（三甘醇二对甲苯磺酸酯）的合成：
将三乙二醇（10 mmol）、对甲苯磺酰氯（10 mmol）溶解在150 mL四氢呋喃（THF）中，加入70 mmol氢氧化钾溶液，常温搅拌7 h。反应完后，用二氯甲烷萃取，然后用MgSO4干燥，之后减压蒸馏除去溶剂，粗产品经色谱柱纯化，用（V乙酸乙酯：V石油醚=1: 2）洗脱，得到化合物Ⅰ（三甘醇二对甲苯磺酸酯）；
（2）中间体化合物 II（苯并-12-冠-4）的合成：
在100 ml烧瓶中，将邻苯二酚（5 mmol），50 % mmol的四丁基溴化铵（TBAB）溶解在30mL甲苯溶液中，再加入50 ％NaOH水溶液10 mL。将该混合物在50-60 ℃下搅拌30 min，然后再加入三乙二醇二对甲苯磺酸酯（5 mmol）的甲苯30 mL溶液。将所得混合物在该温度下剧烈搅拌回流16 h。反应完之后，用H2O（3×200 mL）分离有机层，饱和食盐水洗涤，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。冷却后，柱色谱分离产物，用（V乙酸乙酯：V石油醚=2: 1）洗脱，得到化合物 II（苯并-12-冠-4）；
（3）中间体化合物 Ⅲ（4-硝基苯并-12-冠-4)的合成：
在100 mL圆底烧瓶中，加入苯并-12-冠-4 (2 mmol)、10 mL氯仿及6 mL乙酸，在冰浴条件下缓慢滴入4 mL浓度为68%浓硝酸，室温搅拌24 h后，用碱中和反应液，分出氯仿层，水层经氯仿萃取后，合并的氯仿层经无水硫酸镁干燥，减压蒸去氯仿，得到黄色粗产物，经柱色谱分离，用（V乙酸乙酯：V石油醚=1: 2）洗脱，得化合物 Ⅲ（4-硝基苯并-12-冠-4)；
（4）中间体化合物 Ⅳ（4-氨基苯并-12-冠-4）的合成：
将4-硝基苯并-12-冠-4（2 mmol），10 % Pd/C放入50mL圆底烧瓶，加入20 mL无水乙醇，抽除空气后导入氢气，搅拌24 h，滤除Pd/C，减压浓缩得化合物 Ⅳ（4-氨基苯并-12-冠-4）；
（5）中间体化合物Ⅴ（2-(4-溴基苯基)咪唑并[4,5-f]邻菲啰啉）的合成：
取1,10-菲啰啉-5,6-二酮（0.315g，1.5 mmol），乙酸铵（2.31g，30 mmol），对溴苯甲醛（1.5 mmol），分别加入到100 mL的圆底烧瓶中，用30 mL冰乙酸溶解，磁力搅拌下120 ℃回流反应2 h。反应完后然后冷却至室温，并用60 ml 冰水稀释，缓慢滴加浓氨水，中和酸直至PH=7，得到大量淡黄色沉淀，抽滤，少量水洗，干燥滤饼，然后用乙醇重结晶，得到化合物Ⅴ（2-(4-溴基苯基)咪唑并[4,5-f]邻菲啰啉）；
（6）荧光探针 Ⅵ（N-(4-(1H-咪唑-[4,5-f]邻菲啰啉)苯并-12-冠-4)合成：
在100 mL 圆底烧瓶中，加入2-(4-溴基苯基)咪唑并[4,5-f]邻菲啰啉（1 mmol），4-氨基苯并-12-冠-4（1.2 mmol），CuI（0.1 mmol），Cs2CO3（2 mmol），N，N-二甲基乙二胺（DMEDA，0.2 mmol）溶解在30 mL N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，N2 保护下120 ℃ 回流反应24 h。反应完后，加水与乙酸乙酯萃取，再旋干乙酸乙酯，通过色谱柱分离，用（V乙酸乙酯：V石油醚=1: 1）洗脱，得到荧光探针 Ⅵ（N-(4-(1H-咪唑-[4,5-f]邻菲啰啉)苯并-12-冠-4)。
本发明具有以下有益效果：
以廉价易得的1,10-菲啰啉为原料通过一系列步骤合成芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉两类化合物的方法，合成路线简单、反应条件温和、后处理简单方便。
两类荧光探针可以高选择性的识别Zn2+，可在MCF-7细胞中实现对Zn2+响应的荧光淬灭分子开关。这为该体系应用于生物识别等更多领域起到了较大的铺垫作用。
附图说明
图1是本发明芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚类化合物与金属离子识别的紫外光谱与荧光光谱对照，横坐标为波长，纵坐标为光强，化合物的浓度为10 μM，金属离子Ag+, Cu2+, Al3+, Fe3+, Hg2+, K+, Mg2+, Mn2+, Zn2+, Li+, Ni+, Ca2+ 和Na+的浓度为10 μM；
图2是本发明芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚类荧光探针与不同浓度金属离子识别的荧光光谱，横坐标为波长，纵坐标为荧光强度，荧光探针的浓度为10 μM，Ni+的浓度为0 μM，1μM，2μM，3μM, 4 μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8 μM, 9 μM, 10μM；
图3是本发明芳基咪唑并[4,5-f]邻菲啰啉类荧光探针用于识别MCF-7中的Zn2+，图中A是MCF-7细胞的荧光图像。图中B是MCF-7细胞与荧光探针(1µM)孵化1h的荧光图像(λex:500nm)。图中C是MCF-7细胞与荧光探针(1µM)孵化1h，洗涤三次,然后进一步与1µM Zn2 +孵化 30分钟的荧光图像(λex: 500nm)。图中D是明视野下的MCF-7细胞透射图像。图中E是MCF-7细胞与荧光探针(1µM)孵化1h的明视野下的透射图像(λex: 500nm)。图中F是MCF-7细胞与荧光探针(1µM)孵化1h的明视野下的透射图像，洗涤三次,然后进一步与1µM Zn2 +孵化30分钟的荧光图像(λex: 500nm)。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1：用于苯基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚类荧光探针的合成
（1）中间体化合物 I（三甘醇二对甲苯磺酸酯）的合成:
Figure 516339DEST_PATH_IMAGE006
将三乙二醇（10 mmol）、对甲苯磺酰氯（10 mmol）溶解在150 mL四氢呋喃（THF）中，加入氢氧化钾（70 mmol）溶液，常温搅拌7 h。反应完后，用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥，旋干二氯甲烷，粗产品经色谱柱纯化，用（V乙酸乙酯：V石油醚=1: 2）洗脱，得到化合物Ⅰ（三甘醇二对甲苯磺酸酯），产率90%；
（2）中间体化合物 II（苯并-12-冠-4）的合成
Figure 857321DEST_PATH_IMAGE008
在100 ml烧瓶中，将邻苯二酚（5 mmol），2.5 mmol的四丁基溴化铵（TBAB）溶解在30 mL甲苯溶液中，再加入50 wt％NaOH水溶液（10 mL）。将该混合物在50-60 ℃下搅拌30分钟，然后再加入（30 mL）含有三乙二醇二对甲苯磺酸酯（5 mmol，又称三乙二醇二(对甲苯磺酸酯)）的甲苯溶液。将所得混合物在该温度下剧烈搅拌回流16 h。反应完之后，用H2O（3×200mL）分离有机层，饱和食盐水洗涤，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。冷却后，柱色谱分离产物，用（V乙酸乙酯：V石油醚=2: 1）洗脱，得到化合物 II（苯并-12-冠-4），产率52 %；
（3）中间体化合物 Ⅲ（4-硝基苯并-12-冠-4)的合成
Figure 381844DEST_PATH_IMAGE010
在100 mL圆底烧瓶中，加入步骤（2）制得的苯并-12-冠-4 (2 mmol)、10 mL氯仿及6 mL乙酸，在冰浴条件下缓慢滴入4 mL浓度为68wt%浓硝酸，室温搅拌24 h后，用碱中和反应液，分出氯仿层，水层经氯仿萃取后，合并的氯仿层经无水硫酸镁干燥，减压蒸去氯仿，得到黄色粗产物，经柱色谱分离，用（V乙酸乙酯：V石油醚=1: 2）洗脱，得化合物 Ⅲ（4-硝基苯并-12-冠-4)，产率75 %；
（4）中间体化合物 Ⅳ（4-氨基苯并-12-冠-4）的合成
将步骤（3）制得的4-硝基苯并-12-冠-4（2 mmol），质量分数为10 % Pd/C放入50mL圆底烧瓶，加入20 mL无水乙醇，抽除空气后导入氢气，搅拌24 h，滤除Pd/C，减压浓缩得化合物Ⅳ（4-氨基苯并-12-冠-4），产率70 %；
4-氨基苯并-12-冠-4：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4-氨基苯并-12-冠-4：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.40 (s, 1H), 5.90 – 5.85 (mm, 6H),6.40 (s, 1H) 4.11 (d,J = 3.28 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.78 (d, J = 3.02 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 2.83Hz, 2H).
（5）中间体化合物 Ⅴ（2-(4-溴基苯基)咪唑并[4,5-f]邻菲啰啉） 的合成
取1,10-菲啰啉-5,6-二酮（0.315 g，1.5 mmol），乙酸铵（2.31 g，30 mmol），对溴苯甲醛（1.5 mmol），分别加入到100 mL的圆底烧瓶中，用30 mL冰乙酸溶解，磁力搅拌下120 ℃回流反应2 h。反应完后冷却至室温，并用60 ml 冰水稀释，缓慢滴加浓氨水，中和酸直至PH=7，得到大量淡黄色沉淀，抽滤，少量水洗，干燥滤饼，然后用乙醇重结晶，得到化合物 Ⅴ（2-(4-溴基苯基)咪唑并[4,5-f]邻菲啰啉），产率80 %；
2-(4-溴基苯基)咪唑并[4,5-f]邻菲啰啉 ：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.02 (dd,J = 4.3, 1.8 Hz, 2H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.88 (d, J = 1.8Hz, 2H),8.23–8.21 (m, 1H), 8.21–8.18 (m, 2H), 7.85–7.79 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z:375.0 [M+H]+.
（6）荧光探针 Ⅵ（N-(4-(1H-咪唑-[4,5-f]邻菲啰啉)苯并-12-冠-4)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE016
在100mL 圆底烧瓶中，加入步骤（5）制得的2-(4-溴基苯基)咪唑并[4,5-f]邻菲啰啉（1mmol），步骤（4）制得的4-氨基苯并-12-冠-4（1.2 mmol），CuI（0.1 mmol），Cs2CO3（2 mmol），N，N-二甲基乙二胺（DMEDA，0.2 mmol）溶解在30 mL N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，N2 保护下120 ℃ 回流反应24 h。反应完后，加水与乙酸乙酯萃取，再旋干乙酸乙酯，通过色谱柱分离，用（V乙酸乙酯：V石油醚=1: 1）洗脱，得到荧光探针Ⅵ（N-(4-(1H-咪唑-[4,5-f]邻菲啰啉)苯并-12-冠-4)，产率44 %。
N-(4-(1H-咪唑-[4,5-f]邻菲啰啉)苯并-12-冠-4：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.00 – 7.83 (m, 5H),7.50 – 7.21 (m, 6H), 4.37 (d, J = 16.8 Hz, 8H), 3.65 (s, 4H). 13C NMR (126MHz, DMSO-d6) δ 151.66, 150.00, 145.64, 135.37, 134.43, 134.36, 133.58,131.61, 129.93, 125.43, 124.09, 58.05, 20.58. LC-MS (ESI) m/z: 534.2 [M+H]+.
实施例2：紫外光谱与荧光光谱的测定
将实施例1制得的N-(4-(1H-咪唑-[4,5-f]邻菲啰啉)苯并-12-冠-4（简称：苯基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚类化合物）的浓度稀释为 2×10-5 mol/L，选取13 种不同的金属离子（Ag+, Cu2+, Al3+, Fe3+, Hg2+, K+, Mg2+, Mn2+, Zn2+, Li+, Ni+, Ca2+ 和 Na+)配置成1×10-5 mol/L 溶液。加入 1 mL 的不同的金属离子溶液于比色皿中，测其在不同金属离子作用下的荧光光谱，筛选出对某种金属离子有特异性识别的探针，见图1，图1是本发明芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚类化合物与金属离子识别的紫外光谱与荧光光谱，横坐标为波长，纵坐标为光强，化合物的浓度为10 μM，金属离子Ag+, Cu2+, Al3+, Fe3+, Hg2+, K+, Mg2+, Mn2+, Zn2+, Li+, Ni+, Ca2+ 和Na+的浓度为10 μM。
实施例3：苯基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚荧光探针与金属离子识别的紫外滴定光谱与荧光滴定光谱的测定
通过筛选出不同化合物响应最好的金属离子，再称取适量金属离子配置成10个浓度梯度的溶液（1μM，2μM，3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM）进行检测。取筛选出的实施例1制得的N-(4-(1H-咪唑-[4,5-f]邻菲啰啉)苯并-12-冠-4化合物（简称：苯基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚类化合物）和该化合物响应最好的不同浓度的金属离子测定其荧光发射光谱，见图2。
实施例4：苯基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚荧光探针细胞内识别金属离子实验
首先取一定量的实施例1制得的N-(4-(1H-咪唑-[4,5-f]邻菲啰啉)苯并-12-冠-4化合物（简称：苯基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚类化合物）以及金属离子分别溶于磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)溶液中待用，将培养好的细胞先用PBS洗三次，然后加入配制好的化合物溶液中，在37 ℃恒温培养箱孵育30 min后，再用PBS洗三次，在倒置荧光显微镜下用蓝光激发，并照相。拍完照之后，将金属离子PBS溶液加入到刚刚的细胞中，置于37 ℃恒温培养箱孵育30 min后，取出用PBS洗三次，在倒置荧光显微镜下蓝光激发并照相，见图3。

Claims (3)

1.一种芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚类荧光探针，其特征在于：该荧光探针具有如下结构，该荧光探针能高选择性的识别Zn2+：
Figure 649838DEST_PATH_IMAGE002
。
2.一种高选择性的识别Zn2+的芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚类荧光探针的合成方法，包括如下步骤：
Figure 98137DEST_PATH_IMAGE004
Figure 612294DEST_PATH_IMAGE006
(1)中间体化合物Ⅰ（三甘醇二对甲苯磺酸酯）的合成：
将10 mmol三乙二醇、10 mmol对甲苯磺酰氯溶解在150 mL四氢呋喃（THF）中，加入70mmol氢氧化钾溶液，常温搅拌7 h；反应完后，用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥，减压蒸馏，粗产品经色谱柱纯化，用V乙酸乙酯：V石油醚=1: 2洗脱，得到化合物Ⅰ（三甘醇二对甲苯磺酸酯）；
(2)中间体化合物 II（苯并-12-冠-4）的合成：
在100 ml烧瓶中，将5 mmol邻苯二酚，2.5 mmol的四丁基溴化铵（TBAB）溶解在30 mL甲苯溶液中，再加入10 mL浓度为50wt％NaOH水溶液获得混合物；将该混合物在50-60 ℃下搅拌30分钟，然后再加入30 mL含有5 mmol三乙二醇二对甲苯磺酸酯的甲苯溶液的混合物，将所得混合物在50-60 ℃下剧烈搅拌回流16 h；反应完之后，用每次200 mLH2O分离有机层，共计3次，合并3次分离的有机层并用100 mL盐水洗涤，用MgSO4干燥；真空除去溶剂，残余物用50 mL乙酸乙酯萃取3次；冷却后，柱色谱分离产物，用V乙酸乙酯：V石油醚=2: 1洗脱，得到化合物II（4苯并-12-冠-4）；
(3)中间体化合物 Ⅲ（4-硝基苯并-12-冠-4)的合成：
在100 mL圆底烧瓶中，加入2 mmol苯并-12-冠-4、10 mL氯仿及6 mL乙酸，在冰浴条件下缓慢滴入4 mL浓硝酸，室温搅拌24 h后，用碱中和反应液，分出氯仿层，水层经氯仿萃取后，合并的氯仿层经无水硫酸镁干燥，减压蒸去氯仿，得到黄色粗产物，经柱色谱分离，用V乙酸乙酯：V石油醚=1: 2洗脱，得化合物Ⅲ（4-硝基苯并-12-冠-4)；
(4)中间体化合物 Ⅳ（4-氨基苯并-12-冠-4）的合成：
将2 mmol的4-硝基苯并-12-冠-4，质量分数为10%的Pd/C物质放入50 mL圆底烧瓶，加入20 mL无水乙醇，抽除空气后导入氢气，搅拌24 h，滤除Pd/C，减压浓缩得化合物Ⅳ（4-氨基苯并-12-冠-4）；
(5)中间体化合物 Ⅴ（2-(4-溴基苯基)咪唑并[4,5-f]邻菲啰啉）的合成：
取1.5 mmol的1,10-菲啰啉-5,6-二酮，30 mmol乙酸铵，1.5 mmol对溴苯甲醛，分别加入到100 mL的圆底烧瓶中，用30 mL冰乙酸溶解，磁力搅拌下120 ℃回流反应2 h；反应完后然后冷却至室温，并用60 ml 冰水稀释，缓慢滴加浓氨水，中和至PH=7，得到大量淡黄色沉淀，抽滤，少量水洗，干燥滤饼，然后用乙醇重结晶，得到化合物Ⅴ（2-(4-溴基苯基)咪唑并[4,5-f]邻菲啰啉）；
(6)荧光探针 Ⅵ（N-(4-(1H-咪唑-[4,5-f]邻菲啰啉)苯并-12-冠-4)合成：
在100mL 圆底烧瓶中，加入1 mmol的2-(4-溴基苯基)咪唑并[4,5-f]邻菲啰啉，1.2mmol的4-氨基苯并-12-冠-4，0.1 mmol的CuI，2 mmol的Cs2CO3，0.2 mmol的N，N-二甲基乙二胺（DMEDA）溶解在30 mL N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，N2 保护下120 ℃ 回流反应24 h。反应完后，加水与乙酸乙酯萃取，旋干乙酸乙酯，通过色谱柱分离，用V乙酸乙酯：V石油醚=1: 1洗脱，得到荧光探针Ⅵ（N-(4-(1H-咪唑-[4,5-f]邻菲啰啉)苯并-12-冠-4)。
3.如权利要求1所述的芳基咪唑并[4,5-f]菲啰啉类氧杂冠醚类荧光探针，应用于高选择性地识别Zn2+。
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