CN110740759B - 改良的超吸收性材料及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于交联一多糖和一双官能聚乙二醇的新方法。本发明另包括可使用这些方法所制造的聚合物水凝胶、包含所述聚合物水凝胶的组合物以及其使用方法。

Description

改良的超吸收性材料及其制造方法
相关申请
本申请要求2017年4月5日提交的美国临时申请号62/481,947的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及聚合物水凝胶的组合物，其包含多糖交联双或多官能聚乙二醇(PEGs)，一种在酸性或碱性催化剂存在或不存在时用于制造水凝胶的方法，以及所述水凝胶作为吸收性材料的使用。
背景技术
聚合物水凝胶是能够吸收大量水的交联亲水性聚合物。特别地，将能够吸收超过其干燥重量的10倍的水量的交联聚合物水凝胶定义为“超吸收性(superabsorbent)”。这些材料中的某些甚至是每克干燥聚合物能够吸收超过1升的水(超过其干燥重量的1000倍)。
交联(cross-links)或交联结(cross-linking knots)，即形成聚合物水凝胶网络的高分子骨架之间的物理或化学键，保证聚合物-液体***的结构完整性，一方面阻止了聚合物的完全溶解，另一方面使水相保留在分子筛内。
当前市场上一些超吸收性聚合物水凝胶(即BASF的
Figure GDA0003482124020000011
和
Figure GDA0003482124020000012
ZappaTec的
Figure GDA0003482124020000013
Accepta的Accepta 4302和4303)特征不仅在于具有明显的吸收特性，还有它们的生物相容性，这可能是由于它们的高水含量，最重要的是，可以根据外部刺激调节其吸收性能。因此，此类聚合物水凝胶可用作智能材料，例如用于许多工业应用的传感器或执行器的制造。除了在个人卫生吸收产品领域中作为吸收芯的常规应用之外，还有更多最新的创新应用，例如在生物医学领域中，用于开发控释药物制剂、人造肌肉、传感器等，以及在农业和园艺领域，例如用于控制土壤中水分和养分释放的装置。
但是，目前可获得的超吸收性聚合物水凝胶几乎都是丙烯酸类产品，因此不可生物降解。
考虑到对环境保护问题的日益增长的兴趣，近年来，人们的兴趣已集中在基于具有类似于传统超吸收性聚丙烯酸酯性能的生物可降解聚合物的超吸收性材料的开发上。用于获得超吸收性聚合物水凝胶的生物可降解聚合物的例子包括多糖类，如淀粉、葡甘露聚糖和纤维素衍生物。
因此需要具有所需吸收和流变性质的新的生物可降解和生物相容的聚合物水凝胶。
发明内容
本发明涉及用于制造吸水剂交联多糖的新方法。本发明还包括可使用这些方法制造的聚合物水凝胶，包含所述聚合物水凝胶的组合物，以及使用所述组合物的方法。
在一实施例中，本发明提供制造一聚合物水凝胶的一第一方法。所述方法包含步骤：(1)制造一水溶液，所述水溶液包含一或多个水溶性多糖以及一多官能聚乙二醇；(2)干燥所述水溶液以产生一固体残留物；以及(3)加热所述固体残留物从而制造所述聚合物水凝胶。步骤(1)的所述水溶液优选不包含一酸性催化剂或一碱性催化剂。
本发明还提供可由本文描述的方法所制备的聚合物水凝胶、包含这些聚合物水凝胶的组合物以及使用所述聚合物水凝胶的方法。
附图说明
图1显示示例的多个双官能PEG交联剂。
图2显示在PEGDE的一环氧化物基团与(a)一聚合物的羟基之间在酸性条件下；(b)一聚合物的羟基之间在碱性条件下；(c)OH-；以及(d)一聚合物的羟基在干条件下所发生的多个反应。
图3显示在干条件下PEGDE的一环氧化物基团与一聚合物的羟基之间的反应。
图4显示在干条件下PEGDE的一环氧化物基团与一聚合物的羧基之间的反应。
图5是1g的7H3 NaCMC与0.01g或0.001g的PEGDE500无热处理且不使用或使用催化剂所制得的水凝胶的MUR对时间以及模拟生理条件的图表。
图6是1g的7H4 NaCMC与0.01g或0.001g的PEGDE500不使用或使用催化剂且无加热所制得的水凝胶的MUR对时间以及模拟生理条件的图表。
图7是1g的7H3 NaCMC与0.01g的PEGDE500不使用催化剂且有或无加热所制得的水凝胶的MUR对时间以及模拟生理条件的图表。
图8是图7所示的两种水凝胶的G’对时间和模拟生理条件的曲线图。
图9是1g的7H3 NaCMC与0.001g的PEGDE500不使用催化剂且有或无加热所制得的水凝胶的MUR对时间以及模拟生理条件的图表。
图10是图9所示的两种水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。
图11是1g的7H4 NaCMC与0.001g的PEGDE500不使用催化剂且有或无热处理制得的水凝胶的MUR对时间及模拟生理条件的图表。
图12是图11所示的两种水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。
图13是1g的7H4 NaCMC与0.0001g的PEGDE500不使用催化剂且有或无热处理制得的水凝胶的MUR对时间及模拟生理条件的图表。
图14是图13所示的两种水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。
图15是1g的7H3 NaCMC/葡甘露聚糖(3:1wt/wt)与0.01g的PEGDE500不使用催化剂且有或无热处理制得的水凝胶的MUR对时间及模拟生理条件的图表。
图16是图15所示的两种水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。
图17是1g的7H4 NaCMC/葡甘露聚糖(3:1wt/wt)与0.001g的PEGDE500不使用催化剂且无热处理，以及不使用催化剂且有及无热处理所制得的水凝胶的MUR对时间及模拟生理条件的图表。
图18是图17所示的水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。
图19是由1g的7H3 NaCMC以及0.01g的PEGDE6000在不使用催化剂且以热处理所制得的水凝胶MUR对时间及模拟生理条件的图表。
图20是图19所示的水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。
图21是由1g的7H4 NaCMC与0.01g的PEGDE6000在不使用催化剂且以热处理的水凝胶的MUR对时间及模拟生理条件的图表。
图22是图21所示水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。
图23是由1g的7H4 NaCMC与0.001g的PEGDE6000在不使用催化剂且以热处理的水凝胶的MUR对时间及模拟生理条件的图表。
图24是图23所示的水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。
具体实施方式
在一实施例中，本发明提供制造一聚合物水凝胶的一第一方法，包含步骤(1)制备至少一水溶性多糖及一双官能PEF的一水溶液；(2)干燥所述水溶液以产生一固体残留物；以及(3)加热所述固体残留物以制造所述聚合物水凝胶。优选的，步骤(a)的所述水溶液不包含一酸性或一碱性催化剂。
优选的所述水溶液中所述水溶性多糖的总浓度为相对于水的至少0.5重量％。优选的至少2重量％、至少3重量％或至少4重量％。在某些实施例中，所述水溶液中，所述水溶性多糖的总浓度为相对于水的4至10重量％，优选为5至8重量％，更优选是5至7重量％、5.5至6.5重量％或大约6重量％。
步骤(a)的所述水溶液中的所述双官能PEG的量可以用相对于水溶性聚合物在所述水溶液中的总重量的重量比来描述或以化学计量为基础，即所述双官能PEG的摩尔数相对所述水溶性多糖的单体单元的摩尔数的比例。在某些实施例中，所述双官能PEG存在于步骤(a)的所述水溶液中，以使得多糖单体单元对所述双官能聚乙二醇的摩尔比为至少100，优选的至少200，更优选从约200到约30000。在某些实施例中，所述多糖单体相对于双官能PEG的摩尔比从200至4000、1000至3000、1500至2500或约2500。
在某些实施例中，在步骤(a)的所述水溶液中，双官能PEG相对于水溶性多糖的重量比是至少约0.0005，优选的至少约0.001。在某些实施例中，此重量比次从大约0.001至大约0.1，优选的从大约0.005至大约0.1，大约0.005至大约0.05或大约0.001至大约0.1，在某些实施例中，此重量比是从大约0.005至大约0.015或大约0.01。
步骤(1)的所述水溶液可以根据步骤(2)通过蒸发干燥被干燥，例如，在高温。优选的，所述水溶液在温度至少25℃、至少30℃、至少40℃或至少50℃被干燥。优选的，所述水溶液在小于100℃的温度下被干燥。在某些实施例中，所述水溶液在一温度从30至70℃，从35至65℃，从40至60℃，从45至55℃或大约50℃中被干燥。优选的，所述水溶液被干燥以形成一薄膜的形式的一固体残留物。通常，所述薄膜会保留一些量的水。例如，所述薄膜最多含有30重量％的水，优选的最多25重量％、20重量％、15重量％或10重量％的水。
所述固体残留物优选的在步骤(3)中被加热到一温度至少大约60℃，优选的，所述固体残留物被加热至一温度至少大约70℃、80℃、90℃、100℃或120℃，优选的，所述固体残留物被加热至一温度大约90至大约150℃。从大约95至大约145℃、从大约100至大约140℃、从大约110至大约130℃或大约120℃。
所述固体残留物被加热足够的一段时间以交联所述水溶性多糖和所述双官能PEG，在某些实施例中，将残留物加热至少30分钟，优选的,所述残留物被加热至少1小时。例如，所述残留物可被加热1小时至7小时，1.5小时至6.5小时，2小时至6小时，2.5小时至5.5小时，3小时至5小时，3.5小时至4.5小时或大约4小时。
在某些实施例中，步骤(2)的所述固体残留物被粉碎，例如，通过磨碎或轧碎，在根据步骤(3)加热之前。所得的颗粒优选的具有一最大横截面直径或最大尺寸在从大约5微米至大约2,000微米的范围内，优选的在从大约100微米至大约1,000微米的范围内，优选的平均颗粒横截面直径从大约300微米至大约800微米。
根据本发明的方法制造的聚合物水凝胶可以进一步被纯化及/或干燥。例如，本发明的方法可以进一步包括纯化所述聚合物水凝胶的步骤，例如，通过在一极性溶剂，如水，清洗所述聚合物水凝胶，在一极性有机溶剂中，如一醇类，例如甲醇或乙醇，或其组合。所述聚合物水凝胶浸渍于所述极性溶剂中，溶胀并释出杂质，如副产物或未反应的多官能PEG。水是优选作为所述极性溶剂，蒸馏及/或去离子水仍然较为优选。在此步骤中所使用的水量优选的至少要达到凝胶的最大介质吸收度，或至少大约2至20倍大于溶胀后凝胶自身的初始体积。所述聚合物水凝胶清洗步骤可以重复一次以上，可选的改变采用的所述极性溶剂。例如，所述聚合物水凝胶可以用甲醇或乙醇清洗后以蒸馏水清洗，这两个步骤可以重复一或数次。
所述聚合物水凝胶可以进一步被干燥以移除大多数或实质上全部的水。
在一实施例中，干燥步骤通过将完全溶胀的聚合物水凝胶浸泡在一纤维素非溶剂来实施，这个过程称为反相(phase inversion)。一“纤维素非溶剂”，如本文使用的此用语，是一种液体化合物，不会溶解水溶性多糖且不会溶胀所述聚合物水凝胶，但优选的可与水混溶(miscible)。适合的纤维素非溶剂包括，例如，丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇以及甲苯。通过反相干燥所述聚合物水凝胶提供一个最终微孔结构，通过毛细作用来改善所述聚合物水凝胶的吸收特性。再者，如果孔隙是互连的或开放的，即微孔彼此连通，则凝胶的吸收/解吸收动力学也将得到改善。当一个完全或部份溶胀的凝胶浸入一非溶剂，所述凝胶随着水的排出而发生反相，直到所述凝胶以玻璃状固体形式的白色颗粒沉淀。为了在段时间内获得干燥的凝胶，在非溶剂中的各种冲洗是必要的。例如，当所述溶胀的聚合物水凝胶被浸入作为非溶剂的丙酮中，一水/丙酮混合物会形成，增加所述聚合物水凝胶干燥后的水分含量；在一定浓度的丙酮/水，例如大约55％丙酮，水不再能够从所述聚合物水凝胶中排出，因此必须将新鲜丙酮加入到所述聚合物水凝胶，以进行干燥过程。在干燥过程中增加丙酮/水的比例会增加干燥速率。孔径受到干燥过程的速率及所述聚合物水凝胶颗粒的初始尺寸影响；较大的颗粒以及较快的过程往往会增加孔的尺寸；微米级范围的孔隙是优选的，因为在此尺寸范围内的孔隙具有较强的毛细作用，因此具有较高的吸收性和保水能力。
在其它实施例中，所述聚合物水凝胶不是通过反相进行干燥。在这些实施例中，所述聚合物水凝胶是通过另一个过程干燥，如风干、真空干燥、冷冻干燥或通过在高温下干燥，例如，在一烤箱或真空烤箱内。这些干燥方法可以单独或组合使用。在某些实施例中，这些方法与上述非溶剂干燥步骤组合使用。例如，所述聚合物水凝胶可以在一非溶剂中干燥，然后再通过风干、冷冻干燥、烤箱干燥或其组合，以消除非溶剂的任何残留痕迹。烤箱干燥可以在一温度例如，大约30至45℃实施，直到水或残留的非溶剂被完全移除。所述清洗后且干燥的聚合物水凝胶可以接着被原样使用或可以将其研磨以制造所需尺寸的聚合物水凝胶颗粒。
用语“双官能聚乙二醇”以及“双官能PEG”在本文中可互换使用，且是指其在其每个末端以一末端反应性官能基团官能化的一聚乙二醇聚合物。所述聚乙二醇聚合物优选是直链的。适当的反应性基团包括那些可以与多糖中的互补基团反应的基团，如羟基、羧基和氨基，以形成一共价键。适当的这些基团包括叠氮化物(azide)、硫醇(thiol)、琥珀酰亚胺(succinimide)、环氧化物(环氧化物)、羧基(carboxy)、氨基(amino)、乙烯基(ethenyl)、乙炔基(ethynyl)、硝基苯基(nitrophenyl)和溴代烷基(bromoalkyl)。优选的，所述官能基团在中性pH的水中是稳定的。一优选官能基团是环氧化物。适当的双官能PEG的例子包括但不限于图1列出的那些。
用语“多官能PEG”意指一聚乙二醇聚合物与至少两个反应基团官能化。适当的多官能PEG包括如上定义的双官能PEG，且PEG具有三或更多的反应性基团，特别是分支PEG具有三或更多个反应性基团，例如，一反应性官能基团位在所述分支PEG的三个或更多个手臂的末端点。优选的多官能PEG包括双官能PEG及具有3或4个反应性基团的分支PEG。双官能PEG是特别优选的。
所述双官能或多官能PEG的所述PEG单元可以具有任何适当长度且通常特征在于其数均分子量(number average分子量，Mn)。在某些实施例中，所述PEG具有一Mn从大约150Da至大约20,000Da，优选的从200Da至10,000Da，更优选的从250Da至5000Da、400Da至2500Da、250Da至1000Da、350Da至650Da、450Da至550Da或大约500Da至大约550Da。在某些实施例中，所述PEG单元具有一Mn大约是400Da至7500Da或大约500Da至大约6500Da。在某些实施例中，所述PEG单元具有一Mn大约6000Da。
在优选实施例中，所述双官能PEG是上面呈现如环氧-PEG-环氧，在本文也意指PEG二缩水甘油醚(PEG diglycidyl ether)、聚乙二醇二环氧(PEG di环氧化物)或PEGDE。PEGDE的所述环氧部份参与多糖的官能基团的几种化学反应，如图2(a)至2(d)n概述的反应。图2(a)说明发生在酸性条件的反应，通常包括两个步骤：1.所述环氧氧原子被质子化，此步骤是迅速且质子化和非质子化形式处于平衡状态。2.在取决于空间效应(SN1)及碳取代(SN2)的位置，亲核试剂ROH的亲核攻击与加成，此步骤是缓慢且是速率决定步骤。在酸性条件下，羟基及羧基都可以与环氧化物反应；若所述亲核试剂是一羟基则形成一醚键。如果所述亲核试剂是聚合物的羧酸/羧酸盐基，则形成一酯键。图2(b)显示在碱性条件的反应机制。通过OH-将前驱物ROH去质子化形成强亲核试剂“RO-”。在这些条件下，仅有羟基与所述环氧化物反应，且主要是形成一醚基。图2(c)说明一竞争性副反应，包含OH-本身取代RO-与环氧化物的开环进行亲核攻击及加成，遵循图2(b)的相同机制(SN2)。此反应浪费交联剂而没有有效与多糖连接。和干燥过程所需的量相比，此反应是在碱性条件下需要更大量交联剂的原因。
图2(d)显示在没有催化剂的情况下在干燥状态发生的反应，涉及亲核试剂与环氧化物开环的亲核攻击和加成，在取决于空间效应(SN1)及碳取代(SN2)的位置中。在此例中，可以反应的唯一亲核试剂是ROH。此反应在水溶液中非常缓慢，但在干燥状态下非常显著。事实上，干燥之后，亲核基材与环氧环非常接近而能够反应，即使当所述环氧化物基团的含量很低。在干燥状态没有催化剂中，羟基及羧基都可以与环氧化物反应以分别形成一醚或一酯，如图3和图4所示。
在某些实施例的本发明方法中，所述双官能PEG是PEGDE，具有一分子量从大约450至大约600Da，或大约500至大约550Da或大约520至大约530Da。在本发明的方法的某些实施例中，所述双官能PEG是PEGDE，具有一分子量从大约400至大约20000Da、大约400至大约10,000Da、大约400至大约7500Da、大约500至大约6500Da或大约500至大约6000Da。在某些实施例中，所述双官能PEG是此一PEGDE且在步骤(1)的所述水溶液中，所述水溶性多糖相对于PEGDE的重量比从大约20至大约20000，优选的大约50至大约10000以及更优选的大约100至大约1000。
如本文所用，用语“水溶性多糖”指称一多糖或多糖衍生物，其以一浓度至少4重量％溶解于水中。适合的多糖的范例包括取代纤维素、取代的右旋糖酐、取代淀粉、糖胺聚糖、壳聚糖以及海藻酸盐。适合的多糖衍生物包括烷基纤维素，如C1-C6-烷基纤维素，包括甲基纤维素、乙基纤维素以及n-丙基纤维素；羟基烷基纤维素，包括羟基-C1-C6-烷基纤维素以及羟基-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基纤维素，如羟乙基纤维素、羟基-n-丙基纤维素、羟基-n-丁基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素以及羧甲基纤维素；取代淀粉，如羟丙基淀粉及羧甲基淀粉；取代的右旋糖酐，如硫酸葡聚糖、磷酸右旋糖酐以及二乙氨基葡聚糖；糖胺聚糖，包括肝素、透明质酸、软骨素、硫酸软骨素以及硫酸乙酰肝素；以及聚尿酸，如聚葡萄糖醛酸、聚高锰酸、聚半乳糖醛酸和聚***酸。
优选的，至少一多糖是一离子性多糖。如本文所使用，用语“离子性多糖”意指一种聚合物，包含多个单体单元，所述多个单体单元具有一酸性官能基团，如一羧基、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐或膦酸酯(phosphonate)基，或者一碱性官能基团，如一氨基、取代氨基或胍基。当在一适当pH范围的水溶液中，一离子性多糖，包含多个酸性官能基团将是一个聚阴离子，且此一多糖在本文中是指一“阴离子型的多糖”。同样，在一适当pH范围的水溶液中，一离子性多糖包含多个碱性官能基团将是一聚阳离子，且在本文中是指一“阳离子的多糖”。如本文所用，用语离子性多糖、阴离子型的多糖及阳离子型的多糖是指多糖中的酸性或碱性官能基团不带电，以及多糖中的一些或全部的酸性或碱性官能基团带电，与一适当的共轭离子(counterion)结合。适当的阴离子型的聚和物包括海藻酸盐(alginate)、硫酸葡聚糖、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、透明质酸、聚葡萄糖醛酸、聚高锰酸、聚半乳糖醛酸、聚***酸；硫酸软骨素(chrondroitin sulfate)以及磷酸右旋糖酐(dextran phosphate)。适当的阳离子聚合物包括壳聚糖(chitosan)以及二甲基氨基葡聚糖(dimethylaminodextran)。一个优选的离子性聚合物是羧甲基纤维素，其可以酸性形态被使用，或如一盐类带有一适当阳离子，如钠或钾离子。
用语“非离子性多糖”，如本文所用，意指一水溶性多糖，不包含酸性或碱性基团。此一多糖在水溶液中将是不带电的。用来使用在本方法的适当的非离子性多糖的例子是羟丙基淀粉、甘露聚糖、葡甘露聚糖、乙酰甘露聚糖(acemannans)、羟基-C1-C6-烷基纤维素以及羟基-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基纤维素，如羟乙基纤维素、羟基-n-丙基纤维素、羟基-n-丁基纤维素、羟丙基甲基纤维素及乙基羟乙基纤维素。
在一实施例中，第一实施例的步骤(a)或第二实施例的步骤(1)的所述水溶性多糖是一离子性多糖，优选是一阴离子型的多糖，以及更优选的，是羧甲基纤维素。
在另外的实施例中，步骤(1)的所述水溶性多糖包括一离子性聚合物及一非离子性聚合物。所述离子性聚合物优选的是一阴离子型的聚合物，且更优选的，是羧甲基纤维素。所述非离子性聚合物优选的是一天然膳食纤维，更优选的是一抗性淀粉(resistantstarch)、葡甘露聚糖或羟乙基纤维素(HEC)。
离子性与非离子性聚合物的重量比(离子性：非离子性)可以从大约1:10至大约10:1，优选的从大约1:5至大约5:1。在优选实施例中，重量比大于1:1，例如，从大约2至大约5。在一特别优选的实施例中，所述离子性聚合物是羧甲基纤维素，所述非离子性聚合物是葡甘露聚糖，且所述重量比(羧甲基纤维素:葡甘露聚糖)是大约3:1。
所述羧甲基纤维素或其盐类优选的具有一平均取代程度从大约0.3至大约1.5，更优选的从大约0.4至大约1.2。所述取代程度是指所述纤维素材料的脱水葡萄糖单元上羧基的平均数目。具有一平均取代程度在从大约0.3至大约1.5范围内的羧甲基纤维素通常是水溶性的。如本文所使用，当一羧甲基纤维素溶解于水中以形成浓度至少2重量％的一真溶液(true solution)则被视为“水溶性的”。
可以在市场上取得各种各样分子量的羧甲基纤维素。具有一相对高分子量的羧甲基纤维素优选为本发明所使用。通常最方便的是在25℃的1.0重量百分比水溶液中以其黏度表示一羧甲基纤维素的分子量。本发明所适合使用的羧甲基纤维素优选的在1.0重量百分比水溶液中具有一黏度从大约50厘泊(centipoise)至大约10,000厘泊，更优选的从大约500厘泊至大约10,000厘泊，且最优选的从大约1,000厘泊至大约2,800厘泊。在一优选实施例中，所述羧甲基纤维素具有一加权平均分子量为500至800Kd。
在某些实施例中，所述羧甲基纤维素是一高黏度羧甲基纤维素。用语“高黏度羧甲基纤维素”，如本文所使用，意指羧甲基纤维素，一般如其钠盐，形成一1％(wt/wt)水溶液在25℃具有一黏度为至少6000cps。所述黏度根据范例5所示的方法确定，其根据ASTM D1439-03(2008)e1(ASTM International,West Conshohocken,PA(2008)，通过引用整体并入本文)。在优选实施例中，所述高黏度羧甲基纤维素也具有一低多分散指数(polydispersityindex)，例如一多分散指数大约8或更少。
在本发明的任何实施例中，所述高黏度羧甲基纤维素优选的形成一1％(wt/wt)水溶液在25℃具有一黏度至少大约6000、7000、7500或8000cps。在某些实施例中，所述羧甲基纤维素形成一1％(wt/wt)水溶液在25℃具有一黏度为6000至大约10000cps或大约6000至11000cps。在某些实施例中，所述羧甲基纤维素形成一1％(wt/wt)水溶液在25℃具有一黏度为大约6000至大约9500cps或大约7000至9500cps。在另一实施例中，所述羧甲基纤维素形成一1％(wt/wt)水溶液在25℃具有一黏度大约7000至大约9200cps或大约7500至9000cps。在又一个实施例中，所述羧甲基纤维素形成一1％(wt/wt)水溶液在25℃具有一黏度大约8000至大约9300cps或大约9000cps。优选的所述羧甲基纤维素是钠盐的形式。在优选的实施例中，所述羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠，其形成一1％(wt/wt)水溶液具有一黏度大约7800cps或更高，例如，从大约7800至11000cps，或大约8000cps至大约11000cps。在优选实施例中，所述高黏度羧甲基纤维素还具有一多分散指数(Mw/Mn)大约8或更少，优选的大约7或更少，或者6或更少。在一实施例中，所述多分散指数从大约3至大约8、大约3至大约7、大约3至大约6.5、大约3.0至大约6；大约3.5至大约8、大约3.5至大约7、大约3.5至大约6.5、大约3.5至大约6、大约4至大约8、大约4至大约7、大约4至大约6.5、大约4至大约6、大约4.5至大约8、大约4.5至大约7、大约4.5至大约6.5、大约4.5至大约6、大约5至大约8、大约5至大约7.5、大约5至大约7、大约5至大约6.5，或大约5至大约6。
适当的羧甲基纤维素可以从许多供应商处购买。可商业购得的羧甲基纤维素的一个例子，是Ashland/Aqualon公司贩售的羧甲基纤维素钠产品，根据销售地域的不同，其商标名称为AqualonTM，BLANOSETM和BondwellTM。一个适合使用于本发明工序中的高黏度羧甲基纤维素钠盐是Ashland Inc.所贩售的AQUALONTM 7H4FM。
在本发明方法的一优选实施例中，其造成具有特别高的介质吸收率(介质吸收率，MUR)的超吸收性聚合物水凝胶的形成，在水溶液中的全部前驱物浓度为至少2重量％相对于起始水溶液的水的重量，且所述双官能PEG的含量以重量计相对于所述前驱物的重量从大约10％至大约0.05％、大约2％至大约0.05％，从大约1％至大约0.1％或从大约1.5％至大约0.05％。在本描述中，用语“前驱物”代表所述水溶性多糖作为前驱物，用于形成所述聚合物水凝胶的聚合网络。在某些实施例中，单独使用时，所述“前驱物重量”是CMCNa的重量，或所使用的CMCNa与葡甘露聚糖的组合重量。
所述介质吸收率(media uptake ratio，MUR)是测量所述聚合物水凝胶吸收水或另一特定水溶液的能力。除非另有说明，用语MUR涉及蒸馏水的摄取。MUR通过平衡溶胀测量(使用例如灵敏度10-5克的一Sartorius microscale)来确定，且以下面所述的公式计算：
MUR＝(Ws-Wd)/Wd
其中Ws是所述聚合物水凝胶浸入水溶液，例如蒸馏水，之后达平衡之后的重量，以及Wd是浸入前干燥的聚合物水凝胶的重量。
所述聚合物水凝胶的粘弹性可以使用本技术领域的设备和方法来确定。使用TARheometer，板-板几何结构(plate-plate geometry)来进行小变形振荡测量(Smalldeformation oscillation measurements)。所有测量均在25℃下使用珀尔帖传感器(peltier sensor)在4mm的间隙内进行。弹性模量，G′，以及损耗模量，G″，在0.1-50rad/sec的频率范围内获得。
本发明方法的一个特别优选的实施例包含下列步骤：步骤1：所述亲水性聚合物及所述PEGDE在室温下被溶解于水；步骤2：在40℃持续两天时间从所述水溶液移除水，在这期间交联反应自发发生且一聚合物水凝胶形成；步骤3：步骤2的产物选择性地被加热至80℃持续10h以完成所述交联反应；步骤4：所述聚合物水凝胶在24h内以水清洗三次；步骤5：清洗后的聚合物水凝胶被浸泡于丙酮24h，以除去水；步骤6：所述聚合物水凝胶进一步在一烤箱内以45℃干燥5h；以及步骤7：干燥后的聚合物水凝胶被磨碎以提供聚合物水凝胶颗粒。
本发明的所述聚合物水凝胶在蒸馏水中具有介质吸收率至少大约10。优选的，本发明的所述聚合物水凝胶为超吸收性聚合物水凝胶，例如，具有一MUR至少10的聚合物水凝胶。在优选实施例中，本发明的所述聚合物水凝胶具有MUR至少大约20、大约30、大约40、大约50、大约60、大约70、大约80、大约90或大约100。例如，在某些实施例中，本发明的所述聚合物水凝胶具有MUR从大约10至大约100，从大约20至大约100，从大约30至大约100，从大约40至大约100，从大约50至大约100，从大约60至大约100，从大约70至大约100，从大约80至大约100，或从大约90至大约100。在某些实施例中，本发明包括MUR达150、200、250、300、330或350的聚合物水凝胶。
在某些实施例中，本发明的所述聚合物水凝胶可以吸收一定量的一种或多种体液，如血液、血浆、尿液、肠液或胃液，其至少是他们的干燥重量的10、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍。所述聚合物水凝胶吸收体液的能力可以使用传统手段来测试，包括使用从一个或多个受试者获得的体液样本或模拟体液进行测试，如模拟尿液或胃液。在某些优选的实施例中，聚合物水凝胶可以吸收大量的液体，所述液体通过组合一体积的模拟胃液(SGF)与八体积的水来制备。SGF可以使用本领域已知的USP TestSolutions程序来制备。在一些实施例中，本发明的所述聚合物水凝胶在此SGF/水混合物中具有一MUR至少大约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100或更多。
本发明的所述聚合物水凝胶包括水合程度不同的交联聚合物。例如，可以以基本上干燥或无水状态的水合状态提供所述聚合物水凝胶，如以重量计所述聚合物水凝胶的从大约0％至大约5％是水或一水性液体的状态，到包含大量的水或水性液体的状态，包括达到所述聚合物水凝胶已经吸收一最大量的水或水性液体的一种状态。
在一实施例中，本发明提供一种制药组合物，包含本发明的一聚合物水凝胶。所述制药组合物可以包含所述聚合物水凝胶作为一活性剂，可选地与一药学上可接受的赋形剂或载体组合。例如，所述制药组合物可用于口服治疗肥胖症，提供增强的饱腹感，改善血糖控制，治疗或预防糖尿病，或协助体重管理。在另一个实施例中，所述制药组合物包含与另一种活性剂组合的聚合物水凝胶。所述聚合物水凝胶可以用作例如持续释放所述活性剂的基质。
本发明的所述聚合物水凝胶可用于治疗超重或肥胖，减少食物或卡路里摄入或达到或维持饱腹感的方法。所述方法包括将有效量的本发明的一聚合物水凝胶施用于受试者的胃的步骤，优选的通过使受试者，例如哺乳动物，包括人，摄取所述聚合物水凝胶。此聚合物水凝胶可用于占据胃部体积，例如，通过增加食物团的体积而不增加食物的卡路里含量。受试者可以在进食前或与食物混合摄入所述聚合物水凝胶，例如，所述聚合物水凝胶与食物的混合物。摄入并与胃液或胃液和水的混合物接触后，所述聚合物水凝胶会溶胀。所述聚合物水凝胶可以以干燥、部份溶胀或完全溶胀的状态单独摄入或与液体或干粮混合摄入，但优选以明显低于其流体容量的水合状态摄入，更优选的所述聚合物水凝胶以一无水状态摄入。因此，被所述聚合物水凝胶占据的胃的容积可以明显大于被受试者摄入的所述聚合物水凝胶体积。本发明的所述聚合物水凝胶也可以通过从胃进入小肠并肿胀来占据小肠壁的体积和/或施加压力。优选的，所述聚合物水凝胶在小肠中会持续溶胀一段充分的时间，以抑制受试者所摄入的食物，然后在结肠中充分收缩以从体内***。足以抑制受试者摄入食物的时间通常将是受试者进食和摄取的食物通过小肠所需的时间。这种收缩可能发生，例如，由于交联的丧失而降解，释放流体以及体积减小，然后足以从体内***。用于此方法的优选聚合物表现出pH依赖性溶胀，与在较低pH下相比，在较高pH下观察到更大的溶胀。因此，除非存在食物和/或水以提高胃内容物的pH值，否则这种聚合物不会在胃中显着溶胀，并且会进入小肠。摄入食物后，所述聚合物水凝胶首先会在胃中膨胀，当胃的pH下降时会收缩，然后从胃移到小肠。在小肠的较高pH环境中，所述聚合物水凝胶会溶胀，占据小肠中的体积和/或在小肠壁上施加压力。
本发明的所述聚合物水凝胶也可用于从胃肠道除水，例如，作为患有肾脏疾病，包括慢性和急性肾脏疾病的受试者的治疗，特别是进行肾透析的受试者的治疗。
所述聚合物水凝胶还可用于改变有需要的受试者的胃肠道中的流体含量(例如将水输送至结肠)，例如用于便秘的治疗。
本发明的所述聚合物水凝胶可以以一片剂或一胶囊或其他适合口服给药的制剂的形式给予受试者。所述片剂或胶囊可任选地进一步包含一种或多种其他试剂，例如pH调节剂，和/或药学上可接受的载体或赋形剂。所述聚合物水凝胶也可以作为食物或饮料的组分来施用，例如在WO2010/059725中描述的，其通过引用整体并入本文。
本发明还包括包含本发明的所述聚合物水凝胶的制品。此类制品包括在消费产品，例如用于个人护理的吸收性产品(例如，尿布，卫生巾等)和农业产品(例如，控制释出水分和养分的装置)中常规使用聚丙烯酸酯聚合物水凝胶的产品。本发明的所述聚合物水凝胶的吸收性能在某些实施例中取决于所使用的羧甲基纤维素的量，并且可以通过在凝胶结构中引入微孔来改善其吸收性能，与聚丙烯酸凝胶的吸收性能相当。因此，通过本发明的方法可获得的所述聚合物水凝胶具有机械性质，使其适合用于所有上述领域。然而，本发明的聚合物水凝胶与丙烯酸类聚合物水凝胶相比具有优势，例如生物可降解性，在制造过程中不存在任何有毒副产物以及使用较少且容易获得的试剂。这样的特征也使得本发明的所述聚合物水凝胶能够在生物医学和制药领域中得到真正的应用。
因此，本发明的范围还包括通过本发明的方法可获得的所述聚合物水凝胶在能够吸收水和/或水溶液的产品中及/或与水和/或水溶液接触时具有溶胀的能力的产品中用作吸收性材料。
范例：
结合以下实例将更好地理解本发明的材料和方法，这些实例仅用于举例说明，并不限制本发明的范围。对所公开的实施例的各种改变和修改对本领域技术人员将是明显的，并且可以在不脱离本发明的精神和所附权利要求的范围进行这些改变和修改，这些改变及修改包括但不限于与本发明的化学结构、衍生物、配方及/或方法有关的那些。
材料：
羧甲基纤维素钠(NaCMC)-
AQUALONTM 7H3羧甲基纤维素钠-平均取代程度大约0.89且25℃下在1％水溶液中的黏度大约1000至3000厘泊。
AQUALONTM 7H4羧甲基纤维素钠-平均取代程度大约0.74且25℃下在1％水溶液中的黏度大约6000至12000厘泊。
葡甘露聚糖(GMN)-25℃下在1％水溶液中的黏度大约30,000厘泊。
聚乙二醇二缩水甘油醚，Mn＝526Da(PEGDE500)-Sigma Aldrich。
聚乙二醇二缩水甘油醚，Mn＝6000Da(PEGDE6000)-Sigma Aldrich。
氢氧化钠-Sigma Aldrich。
交联羧甲基纤维素钠与催化剂的方法：
将NaCMC溶解在蒸馏水中以形成一储备溶液，所述储备溶液包含以重量计占溶液总重量6％至10％的NaCMC(溶液A)。将PEGDE500溶解在水中以形成一储备溶液，所述储备溶液包含以重量计占溶液总重量1％的PEGDE500(溶液B)。将氢氧化钠溶解于水中以形成一储备溶液，所述储备溶液包含以重量计占溶液总重量4％的NaOH(1M)(溶液C)。然后将溶液B添加到溶液A中，以提供具有所需比例的NaCMC和PEGDE的溶液。将一定量的溶液C加入到所述NaCMC水溶液和PEGDE500中，以使最终溶液中的氢氧化物浓度为0.25M。然后将由NaCMC，PEGDE500和NaOH组成的所得溶液充分混合。然后将均匀的混合物在空气对流烘箱中于50℃通过蒸发干燥进行浇铸。干燥后，将回收的交联的羧甲基纤维素在搅拌机中研磨成颗粒。在某些情况下，然后在烘箱中于120℃下将交联的羧甲基纤维素进行2至20小时的处理，以完成交联反应。在某些情况下，用酸性水(0.25M盐酸)洗涤所述交联的羧甲基纤维素1至3小时，以除去未反应的物质和副产物并中和催化剂。
不使用催化剂交联羧甲基纤维素钠的方法：
将NaCMC溶解在蒸馏水中以形成一储备溶液，所述储备溶液中的NaCMC以重量计占溶液总重量的6％至10％(Solution A)。将PEGDE500或PEGDE6000溶解在水中以形成一储备溶液，所述储备溶液包含以重量计占溶液总重量1％的PEGDE(溶液B)。然后将溶液B添加到溶液A中，以提供具有所需比例的NaCMC和PEGDE的溶液。然后将由NaCMC和PEGDE组成的所得溶液充分混合。然后将均匀的混合物在空气对流烘箱中于50℃通过蒸发干燥进行浇铸。干燥后，将回收的交联的羧甲基纤维素在搅拌机中研磨成颗粒。在某些情况下，然后在烘箱中于120℃下将交联的羧甲基纤维素进行2至20小时的处理，以完成交联反应。在某些情况下，用蒸馏水洗涤所述交联的羧甲基纤维素1至3小时，以除去未反应的物质和副产物。
使用催化剂交联羧甲基纤维素钠与葡甘露聚糖混合物的方法：
将每种NaCMC分别与葡甘露聚糖以粉末状态混合，并将粉末混合物溶解在蒸馏水中以形成一种溶液，所述溶液包含以重量计基于溶液总重量的6至10％的NaCMC/葡甘露聚糖混合物(溶液A1)。将PEGDE溶解在水中以形成以重量计占溶液总重量1％的PEGDE500溶液(溶液B)。将氢氧化钠溶解于水中以形成一溶液，所述溶液包含以重量计占溶液总重量4％的NaOH(1M)(溶液C)。然后将溶液B添加到溶液A1中，以基于水溶液中存在的NaCMC/葡甘露聚糖混合物的总重量提供各种浓度的PEGDE500。将一定量的溶液C加入到所述包含NaCMC/葡甘露聚糖混合物以及PEGDE500的所述水溶液中，以使最终溶液中的氢氧化物浓度为0.25M。然后将每个所得溶液充分混合。然后将均匀的混合物在空气对流烘箱中于50℃通过蒸发干燥进行浇铸。干燥后，将回收的交联的NaCMC/葡甘露聚糖混合物在搅拌机中研磨成颗粒。在某些情况下，然后在烘箱中于120℃下将交联的NaCMC/葡甘露聚糖混合物进行2至20小时的加热，以完成交联反应。在某些情况下，用酸性水(0.25M盐酸)洗涤所述交联的NaCMC/葡甘露聚糖混合物1至3小时，以除去未反应的物质和副产物并中和催化剂。
不使用催化剂交联羧甲基纤维素钠与葡甘露聚糖的方法：
将每种NaCMC分别与葡甘露聚糖以粉末状态混合，并将粉末混合物溶解在蒸馏水中以形成一种溶液，所述溶液包含以重量计基于溶液总重量的6至10％的NaCMC/葡甘露聚糖混合物(溶液A1)。将PEGDE溶解在水中以形成以重量计占溶液总重量1％的PEGDE溶液(溶液B)。然后将溶液B添加到溶液A1中，以基于水溶液中存在的NaCMC/葡甘露聚糖混合物的总重量提供各种浓度的PEGDE。然后将每个所得溶液充分混合。然后将均匀的混合物在空气对流烘箱中于50℃通过蒸发干燥进行浇铸。干燥后，将回收的交联的NaCMC/葡甘露聚糖混合物在搅拌机中研磨成颗粒。在某些情况下，然后在烘箱中于120℃下将交联的交联的NaCMC/葡甘露聚糖混合物进行2至20小时的加热，以完成交联反应。在某些情况下，用蒸馏水洗涤所述交联的NaCMC/葡甘露聚糖混合物1至3小时，以除去未反应的物质和副产物。
聚合物水凝胶的吸收性能评估：
在37℃下，在各种介质中研究了某些前述实例中所获得的聚合物水凝胶的吸收性能。将干燥的聚合物水凝胶(100毫克)浸入SGF或SGF/水为1：8中，使其溶胀直至达到平衡。在不同时间点测量每种介质中的溶胀率。
为了模拟消化对水合聚合物水凝胶的影响，以在SGF/水为1：8中溶胀60分钟的聚合物水凝胶，缓慢添加100％SGF以使凝胶颗粒塌陷。在不同的时间点对MUR进行监控。通过在一完整周期内监控所述MUR进行实验：在SGF/水为1：8中溶胀，在SGF/水为1：4中溶胀，在SGF中崩解，在模拟肠液(SIF)中再次溶胀以及在模拟结肠液(SCF)中降解，均在37℃下进行。
交联材料的表征：
除非另有说明，使用具有以下特征的交联材料样品进行以下描述的测量：(1)干燥减损在10％或以下；以及(2)以颗粒形式，所述颗粒在100μm至1000μm的尺寸范围内为以质量计至少95％，具有一平均尺寸在400至800μm的范围内。以下某些方法描述了特定仪器的使用。在每种情况下，可以使用本领域已知的等效仪器。
(A)干燥减损的测定：
交联材料的水分含量根据USP<731>“干燥减损”确定。
仪器/设备：
水分分析仪Moisture Analyzer Radwag,Model WPS 50S
实验室刮刀Lab Spatula
铝坩埚Aluminum crucible
硅胶干燥剂Desiccator with silica gel
程序：
1.将样品放在干燥剂中至少12小时。
2.将铝坩埚放在水分分析仪的秤盘上并使其平衡。
3.在铝坩埚中准确称取1.000±0.005克的样品。样品的初始重量为Wi。
4.设置水分分析仪，在环境压力和湿度下，将样品在105℃加热30分钟。
5.打开所述水份分析仪并转至LOD程序(105℃30分钟)。
6.称量样品。样品的最终重量为Wf。
所述LOD值根据等式确定：
LOD＝(Wi-Wf)/Wi x 100％.
干燥减损一式三份确定，报告的LOD为三个值的平均值。
(B)颗粒尺寸范围的确定：
设备与材料：
Sieve Shaker Retsch,Model AS 200 basic
网格尺寸1000μm与100μm的不绣钢筛
铝制秤盘
实验室不锈钢刮刀
校准天平，可精确秤量至0.1克
程序：
1.称重空筛和铝盘的重量，精确至0.1克。
2.称出40.0±0.1克粉末。
3.堆叠尺寸为1000和100μm的测试筛，顶部孔径较大，底部孔径较小。将铝盘组装在巢的底部。
4.将样品倒入堆叠顶部的1000μm筛子中。
5.将此堆叠放置在振动器的盖子和端盘之间，以便样品保留在组件中。
6.打开振动器的主开关。
7.设置振动器的旋钮UV2连续运行。
8.向右打开振动器的旋钮MN2来增加振动高度，直到50。
9.用振动器摇晃此堆叠5分钟。
10.拆卸筛子并重新称重每个筛子。
11.按照第8段所述，确定每个筛子中试样的重量百分比。
12.在测量满载和空载测试筛的重量后，通过差异确定每个筛内物料的重量。
13.用类似的方法确定集料盘中物料的重量。
14.使用每个筛子和收集盘中所含样品的重量，通过以下公式计算％分布：
Wx％＝Wx/Wsample*100％
其中：
Wx％＝每个筛子或收集盘中的样品重量百分比
其中所述指数“x”是：
“>1000”粒径大于1000μm。
“100-1000”粒径在100至1000μm之间。
“<100”粒径小于100μm。
Wsample＝试样的初始重量。
(C)确定振实密度：
设备与材料：
100mL玻璃刻度量筒
100mL玻璃烧杯
实验室刮刀
机械振实密度测试仪，Model JV 1000 by Copley Scientific
校准天平，可精确秤量至0.1克
程序：
1.称出40.0±0.1克测试样品。此值表示为M。
2.将样品引入干燥的100mL玻璃刻度量筒中。
3.小心地将粉末弄平而不压实，并将未结算的表观体积V0读数到最近的刻度单位。
4.设置机械振实密度测试仪，使其在开始时轻敲量筒500次并测量振实体积，V500，至最近的刻度单位。
5.重复轻敲750次并测量振实体积V750至最近的刻度单位。
6.如果两个体积之间的差异小于2％，V750为最终振实体积，Vf，否则重复增量1250个轻敲，直到后续测量之间的差异小于2％。
计算：
振实密度，DT，以克/毫升为单位，按以下公式计算：
DT＝M/Vf
其中：
M＝样品重量(以克为单位)四舍五入至最接近的0.1g。
Vf＝最终体积，以mL为单位。
(D)确定在SGF/水(1:8)中的介质吸收率：
一交联材料于SGF/水(1:8)的介质吸收率根据下列协定来确定。
1.将干燥的烧结玻璃漏斗放在支架上，然后将40.0±1.0g的纯净水倒入漏斗中。
2.等待直到漏斗的颈部未检测到液滴(大约5分钟)，然后用吸水纸擦干漏斗的尖端。
3.将漏斗放入空的干燥玻璃烧杯(1号烧杯)中，将它们放在电子秤上，并记录空设备的重量(Wtare)。
4.将磁力搅拌棒放入100mL烧杯(2号烧杯)中；将2号烧杯放在秤上并秤重归零。
5.将如上所述制备的40.0±1.0g的SGF/水(1：8)溶液添加到2号烧杯中。
6.将2号烧杯放置在磁力搅拌器上并在室温轻轻搅拌。
7.使用一秤量纸精确秤重0.250±0.005g的交联材料粉(Win)。
8.将粉末加入2号烧杯并以磁力搅拌器不产生漩涡轻轻搅拌30±2分钟。
9.从所得悬浮液移除搅拌棒，将漏斗放置在一支架上，将所述悬浮液注入漏斗，用刮刀收集所有剩余的材料。
10.让物料沥干10±1分钟。
11.将装有沥干物质的漏斗放入1号烧杯中并称重(W’fin)。
根据下式计算介质吸收率(MUR)：
MUR＝(Wfin-Win)/Win.
Wfin是如下计算的溶胀水凝胶的重量
Wfin＝W’fin-Wtare
Win是初始干燥样品的重量。
对于每个交联材料样品，一式三份确定MUR，报告的MUR是这三个测定值的平均值。
(E)确定弹性模量：
弹性模量(G’)根据以下协议来确定。使用的流变仪是Rheometer Discovery HR-1(5332-0277D HR-1)由TA Instruments or equivalent公司提供，配备珀尔帖板(PeltierPlate)；下平板Xhatch，直径40毫米；以及上平板Xhatch，直径40毫米。
1.将磁力搅拌棒放入100mL烧杯中。
2.向烧杯中加入40.0±1.0g如上所述制备的SGF/水(1：8)溶液。
3.将烧杯放在磁力搅拌器上，并在室温下轻轻搅拌。
4.使用称量纸(Win)准确称量0.250±0.005g的交联材料粉末。
5.将粉末加到烧杯中，并用磁力搅拌器不产生旋涡轻轻搅拌30±2分钟。
6.从产生的悬浮液中取出搅拌棒，将漏斗放在支架上，然后将悬浮液倒入漏斗中，用刮刀收集所有剩余的物料。
7.让物料沥干10±1分钟。
8.收集所得材料。
9.用流变仪对材料进行扫频测试，并确定角频率为10rad/s时的值。
测量值做出一式三份。报告的G’值是所述三个测量值的平均值。
结果：
下表列出了一系列反应的参数以及每种产品在1：8SGF/水中的MUR和G'的结果。在反应1至44的交联剂是PEGDE500。在反应45至52的交联剂是PEGDE6000。
Figure GDA0003482124020000301
Figure GDA0003482124020000311
Figure GDA0003482124020000321
Figure GDA0003482124020000322
所选水凝胶在模拟消化条件下的特性如图5至24所示。
图5和图6是7H3 NaCMC或7H4的NaCMC与PEGDE500以一PEGDE500/NaCMC重量比为0.01或0.001无加热且使用及不使用催化剂所制得的水凝胶的MUR对时间以及模拟生理条件的图表(图5：反应5、8、13及14；图6：反应21、22、27及28)。结果显示，不使用催化剂制造的所述水凝胶在胃和肠道条件下有明显的MUR，但在结肠条件下溶解。相反，在碱性催化剂存在下产生的水凝胶在胃条件下溶解。
图7是7H3 NaCMC与PEGDE500以一PEGDE500/NaCMC重量比为0.01不使用催化剂且有或无加热所制得的水凝胶的MUR对时间以及模拟生理条件的图表(反应8及11)。结果表明，与经热处理的水凝胶相比，未经热处理的水凝胶在胃和肠条件下均具有更大的MUR。两种水凝胶均在结肠条件下溶解。
图8是图7所示的两种水凝胶的G’对时间和模拟生理条件的曲线图。结果表明，在溶解之前的所有时间中，热处理过的水凝胶的G'均显着大于未热处理的水凝胶的G'。
图9是7H3 NaCMC与PEGDE500以一PEGDE500/NaCMC重量比为0.001不使用催化剂且有或无加热所制得的水凝胶的MUR对时间以及模拟生理条件的图表(反应15及16)。结果表明，两种水凝胶在胃部条件下具有相似的MUR，但在肠条件下无加热所制得的水凝胶具有较大的MUR。两种水凝胶在结肠条件都会溶解。
图10是图9所示的两种水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。结果表明，在溶解之前的所有时间内，经过热处理的水凝胶的G’明显大于未经热处理的水凝胶的G’。
图11是7H4 NaCMC与PEGDE500以PEGDE500/NaCMC重量比为0.001不使用催化剂且有或无热处理制得的水凝胶的MUR对时间及模拟生理条件的图表(反应22及25)。结果表明，与经过热处理的水凝胶相比，未经热处理制得的水凝胶在胃部及肠部条件具有较大的MUR。两种水凝胶在结肠条件都会溶解。
图12是图11所示的两种水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。结果表明，在溶解之前的所有时间内，经过热处理的水凝胶的G’明显大于未经热处理的水凝胶的G’。
图13是7H4 NaCMC与PEGDE500以PEGDE500/NaCMC重量比为0.0001不使用催化剂且有或无热处理制得的水凝胶的MUR对时间及模拟生理条件的图表(反应28及29)。结果表明，与经过热处理的水凝胶相比，未经热处理制得的水凝胶在胃部及肠部条件具有较大的MUR。两种水凝胶在结肠条件都会溶解。
图14是图13所示的两种水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。结果表明，在溶解之前的所有时间内，经过热处理的水凝胶的G’明显大于未经热处理的水凝胶的G’。
图15是7H3 NaCMC/葡甘露聚糖(3:1wt/wt)与PEGDE500以PEGDE500/聚合物重量比为0.001不使用催化剂且有或无热处理制得的水凝胶的MUR对时间及模拟生理条件的图表(反应32及33)。结果表明，与经过热处理的水凝胶相比，未经热处理制得的水凝胶在胃部及肠部条件具有较大的MUR。两种水凝胶在结肠条件都会溶解。
图16是图15所示的两种水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。结果表明，在溶解之前的所有时间内，经过热处理的水凝胶的G’明显大于未经热处理的水凝胶的G’。
图17是1克的7H4 NaCMC/葡甘露聚糖(3:1wt/wt)与PEGDE500以PEGDE500/聚合物重量比为0.001不使用催化剂且无热处理，以及不使用催化剂且有及无热处理所制得的水凝胶的MUR对时间及模拟生理条件的图表(反应36及37)。结果表明，未经热处理制得的水凝胶具有较大的MUR。
图18是图17所示的水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。结果表明，经过热处理的水凝胶的G’明显较大。
图19是由1g的7H3 NaCMC以及0.01g的PEGDE6000在不使用催化剂且以热处理所制得的水凝胶MUR对时间及模拟生理条件的图表(反应46)。
图20是图19所示的水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。
图21是由1g的7H4 NaCMC与0.01g的PEGDE6000在不使用催化剂且以热处理的水凝胶的MUR对时间及模拟生理条件的图表(反应50)。水凝胶的MUR显著低于图19的水凝胶的MUR。
图22是图21所示水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。
图23是由1g的7H4 NaCMC与0.001g的PEGDE6000在不使用催化剂且以热处理的水凝胶的MUR对时间及模拟生理条件的图表(反应52)。
图24是图23所示的水凝胶的G’对时间及模拟生理条件的图表。
结果表明，通过交联羧甲基纤维素与相对低阶的PEGDE500使用碱性催化剂所制造的所述水凝胶损失了他们的结构完整性且在模拟的胃部条件中溶解。相反，不使用催化剂制备的水凝胶，无论是否经过热处理，在模拟的胃和肠条件下均保持完整，在模拟的结肠条件下溶解。此外，在模拟的胃和肠条件下对水凝胶进行热处理可降低MUR，但在这些条件下可增加G’。
尽管已经参照本发明的优选实施例具体示出和描述了本发明，但是本领域的技术人员将理解到，在不脱离所附权利要求所涵盖的本发明范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种变化。

Claims (15)

1.一种制造一聚合物水凝胶的方法，其特征在于：所述方法包含下列步骤：
(a)制备至少一水溶性多糖及一双官能聚乙二醇的一水溶液；
(b)从所述水溶液蒸发水以产生一固体残留物；以及
(c)加热所述固体残留物到至少100ºC的温度，从而制造所述聚合物水凝胶，
条件是：（i）所述步骤(a)的所述水溶液不包含一酸性催化剂或一碱性催化剂，以及（ii）多糖单体单元对双官能聚乙二醇的摩尔比为至少200。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在所述步骤(a)的所述水溶液中，所述水溶性多糖的总浓度为相对于水的至少0.5重量%。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在所述步骤(a)的所述水溶液中，所述水溶性多糖的总浓度为相对于水的4至10重量%。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(c)中的所述固体残留物被加热至少1小时。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(b)中的所述固体残留物在所述步骤(c)之前被粉碎。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于：所述水溶性多糖是离子性的。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述水溶性多糖是阴离子型的。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述水溶性多糖是羧甲基纤维素。
9.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于：所述水溶液包含羧甲基纤维素以及葡甘露聚糖。
10.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于：所述双官能聚乙二醇是聚乙二醇二缩水甘油醚。
11.一种聚合物水凝胶，其特征在于：所述聚合物水凝胶通过如权利要求1至10中任一项所述的方法加以制造。
12.一种制药组合物，其特征在于：所述制药组合物包含：如权利要求11所述的聚合物水凝胶；以及一药学上可接受的载体。
13.如权利要求11所述的聚合物水凝胶在制备用于治疗超重或肥胖的药物中的用途。
14.如权利要求11所述的聚合物水凝胶在制备用于改善血糖控制的药物中的用途。
15.如权利要求13或权利要求14所述的用途，其特征在于：所述药物为胶囊或片剂的形式。
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