CN116003830A - 超吸收性水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种超吸收性水凝胶及其制备方法和应用,包括步骤:1)使包含至少两个羟基的第一任选取代的脂族分子与包含至少三个羧酸基团的第二分子进行酯化反应,反应温度为80℃至180℃,形成间隔交联剂;2)使所述间隔交联剂与多糖在溶剂中混合,以形成均化混合物;3)在40℃至90℃温度干燥均化混合物,以除去溶剂;4)研磨经干燥的均化混合物,形成粉末,粉末具有约0.05mm至约5mm范围内的粒径。本发明通过使用长间隔交联剂,得到具有较松散的聚合物网络同时仍具有高强度水平的聚合物,促进水凝胶的较大溶胀比,且可减少反应中使用的交联剂的量,降低成本,引入聚乙二醇添加剂,阻碍间隔交联剂的缠结,确保较好的溶胀率。
Description
本申请是申请日为2022年03月23日、申请号为202280002509.2、发明名称为《超吸收性水凝胶》的分案申请。
技术领域
本发明涉及水凝胶,具体涉及一种超吸收性水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶是呈亲水性且能够通过与水分子的氢键结合吸收水溶液的交联聚合物链的网络。水分子被保留在水凝胶内,导致水凝胶在该过程中溶胀至其初始体积的许多倍。由于交联使亲水性聚合物链保持在一起,形成三维固体,得以在水中维持水凝胶网络的结构完整性。超吸收性聚合物水凝胶(SAP)是相对于其自身质量能够吸收和保留极大量液体的水凝胶。在去离子水和蒸馏水中,SAP可吸收其重量的300倍(其自身体积的30倍至60倍),并且可变成高达99.9%为液体。
通过控制制备水凝胶的交联剂的类型和程度来控制水凝胶的总吸收性和溶胀能力。例如,低密度交联SAP通常具有较高的吸收能力并且溶胀程度较大,导致较柔软和较具粘性的水凝胶形成。相比之下,具有高交联密度的SAP表现出较低的吸收能力和溶胀,但凝胶强度较高,并且即使在适度压力下也可维持其颗粒形状。
然而,在任一种情况下,在已知SAP中的聚合物链均为随机交联的,对所得聚合物网络的结构几乎没有控制,因此聚合物的性质不易预测。另外,常规SAP使用短交联剂,导致致密且柔性较低的聚合物网络,这又导致聚合物和水凝胶的机械强度和吸水性降低。此外,市售的常规SAP几乎全都是丙烯酸类产品,其缺乏生物可降解性。
因此,需要提供克服或者至少改善一个或多个上述缺点的聚合物或水凝胶。
发明内容
在一个方面,提供了一种包含与间隔交联剂交联的多糖的聚合物,其中间隔交联剂包含第一任选取代的脂族部分,该第一任选取代的脂族部分在每一端均用包含至少两个羧酸基团的第二部分封端。
在另一方面,提供了一种包含如上定义的聚合物和液体的水凝胶。
有利地,将如上定义的聚合物或水凝胶与间隔交联剂交联,相比于仅通过非化学的物理相互作用缔合的聚合物或水凝胶,这通常形成更稳定和刚性的网络。另外,与其中间隔基团与多糖无规交联的已知聚合物和水凝胶相反,本申请的聚合物使用预形成的、明确定义的间隔交联剂。因此,间隔交联剂的结构(包括链长和分子量)在与多糖交联之前就是明确定义的,因此所得聚合物是更可预测地形成的且更容易表征。有利地,如上定义的聚合物和水凝胶促进了更可控地调节聚合物和水凝胶的吸水性,导致与先前已知的无规交联的水凝胶相比在机械强度和介质摄取率方面有更好的性能。
在另一个示例中,第一任选取代的脂族分子具有约0.1kDa至约100kDa范围内的分子量。
有利地,通过使用长间隔交联剂,多糖链之间的交联能够以更灵活多样的方式发生,得到具有较松散的聚合物网络同时仍具有高强度水平的聚合物。较松散的聚合物网络还有利地促进了水凝胶的较大溶胀比,因为它允许网络内的多糖链进一步彼此远离移动,从而允许聚合物网络溶胀到更大程度。
在另一方面,提供了一种形成如上定义的聚合物的方法,该方法包括以下步骤:
a)使包含至少两个羟基的第一任选取代的脂族分子与包含至少三个羧酸基团的第二分子反应,以形成间隔交联剂;以及
b)使间隔交联剂与多糖交联,以形成如上定义的聚合物。
有利地,该方法允许在使用或不使用催化剂的情况下形成间隔交联剂以及聚合物。有利地,反应可在不存在催化剂的情况下进行,这消除了由于残余催化剂的存在或者由于需要去除残余催化剂所致的收率较低的问题。进一步有利地,由于交联剂的结构是已知的,可以对反应中使用的交联剂的量有更好的控制。
更有利地,由于间隔交联剂的长度较长,不可能在同一多糖链内发生交联或者不可能在相同的两条多糖链之间发生多次交联。因此,可以减少反应中使用的交联剂的量,同时仍然保持强有力的聚合物网络结构,这是一项经济优势。
在另一方面,提供了一种包含如上定义的聚合物或如上定义的水凝胶以及药学上可接受辅料的组合物。
在另一方面,提供了一种包含如上定义的聚合物或如上定义的水凝胶的胶囊。
在另一方面,提供了一种在有此需要的受试者中治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或慢性特发性便秘或者减少热量摄取或改善血糖控制的方法,该方法包括向受试者口服施用治疗有效量的如上定义的聚合物或如上定义的水凝胶或如上定义的组合物的步骤。
在另一方面,提供了如上定义的聚合物或如上定义的水凝胶或如上定义的组合物,其用于治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或慢性特发性便秘,或者用于减少热量摄取或改善血糖控制。
在另一方面,提供了如上定义的聚合物或如上定义的水凝胶或如上定义的组合物在制备用于治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或慢性特发性便秘或者用于减少热量摄取或改善血糖控制的药物中的用途。
有利地,如上定义的聚合物或水凝胶的优异机械强度和介质摄取率在对患者进行施用方面可以是有用的,使得水凝胶在胃中溶胀并减少热量摄入,改善血糖控制或改善排便,从而治疗肥胖症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或慢性特发性便秘。
在另一方面,提供了一种减重或改善健康受试者的身体形态的方法,该方法包括向受试者口服施用如上定义的聚合物、如上定义的水凝胶或如上定义的组合物的步骤。
有利地,如上定义的聚合物或水凝胶或组合物还可以促进非医学性的美容性减重,以改善健康受试者的身体形态。
定义
本文使用的以下词语和术语应具有所指示的含义:
除非另外指明,否则作为基团或者作为基团的一部分的“烷基”是指直链或支链脂族烃基,优选C1-C6烷基。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基的示例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。该基团可为端基或桥连基。
“烷氧基”是指与氧单键结合的如本文定义的烷基。该基团可为端基或桥连基。如果该基团是端基,则其通过烷基与分子的其余部分键合。
“杂烷基”是指优选在链中具有2至6个碳且其中的一个或多个已被选自S、O、P和N的杂原子替换的直链或支链烷基。示例性的杂烷基包括烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、硫醚等。杂烷基的示例还包括羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基。该基团可为端基或桥连基。
“杂环烷基”是指在至少一个环中含有至少一个选自氮、硫、氧的杂原子(优选1至3个杂原子)的饱和单环、双环或多环。每个环优选地为3至10元的,更优选为4至7元的。合适的杂环烷基取代基的示例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、1,3-二氮杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷、1,4-氧氮杂环庚烷和1,4-氧硫杂环庚烷。杂环烷基通常为C1-C12杂环烷基。杂环烷基可包含3至8个环原子。杂环烷基可包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子。该基团可为端基或桥连基。
如本文所用,术语“任选取代的”意指该术语所指的基团可以是未取代的,或者可以被一个或多个独立地选自以下的基团取代:酰基、烷基、烯基、炔基、硫代烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烯基、杂环烷基、环烷基杂烷基、环烷氧基、环烯氧基、环氨基、卤素、羧基、卤代烷基、卤代炔基、炔氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂烷氧基、羟基、羟烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烯氧基、硝基、氨基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基杂环基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基胺、氨基烷基、炔基氨基、酰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基羰基、烷氧基环烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂环烷基、烯酰基、炔酰基、酰氨基、二酰氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、杂环基、杂环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烯基、杂环烷基烯基、杂环烷基杂烷基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基次磺酰基、烷基羰氧基、烷硫基、酰硫基、氨基磺酰基、含磷基团如膦酰基和氧膦基、亚磺酰基、亚磺酰基氨基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基氨基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基氨基、杂芳氧基、芳基烯基、芳基烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳氧基、芳基磺酰基、氰基、氰酸酯基、异氰酸酯基、-C(O)NH(烷基)和-C(O)N(烷基)2。
词语“基本上”不排除“完全”,例如“基本上不含”Y的组合物可完全不含Y。在必要的情况下,词语“基本上”可从本发明的定义中省略。
除非另外指明,否则术语“包括/包含(comprising和comprise)”及其语法变体旨在表示“开放性”或“包括性”语言,使得它们包括所列举的要素,而且允许包括额外的未述及的要素。
如本文所用,在制剂组分浓度的上下文中,术语“约”通常意指所陈述值的+/-5%,更通常意指所陈述值的+/-4%,更通常意指所陈述值的+/-3%,更通常意指所陈述值的+/-2%,甚至更通常意指所陈述值的+/-1%,并且甚至更通常意指所陈述值的+/-0.5%。
纵观本公开,某些实施方案可以以范围形式公开。应当理解,范围形式的描述仅是为了方便和简洁,而不应被解释为对所公开范围的范畴的不可更改的限制。因此,范围的描述应被认为具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如,如1至6的范围的描述应被认为具体公开了子范围,如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等,以及该范围内的单个数字,例如1、2、3、4、5和6。无论范围宽度如何,这都适用。
也可在本文中广泛和一般性地描述某些实施方案。落入一般公开内容内的较窄物类和亚类分组中的每一者也构成本公开的一部分。这包括具有从种类物去除任何主题的附带条件或负面限制的实施方案的一般性描述,而不管所删除的材料是否在本文中具体叙述。
具体实施方式
提供了一种包含与间隔交联剂交联的多糖的聚合物,其中间隔交联剂包含第一任选取代的脂族部分,该第一任选取代的脂族部分在每一端均用包含至少两个羧酸基团的第二部分封端。
水凝胶通过聚合物纤维水溶液的物理或化学稳定化而获得。物理稳定化可经由氢键、疏水相互作用以及链缠结来实现。这些相互作用通常是可逆的,因此,由主要包含物理相互作用的聚合物产生的水凝胶可容易地流动或降解。相比之下,化学交联由共价化学键组成,使用包含化学交联的聚合物(如上定义)形成的水凝胶通常形成更加稳定和刚性的网络。所用交联剂的交联程度和类型影响所得的水凝胶的物理性质,如保水程度、机械强度和降解率。
间隔交联剂可具有下式(I):
A-L-Z-L-A(I)
其中
Z为第一任选取代的脂族部分;
A为包含至少两个羧酸基团的第二部分;并且
L为连接基团。
第一任选取代的脂族部分或Z可衍生自包含至少两个羟基的第一任选取代的脂族分子。在该上下文中,“衍生”意指第一任选取代的脂族部分因以下反应形成:第一任选取代的脂族分子的至少两个羟基与如下进一步定义的第二分子反应以形成式(I)中的连接基团L的一部分。
第一任选取代的脂肪族分子可为线性分子,并且每一端均用羟基封端。
第一任选取代的脂族分子可具有约0.1kDa至约100kDa、约0.1kDa至约0.2kDa、约0.1kDa至约0.5kDa、约0.1kDa至约1kDa、约0.1kDa至约2kDa、约0.1kDa至约5kDa、约0.1kDa至约10kDa、约0.1kDa至约20kDa、约0.1kDa至约50kDa、约0.2kDa至约0.5kDa、约0.2kDa至约1kDa、约0.2kDa至约2kDa、约0.2kDa至约5kDa、约0.2kDa至约10kDa、约0.2kDa至约20kDa、约0.2kDa至约50kDa、约0.2kDa至约100kDa、约0.5kDa至约1kDa、约0.5kDa至约2kDa、约0.5kDa至约5kDa、约0.5kDa至约10kDa、约0.5kDa至约20kDa、约0.5kDa至约50kDa、约0.5kDa至约100kDa、约1kDa至约2kDa、约1kDa至约5kDa、约1kDa至约10kDa、约1kDa至约20kDa、约1kDa至约50kDa、约1kDa至约100kDa、约2kDa至约5kDa、约2kDa至约10kDa、约2kDa至约20kDa、约2kDa至约50kDa、约2kDa至约100kDa、约5kDa至约10kDa、约5kDa至约20kDa、约5kDa至约50kDa、约5kDa至约100kDa、约10kDa至约20kDa、约10kDa至约50kDa、约10kDa至约100kDa、约20kDa至约50kDa、约20kDa至约100kDa、或约50kDa至约100kDa范围内的分子量。
使用长亲水性间隔交联剂(如具有如上定义的分子量的间隔交联剂)允许形成具有松散聚合物网络的聚合物,同时,如通过溶胀态拉伸模量所测量的,仍然实现高水平强度。较松散的聚合物网络导致水凝胶具有较大溶胀比,因为它允许网络内的多糖链进一步移动远离彼此,从而允许聚合物网络溶胀至更大程度。
当使用短交联剂如柠檬酸时,两条多糖链可经由连接这两条链的第三条多糖链以一定距离连接。然而,连接基团的长度是随机的。因此,通常,连接基团长度决定了相连多糖链的接近度。由于多个交联剂可在随机的点处连接至单链,因此使用短交联剂导致了其中多糖链紧密连接在一起的聚合物网络,从而导致致密的网络。相比之下,当使用长亲水***联剂时,两条多糖链之间的距离将由长亲水***联剂的长度决定。由于多糖链经由对应于长亲水***联剂长度的固定链长彼此连接,因此使用长亲水***联剂将导致较松散的聚合物网络。
水凝胶的强度取决于聚合物链之间的相互作用程度。当使用短交联剂如柠檬酸时,由于其长度较短,一旦交联剂的一端与多糖链反应,另一端仅可在同一多糖链内反应,或者与紧密靠近第一多糖链的另一多糖链反应。这严重限制了可以形成的交联网络。在一端与多糖链反应的短交联剂的移动性较低,因为多糖链本身较长且相对固定。这种有限的移动性阻止了交联剂的另一端四处移动,并因此导致在同一多糖链内形成交联,或者与已经与第一多糖链交联的第二多糖链形成交联,因为它们已经彼此紧密靠近。这是不理想的,因为分子内交联减小了溶胀比而不会显著增加拉伸模量。
相比之下,如果使用长亲水***联剂,由于长交联剂的柔性性质,当交联剂的一端与多糖链反应时,另一端可四处移动并且与显著进一步远离第一多糖链的多糖链反应。因此,当使用长亲水***联剂时,第二多糖链极有可能是没有与第一多糖链交联的不同链。这克服了在使用短交联剂时观察到的低移动性的限制。此外,由于不太可能在同一多糖链内发生交联或者在两条多糖链之间发生多次交联,所用交联剂的量可减少,同时仍然保持强有力的聚合网络结构。
第一任选取代的脂族分子可以是饱和或不饱和的、直链或支链的。
第一任选取代的脂族分子可包含任选取代的烷基或任选取代的杂烷基。任选取代的烷基可任选地被选自羟基、烷氧基、羧基、硫代烷氧基和羧酰胺的取代基取代。任选取代的杂烷基可为醚或胺。
第一任选取代的脂族分子可为亲水性聚合物。
第一任选取代的脂族分子可选自聚醚、聚丙烯酰胺、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇,其中的每一个还包含至少两个羟基。
Q为-CH2-、-O-或-NH2-,
R为氢、-OH、任选取代的C1至C6烷基、-C(O)OM、-C(O)NR2R3或任选取代的杂环烷基,
R2和R3独立地为氢或任选取代的C1至C6烷基,
M为R2、Na或K,
p为1至6范围内的整数,
n为2至2000范围内的整数,并且
*指示该部分与间隔交联剂的其余部分连接的位置。
R可为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。R可为氢或甲基。
R可为-C(O)OH、-C(O)ONa或-C(O)OK。
任选取代的杂环烷基的杂原子可为N。
任选取代的杂环烷基可包含杂原子N,并且可经由该N原子键合到任选取代的脂族部分的其余部分。
R可选自2-吡咯烷酮、3-吡咯烷酮、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、吗啉和二嗪。
R可为C(O)NR2R3,并且当R为C(O)NR2R3时,R2和R3可均为氢。
p可为1、2、3、4、5或6的整数。
n可为2至5、2至10、2至20、2至50、20至100、2至200、2至500、2至1000、2至2000、5至10、5至20、5至50、5至100、5至200、5至500、5至1000、5至2000、10至20、10至50、10至100、10至200、10至500、10至1000、10至2000、20至50、20至100、20至200、20至500、20至1000、20至2000、50至100、50至200、50至500、50至1000、50至2000、100至200、100至500、100至1000、100至2000、200至500、200至1000、200至2000、500至1000、500至2000或1000至2000范围内的整数。
R为氢或任选取代的C1至C6烷基,
n为2至2000范围内的整数,并且
*指示该部分与间隔交联剂的其余部分连接的位置。
第一任选取代的脂族分子可为各自还包含至少两个羟基的聚乙二醇或聚丙二醇。
聚乙二醇(PEG)是可溶于水及许多有机溶剂中的两亲性聚醚。PEG可以容易地以大范围的分子量获得,已发现其是无毒的并且获得美国食品和药品管理局(the US Food andDrug Administration,FDA)的批准。具有低多分散性指数且在两端均具有反应性基团的修饰PEG可用作长亲水***联剂来制备具有不同物理性质的水凝胶,这取决于所用的PEG链长。
包含至少两个羧酸基团的第二部分或A可衍生自具有至少三个羧酸基团的第二分子。在该上下文中,“衍生”意指当具有至少三个羧酸基团的第二分子的羧酸基团之一反应形成式(I)中的连接基团L的一部分时,形成了包含至少两个羧酸基团的第二部分。
第二部分或A中的至少两个羧酸基团中的两者可由2至6个原子、2至3个原子、2至4个原子、2至5个原子、3至4个原子、3至5个原子、3至6个原子、4至5个原子、4至6个原子或5至6个原子隔开。有利地,通过使至少两个羧酸基团中的两个由2至6个原子隔开,第二部分或A可形成环酐中间体,其可在间隔交联剂与多糖之间的交联过程期间充当分子内催化剂。
具有至少三个羧酸基团的第二分子可选自柠檬酸、均苯四甲酸、丁烷四羧酸和苯醌四羧酸。
包含至少两个羧酸基团的第二部分或A可选自:
其中*指示该部分与间隔交联剂的其余部分连接的位置。
L可独立地选自酰胺、酯、酸酐和硫酯。
多糖可选自淀粉、纤维素、半乳甘露聚糖和藻酸盐。
考虑到对环境保护的关注日益增长,最近的兴趣致力于开发基于可生物降解材料的超吸收性水凝胶,其具有类似于传统的、但不可生物降解的超吸收性聚丙烯酸酯的性质。合适的可生物降解聚合物包括多糖,如藻酸盐、淀粉和纤维素衍生物。
多糖可包含至少一个羧甲基基团。
多糖可为羧甲基纤维素。
羧甲基纤维素(CMC)或纤维素胶是具有与构成纤维素主链的吡喃葡萄糖单体的羟基的一些结合的羧甲基基团(-CH2-COOH)的纤维素衍生物。CMC可通过纤维素与氯乙酸的碱催化反应来合成。在该反应之后进行纯化过程,以产生用于食物、药物和洁齿剂(牙膏)应用的纯CMC。
CMC可作为粘度调节剂或增稠剂用于食物中,用于使包括冰淇淋在内的各种产品中的乳液稳定化。其也是许多非食品产品如牙膏、轻泻剂、减肥药、水基涂料、洗涤剂、织物上浆剂、可重复使用的热包和各种纸制品。使用其的主要原因是其具有高粘度,无毒,并且通常被认为是低变应原性的,因为纤维的主要来源是软木浆或棉短绒。
羧甲基纤维素可具有约0.6至约1.0、约0.6至约0.8或约0.8至约1.0范围内的取代度。
CMC的功能性质可取决于纤维素结构的取代度,以及纤维素主链结构的链长和羧甲基取代基的聚集度。约0.6至约1.0范围内的取代度允许更好的乳化性质并且改善耐酸和耐盐性。
多糖在25℃作为1%(wt/wt)水溶液的粘度可大于约1000cps、大于约2000cps、大于约3000cps、大于约5000cps、大于约7000cps或大于约10,000cps。多糖在25℃作为1%(wt/wt)水溶液的粘度可在约1000cps至约12000cps、约1000cps至约5000cps、约1000cps至约10,000cps、约5000cps至约10,000cps、约5,000cps至约12,000cps或约10,000cps至约12,000cps的范围内。
多糖分子量可具有小于10、小于5或小于2的多分散性指数。多糖可具有约1至约10范围内的多分散性指数。
聚合物可为具有约0.05mm至约5mm、约0.05mm至约0.1mm、约0.05mm至约2mm、约0.1mm至约0.2mm、约0.1mm至约0.5mm、约0.1mm至约1mm、约0.1mm至约2mm、约0.1mm至约5mm、约0.2mm至约0.5mm、约0.2mm至约0.5mm、约0.2mm至约1mm、约0.2mm至约2mm、约0.2mm至约5mm、约0.5mm至约1mm、约0.5mm至约2mm、约0.5mm至约5mm、约1mm至约2mm、约1mm至约5mm或约2mm至约5mm范围内的粒径的粉末形式。
如上定义的聚合物可以是可生物降解的。如上定义的聚合物可包含作为多糖的羧甲基纤维素、衍生自每一端均用羟基封端的聚乙二醇的第一任选取代的脂族部分以及衍生自柠檬酸的第二部分。羧甲基纤维素、聚乙二醇和柠檬酸中的每一个可独立地是可生物降解的,因此所得的聚合物也是可生物降解的。
还提供了一种包含如上定义的聚合物和液体的水凝胶。
液体可为水性液体。液体可为水、缓冲液、胃液、模拟胃液或它们的任何混合物。
水凝胶可具有通过G’值测量的流变性质,该G’值在约500Pa至约10,000Pa、约500Pa至约1000Pa、500Pa至约2000Pa、约500Pa至约5000Pa、约1000Pa至约2000Pa、约1000Pa至约5000Pa、约1000Pa至约10,000Pa、约2000Pa至约5000Pa、约2000Pa至约10,000Pa或约5000Pa至约10,000Pa范围内。
水凝胶可具有至少50、至少70、至少90或至少100的介质摄取率(MUR)。水凝胶可具有约50至约200范围内的介质摄取率。
至少约70质量%、约80质量%或约90质量%或100质量%的水凝胶可包含在约0.1mm至约2mm尺寸范围内的颗粒形式的聚合物。
水凝胶可具有约0.2g/mL至约2.0g/mL、约0.2g/mL至约0.5g/mL、约0.2g/mL至约1.0g/mL、约0.5g/mL至约1.0g/mL、约0.5g/mL至约2.0g/mL或约1.0g/mL至约2.0g/mL范围内的带密度(tape density)。
水凝胶可具有约20%(wt/wt)或更小、约10%(wt/wt)或更小、约5%(wt/wt)或更小、约2%(wt/wt)或更小或约1%(wt/wt)或更小的干燥失重。水凝胶可具有约0.1%(wt/wt)至约20%(wt/wt)范围内的干燥失重。
当在颗粒形式的聚合物样品上测定时,水凝胶可具有约500Pa至10000Pa范围内的G’值和至少50的介质摄取率,其中至少80质量%的颗粒在0.1mm至2mm尺寸范围内,具有0.5g/mL至1.0g/mL范围内的带密度和10%(wt/wt)或更小的干燥失重。
还提供了一种形成如上定义的聚合物的方法,该方法包括以下步骤:
a)使包含至少两个羟基的第一任选取代的脂族分子与包含至少三个羧酸基团的第二分子反应,以形成间隔交联剂;以及
b)使间隔交联剂与多糖交联,以形成如上定义的聚合物。
反应步骤(a)还可包含聚合物添加剂。
聚合物添加剂可为亲水性分子,其可在交联步骤之前添加到包含至少两个羟基的第一任选取代的脂族分子与包含至少三个羧酸基团的第二分子的混合物中以形成间隔交联剂,从而为聚合物或水凝胶赋予额外的性质,如增加所得聚合物或水凝胶溶胀的速率。聚合物添加剂可以至少部分地与聚合物交联。聚合物添加剂可以基本上不与聚合物交联。聚合物添加剂可以不与聚合物交联。
聚合物可包含与如上定义的间隔交联剂交联以及与如上定义的聚合物添加剂至少部分交联的如上定义的多糖。
聚合物可包含与如上定义的间隔交联剂交联的如上定义的多糖,但如上定义的添加剂可以不与聚合物交联。
聚合物添加剂可为增塑剂。聚合物添加剂可为亲水性低聚物如聚乙二醇(PEG)等。有利地,PEG可为高度亲水性的,可阻碍间隔交联剂的缠结,并且可容易地添加到聚合物中而不影响每单位质量的反应性羟基的数目。
当在聚合物的交联反应中使用如上定义的交联剂时,交联剂可变得彼此缠结,这可能会限制聚合物空间网络的移动性。聚合物添加剂如增塑剂等可防止交联过程期间交联剂的缠结,由此确保聚合物空间网络的较高移动性,并因此确保较好的溶胀率。
亲水性低聚物可选自PEG-100、PEG-200、PEG-400、PEG-1000以及它们的任何混合物。
反应步骤(a)还可包含催化剂。催化剂可选自氨、硫酸铵、硫酸铝、氯化镁、乙酸镁、氯化锌、硝酸锌以及它们的任何混合物,或者催化剂可包含磷。催化剂可为磷酸钠、次磷酸钠或碳酸氢钠与磷酸氢二钠的按重量计(1:1)混合物。
反应步骤(a)可在不存在催化剂的情况下执行。
反应步骤(a)和交联步骤(b)可独立地在约80℃至约180℃、约80℃至约100℃、约80℃至约130℃、约80℃至约150℃、约100℃至约130℃、约100℃至约150℃、约100℃至约180℃、约130℃至约150℃、约130℃至约180℃或约150℃至约180℃范围内的温度执行。
在交联步骤(b)期间,包含至少三个羧酸基团的第二分子与多糖的重量比可小于约1:30、小于约1:50、小于约1:100、小于约1:500。包含至少三个羧酸基团的第二分子与多糖的重量比可在约1:30至约1:50、1:30至约1:100、约1:30至约1:500、约1:30至约1:1000、约1:50至约1:100、约1:50至约1:500、约1:50至约1:1000、约1:100至约1:500、约1:100至约1:500、或约1:500至约1:1000范围内。
该方法还可包括在反应步骤(a)与交联步骤(b)之间的以下步骤(a1)、(a2)和(a3):
a1)使间隔交联剂与多糖在溶剂中混合,以形成均化混合物,
a2)在约40℃至约90℃范围内的温度干燥均化混合物,以去除溶剂,以及
a3)研磨经干燥的均化混合物,以形成具有约0.05mm至约5mm范围内的粒径的粉末。
混合步骤a1)还可包含如上定义的聚合物添加剂。
均化混合物的干燥步骤可在约40℃至约90℃、约40℃至约60℃或约60℃至约90℃范围内的温度执行。
经干燥的均化混合物的粉末可具有约0.05mm至约5mm、约0.05mm至约0.1mm、约0.05mm至约2mm、约0.1mm至约0.2mm、约0.1mm至约0.5mm、约0.1mm至约1mm、约0.1mm至约2mm、约0.1mm至约5mm、约0.2mm至约0.5mm、约0.2mm至约0.5mm、约0.2mm至约1mm、约0.2mm至约2mm、约0.2mm至约5mm、约0.5mm至约1mm、约0.5mm至约2mm、约0.5mm至约5mm、约1mm至约2mm、约1mm至约5mm或约2mm至约5mm范围内的粒径。
该方法还可包括在交联步骤(b)之后用去离子水洗涤聚合物的步骤。聚合物的洗涤步骤可执行约2小时至约36小时、约2小时至约6小时、约2小时至约12小时、约2小时至约18小时、约2小时至约24小时、约6小时至约12小时、约6小时至约18小时、约6小时至约24小时、约12小时至约18小时、约12小时至约24小时、约12小时至约36小时、约18小时至约24小时、约18小时至约36小时或约24小时至约36小时范围内的时间。
在洗涤步骤期间,洗涤溶液(去离子水)可更换1、2、3、4或5次以去除任何杂质。
该方法还可包括在洗涤步骤之后干燥聚合物的步骤。聚合物的干燥可在约40℃至约90℃、约40℃至约60℃或约60℃至约90℃范围内的温度执行。聚合物的干燥可执行约6小时至约36小时、约6小时至约12小时、约6小时至约18小时、约6小时至约24小时、约12小时至约18小时、约12小时至约24小时、约12小时至约36小时、约18小时至约24小时、约18小时至约36小时或约24小时至约36小时范围内的时间。
该方法还可包括在聚合物的干燥步骤之后研磨聚合物以形成具有约0.05mm至约5mm范围内的粒径的粉末的步骤。
该方法还可包括向聚合物添加液体的步骤。
在液体存在的情况下,交联聚合物可视为水凝胶。
还提供了一种通过如上定义的方法获得的聚合物。
还提供了一种当聚合物与液体接触时通过如上定义的方法获得的水凝胶。
还提供了一种包含如上定义的聚合物或如上定义的水凝胶以及药学上可接受辅料的组合物。
聚合物组合物还可包含如上定义的聚合物添加剂。
聚合物或水凝胶可单独施用。替代地,聚合物或水凝胶可作为药物配制剂、兽医配制剂或工业配制剂施用。聚合物或水凝胶也可作为合适的盐存在,包括药学上可接受的盐。
语言“药学上可接受辅料”旨在包括但不限于溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途在本领域中是公知的。除非任何常规介质或试剂与聚合物或水凝胶不相容,否则设想其在治疗性组合物以及治疗和预防方法中使用。还可加入补充活性化合物。
尤其有利的是将肠胃外组合物配制成单位剂型,以便于施用和剂量均匀度。如本文所用,“单位剂型”是指适于作为用于待治疗个体的单位剂量的物理离散单位;每个含有预定量聚合物或水凝胶的单位经计算与所需药物辅料一起产生期望的治疗效果。聚合物或水凝胶可以以有效量与合适的药学上可接受的辅料一起配制成可接受的剂量单位,以用于方便而有效的施用。在含有补充活性成分的组合物的情况下,通过参考所述成分的常用剂量和施用方式来确定剂量。
辅料可以选自但不限于,药剂,如黄蓍胶(gum gragacanth)、***胶、玉米淀粉或明胶等;辅料如磷酸二钙;崩解剂,如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等;润滑剂,如硬脂酸镁;以及甜味剂,如蔗糖、乳糖或糖精,或调味剂,如薄荷、冬青油或樱桃味调味剂。当单位剂型是胶囊时,除了以上类型的材料之外,其还可含有液体载剂。各种其它材料可以作为包衣存在,或者用于以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如,片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或这两者包衣。糖浆剂或酏剂可含有类似物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和比如樱桃味或橙味调味剂等的调味剂。当然,在制备任何单位剂型中使用的任何材料应当是药学上纯的并且在所采用的量下基本上无毒。此外,可将类似物加入持续释放制备剂和配制剂中。
在一个示例中,辅料是可口服施用的辅料。
还提供了一种包含如上定义的聚合物或如上定义的水凝胶的胶囊。
每粒胶囊可包含约0.5g至约1g、约0.5g至约0.75g或约0.75g至约1g范围内的量的如上定义的聚合物。每粒胶囊可包含约0.7g至约0.8g范围内的量的如上定义的聚合物。
胶囊可由明胶制成,并且可用于将聚合物或水凝胶口服施用给受试者。
在一个示例中,聚合物或水凝胶将要被口服施用。聚合物或水凝胶可以例如与惰性稀释剂或可吸收的可食用载体一起口服施用。聚合物或水凝胶和其它成分也可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中,压制成片剂,或者直接加入个体的饮食中。对于口服治疗施用,聚合物或水凝胶可以与辅料一起加入,并且以可摄入的片剂、颊含片、糖锭、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、饼干等形式使用。
还提供了一种在有此需要的受试者中治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或慢性特发性便秘或者减少热量摄取或改善血糖控制的方法,该方法包括向受试者口服施用治疗有效量的如上定义的聚合物或如上定义的水凝胶或如上定义的组合物的步骤。
如本文所用,术语“治疗”是指以任何方式纠正疾病状态或症状,预防疾病成立,或者预防、阻碍、延迟、或逆转疾病或其它不期望症状的进展的任何和所有用途。
本领域的技术人员能够确定聚合物或水凝胶的有效的、无毒的剂量水平以及适于治疗聚合物或水凝胶适用的疾病或病症的施用模式。
另外,对于本领域的普通技术人员显而易见的是,可以使用常规疗程确定测试来确定最佳疗程,如在限定天数内每天给予的聚合物或水凝胶的剂量数。
聚合物或水凝胶可单独施用。替代地,聚合物或水凝胶可作为药物配制剂、兽医配制剂或工业配制剂施用。聚合物或水凝胶也可作为合适的盐存在,包括药学上可接受的盐。
在一个示例中,聚合物或水凝胶将要被口服施用。聚合物或水凝胶可以例如与惰性稀释剂或可吸收的可食用载剂一起口服施用。聚合物或水凝胶和其它成分也可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中,压制成片剂,或者直接加入个体的饮食中。对于口服治疗施用,聚合物或水凝胶可以与辅料一起加入,并且以可摄入的片剂、颊含片、糖锭、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、饼干等形式使用。
尤其有利的是将肠胃外组合物配制成单位剂型,以便于施用和剂量均匀度。如本文所用,“单位剂型”是指适于作为用于待治疗个体的单位剂量的物理离散单位;每个含有预定量聚合物或水凝胶的单位经计算与所需药物辅料一起产生期望的治疗效果。聚合物或水凝胶能够以有效量与合适的药学上可接受的辅料一起配制成可接受的剂量单位,以用于方便而有效的施用。在含有补充活性成分的聚合物或水凝胶的情况下,通过参考所述成分的常用剂量和施用方式来确定剂量。
单位剂型可例如为固体形式,如丸剂、片剂、胶囊、锭剂、饼干(wafer)或饼剂(crackers),或者为液体形式,如溶液或乳剂。
固体形式的单位剂型可进一步用药学上可接受的辅料包衣。单位剂型的包衣可在流化床处理器中使用底部喷雾、顶部喷雾或切向喷雾附件来进行。通过选择包被在单位剂型上的适当的药学上可接受的辅料;以及通过改变工艺变量如喷雾速率和流化程度,可以容易地控制单位剂型的流动性、可加工性和其它特征。
在一个示例中,聚合物或水凝胶以单剂或多剂施用。在一个示例中,聚合物或水凝胶以单剂、双剂、三剂或四剂施用。在另一示例中,聚合物或水凝胶能够或者将要以但不限于以如下的间隔施用:每小时、每天、每天两次、每天三次、每天4次、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每两周、每两月、每月或它们的组合。
一般来讲,每24小时的有效剂量可以在约0.001mg至约500mg/kg体重;约0.001mg至约0.01mg/kg体重、约0.001mg至约0.1mg/kg体重、约0.001mg至约1mg/kg体重、约0.001mg至约10mg/kg体重、约0.001mg至约100mg/kg体重、约0.01mg至约500mg/kg体重;约0.01mg至约0.1mg/kg体重、约0.01mg至约1mg/kg体重、约0.01mg至约10mg/kg体重、约0.01mg至约100mg/kg体重、约0.1mg至约500mg/kg体重;约0.1mg至约1mg/kg体重、约0.1mg至约10mg/kg体重、约0.1mg至约100mg/kg体重、约1mg至约500mg/kg体重;约1mg至约10mg/kg体重、约1mg至约100mg/kg体重、约10mg至约500mg/kg体重;约10mg至约100mg/kg体重的范围内。更合适地,每24小时的有效剂量可以在约10mg至约500mg/kg体重;约10mg至约250mg/kg体重;约50mg至约500mg/kg体重;约50mg至约200mg/kg体重;或约50mg至约100mg/kg体重的范围内。
常规有效剂量可为每周一次、每周两次、每周三次、每天一次、每天两次或每天三次。
常规有效剂量可为每天两次或三次,并且每剂可包含如上定义的一个、两个、三个、四个或五个单位剂型。
每剂可包含约1g至约6g、约1g至约2g、约1g至约3g、约1g至约4g、约1g至约5g、约2g至约3g、约2g至约3g、约2g至约4g、约2g至约5g、约2g至约5g、约2g至约6g、约3g至约4g、约3g至约5g、约3g至约6g、约4g至约5g、约4g至约6g或约5g至约6g的如上定义的聚合物或水凝胶。
每剂可包含2至8个单位剂型、2至3个单位剂型、2至4个单位剂型、2至5个单位剂型、2至6个单位剂型、2至7个单位剂型、3至4个单位剂型、3至5个单位剂型、3至6个单位剂型、3至7个单位剂型、3至8个单位剂型、4至5个单位剂型、4至6个单位剂型、4至7个单位剂型、4至8个单位剂型、5至6个单位剂型、5至7个单位剂型、5至8个单位剂型、6至7个单位剂型、6至8个单位剂型或7至8个单位剂型,该单位剂型包含如上定义的聚合物或水凝胶。
每剂可包含约2.24g的如上定义的聚合物或水凝胶,以4个单位剂型施用,其中呈胶囊形式的每个单位剂型可包含约0.56g的如上定义的聚合物或水凝胶。
聚合物或水凝胶可在餐前施用。聚合物或水凝胶可在餐前约10分钟至约1小时、约10分钟至约20分钟、约10分钟至约30分钟、约10分钟至约45分钟、约20分钟至约30分钟、约20分钟至约45分钟、约20分钟至约1小时、约30分钟至约45分钟、约30分钟至约1小时或约45分钟至约1小时施用。
聚合物或水凝胶可以随水施用。聚合物或水凝胶可以随约100mL至约700mL、约100mL至约250mL、约100mL至约500mL、约250mL至约500mL、约250mL至约700mL或约500mL至约700mL的水施用。
本发明的聚合物或水凝胶可以与其它已知用于疾病或病症的治疗组合使用。活性剂(包括聚合物或水凝胶)的组合可以是协同的。
受试者可为但不限于处于以下各项风险或患有以下各项的动物:肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或慢性特发性便秘。受试者还可能需要减少热量摄取或改善血糖控制。在一个示例中,动物是人。
还提供了如上定义的聚合物或如上定义的水凝胶或如上定义的组合物,其用于治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或慢性特发性便秘或者用于减少热量摄取或改善血糖控制。
还提供了如上定义的聚合物或如上定义的水凝胶或如上定义的组合物在制备用于治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或慢性特发性便秘或者用于减少热量摄取或改善血糖控制的药物中的用途。
还提供了减重方法或者改善健康受试者身体形态的方法,该方法包括对受试者口服施用如上定义的聚合物或如上定义的水凝胶或如上定义的组合物的步骤。
减重方法或者改善身体形态的方法可以是纯美容性的。
在减重方法或者改善身体形态方法中施用的聚合物或水凝胶或组合物的量可以与在如上定义的治疗肥胖症的方法中施用的聚合物或水凝胶或组合物的量相同。
本发明的有益效果有:本发明通过使用长间隔交联剂,使得与多糖链之间的交联能够以更灵活多样的方式发生,得到具有较松散的聚合物网络同时仍具有高强度水平的聚合物,促进了水凝胶的较大溶胀比,且可以减少反应中使用的交联剂的量,降低成本,引入聚乙二醇添加剂,阻碍间隔交联剂的缠结,确保聚合物空间网络的较高移动性,并因此确保较好的溶胀率。
附图说明
附图说明了所公开的实施方案,并用于解释所公开的实施方案的原理。然而,应当理解,附图仅仅是为了说明的目的而设计的,而不是作为本发明的限制的定义。
图1
[图1]示出了显示制备间隔交联剂和交联的CMC水凝胶的合成流程的示意图。(101)指示制备间隔交联剂的反应,并且(102)指示制备交联羧甲基纤维素水凝胶的反应。
图2
[图2]示出了皮肤致敏测试中皮内注射部位位置的示意图。(202)指示颅骨端,(204)指示尾部端,(206)指示0.1mL皮内注射部位,并且(208)指示经修剪的肩胛区。
图3
[图3]示出了比较CMC水凝胶实施例和对照的交联机制的示意图。(302)指示形成对照C-1的反应,(304)指示形成实施例7至13的反应,并且(306)指示形成对照C-2的反应。(310)指示CMC,(312)指示CA,(314)指示PEG-CA,并且(316)指示PEG。
实施例
将参考具体实施例进一步更详细地描述本发明的非限制性实施例,其不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
材料
羧甲基纤维素(CMC)钠盐获自AQUALONTM 7H3SF(阿仕兰公司(Ashland Inc.)),其在25℃作为1%(wt/wt)水溶液的粘度为1,000至2,800cps。聚乙二醇(PEG,平均分子量为约200、400、1K、2K、4K、8K)购自西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)且未经进一步修饰即使用。柠檬酸(CA)获自东京化成工业株式会社(Tokyo Chemical Industry,TCI)且未经进一步修饰即使用。包括次磷酸钠(SHP)、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠(NaCl)和氢氧化钠(NaOH)、盐酸(HCl)在内的化学品购自西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)并按原样使用。碳酸氢钠与磷酸氢二钠(按重量计1:1)组合形成用于酯化的双催化剂(CAT2)。除非另外指明,否则在所有实验中使用电阻率为18.2Mohm-cm的去离子(DI)水,并程序在室温(23±2℃)下执行。
表征方法
PEG与CA之间的酯化(计算方法A)
使用碱滴定确定间隔交联剂的成功合成。在步骤1反应(图1,(101))之后,将3mL(等同于100mg CA)所得溶液用DI水稀释至50mL。将几滴酚酞乙醇(1:100)溶液添加到交联剂溶液中,然后用0.1N NaOH滴定,直到总溶液颜色从澄清变为粉色。记录NaOH的消耗体积,并与直接混合相同量PEG和CA的对照进行比较。例如:
οCA初始输入固定为1g,当量浓度的COOH=1000/192*3=15.6mmol;
οPEG200输入固定为0.5g,当量浓度的OH=500/200*2=5mmol;
οPEG400、1000、2000和4000初始输入分别固定为1g、2.5g、5g和10g;
ο理论上,100%酯化对应于COOH浓度减少%=5/15.6=32%;
ο实际酯化度可经由实际的COOH浓度减少%除以32%来估计。
溶胀平衡
对在不同介质中浸泡30分钟的粉末形式(100微米至1000微米粒径分布)的经干燥的交联CMC的样品执行介质摄取测量。通过使7mL HCl 37%、2gNaCl和3.2g胃蛋白酶在DI水中混合来制备标准模拟胃液(SGF)。在固体溶解之后,添加更多的水以达到1L的体积。通过使1份SGF与8份DI水混合制备稀释的SGF(Di-SGF),然后模拟在水与含有经干燥的交联CMC的丸剂/胶囊一起摄入后的胃液。
如下测定交联水凝胶在Di-SGF中的介质摄取率(MUR):将干燥的玻璃漏斗放置于支架上,并将40g纯化水倾注到漏斗中。一旦在漏斗的颈部检测不到另外的液滴(约5分钟),就将漏斗放置于干燥的空玻璃烧杯(烧杯#1)中,将该烧杯放置在配衡秤上以记录空设备的重量(W1)。如上所述制备40g的DI-SGF溶液并放置于烧杯#2中。使用称量纸,精确称量0.25g的交联羧甲基纤维素粉末。将羧甲基纤维素粉末添加到烧杯#2中,并用磁力搅拌器在不产生涡流的情况下轻轻搅拌30分钟。从所得悬浮液中去除搅拌棒,将漏斗放置于支架上,并将悬浮液倾注到漏斗中,以允许材料排干10±1分钟。将含有排干材料的漏斗放置于烧杯#1内并称重(W2)。介质摄取率(MUR)根据下式计算:MUR=(W2-W1)/0.25。测定一式三份进行。
机械强度
根据下文设定的方案测定聚合物水凝胶的粘弹性。根据上述MUR测试方法新鲜制备水凝胶以平衡水凝胶。简言之,将0.25g的交联羧甲基纤维素粉末用40g的DI-SGF溶液浸泡并搅拌30分钟。将溶胀的悬浮液倾注到过滤漏斗中并且排干10分钟,并收集所得的水凝胶用于流变测试。
采用配备有Peltier板、直径为40mm的上下平板(带交叉刻痕)的流变仪(TADiscovery HR-30)进行小变形振动测量。所有测量用Peltier传感器在25℃以4mm的间隙执行。在0.1至50弧度/秒的频率范围内获得弹性模量G’,应变固定为0.1%。采用流变仪使水凝胶经受扫频测试,并且测定在10弧度/秒角频率下的值。测定重复三次。报告的G’值是三次测定的平均值。
非临床安全性测试
称取如此制备的超吸收性聚合物(表2的实施例16)并灌注到明胶胶囊中,以形成单次使用的、可摄入的、瞬时占位的医疗器械。参考ISO 10993“Biological evaluation ofmedical device(医疗器械的生物学评价)”,在人体实验前由认可的实验室评估和批准以下生物相容性和安全性测试:
体外细胞毒性测试
L929小鼠成纤维细胞获自ATCC(美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection),美国)。
将4粒SAP胶囊(含有总计2.24g)溶解于500mL MEM中,并铺展到10mm×10mm过滤膜上以形成SAP测试样品。使用的阴性对照是来自美国药典委员会(U.S.PharmacopeialConvention,USP)的高密度聚乙烯。使用的阳性对照是天然乳胶手套。将每一个对照样品制备为10mm×10mm样品。
使用无菌程序处理细胞培养物。将L929细胞在37℃于5% CO2的潮湿气氛中在最低基础培养基(MEM)(90%胎牛血清(FBS)、青霉素100U/mL、硫酸链霉素100μg/mL)中培养,然后用含有乙二胺四乙酸(EDTA)的0.25%胰蛋白酶消化,以获得1.0×105个细胞/mL悬浮液。将悬浮的细胞以每个容器2mL分配。评价细胞形态,以验证在37℃于5% CO2中孵育24小时后的单层是令人满意的。
在细胞生长形成单层之后,弃去初始细胞培养基。然后向每个容器添加2mL新鲜培养基。将SAP测试样品放置于每个平行测定容器中心的细胞层上,确保SAP测试样品覆盖细胞层表面约十分之一。以类似方式准备阴性对照和阳性对照材料两者的平行测定容器。测试每组的三个平行测定品。
在孵育48小时之后,用永久性标记物对培养皿底部的测试样品轮廓进行标记,然后去除测试样品。吸出培养基,向每个板添加500μL中性红溶液,并孵育1小时。倒掉中性红溶液并添加2mL磷酸盐缓冲盐水(PBS),然后用显微镜检查每个培养物。使用表A中的标准,评估例如一般形态、液泡化、脱落、细胞裂解和膜完整性等的变化。
表A.反应性等级
基于表A,大于2的数值范围被视为细胞毒性的。
皮肤致敏测试
根据ISO 10993-10:2010“Part 10:Tests for irritation and skinsensitization(第10部分:刺激和皮肤致敏测试)”,在豚鼠最大值测试中,将SAP样品提取到0.9%氯化钠或芝麻油中,并对提取物进行评价,以确定从SAP样品中提取的组分是否会引起皮肤致敏。
0.9%氯化钠注射液提取物
阴性对照是获自广西裕源药业有限公司(Guangxi Yuyuan PharmaceuticalCo.,Ltd.)的0.9%氯化钠注射液,阳性对照是获自成都艾科达化学试剂有限公司(ChengduAikeda Chemical Reagent Co.,Ltd.)的2,4-二硝基氯苯(DNCB)。0.9%氯化钠注射液是0.9%氯化钠水溶液。
在无菌条件下,使用全采样方法提取样品,其中在执行提取时添加额外体积的提取溶媒,其中该提取溶媒是测试样品吸收的。根据表B中列出的提取率(样品:提取溶媒),在封闭惰性容器中在搅拌下执行提取。提取溶媒是0.9%氯化钠注射液。
表B.使用0.9%氯化钠注射液提取
类似地制备溶媒(无SAP样品)以充当对照。
芝麻油提取物
阴性对照是获自吉安市青原区绿源香料有限公司(Ji’an Qingyuan Districtluyuanxiangliao.Co.Ltd.)的芝麻油(SO),阳性对照是获自成都艾科达化学试剂有限公司(Chengdu Aikeda Chemical Reagent Co.,Ltd.)的2,4-二硝基氯苯(DNCB)。
在无菌条件下,使用全采样方法来采取样品。根据表C中列出的提取率(样品:提取溶媒),在封闭惰性容器中在搅拌下执行提取。提取溶媒是芝麻油(SO)。
表C.使用芝麻油提取
类似地制备溶媒(无SAP样品)以充当对照。
测试
获自苏州实验动物科技有限公司(Suzhou Experimental Animal Sci-TechCo.,Ltd)的健康雄性Hartley豚鼠(Cavia Porcellus)(许可代码:SCXK(SU)2020-0007)用于评价皮肤致敏。每只动物的初始体重为300g至500g。动物是健康的,且先前未曾用于实验程序中,并且在18℃至26℃的温度和30%至70%的湿度下,以具有全光谱照明的12小时光/暗循环在玉米芯垫料(苏州双狮实验动物饲料科技有限公司(Suzhou shuangshi laboratoryanimal feed science Co.Ltd.))中饲养,并且用豚鼠饲料(苏州实验动物科技有限公司(Suzhou Experimental Animal Sci-Tech Co.,Ltd))喂养。
对于基于0.9%氯化钠注射液提取物或芝麻油提取物的每项实验,在处理的第一天,对15只豚鼠称重和标识。用电推剪去除动物肩胛背侧区的毛皮(fur),并将动物分组,使得10只动物暴露于SAP样品且5只动物暴露于阴性对照。
I.皮内诱导I期
在经修剪肩胛区中,在如图2所示的注射部位(A、B和C)中的每一个处,对每只动物进行一对0.1mL皮内注射。
部位A:弗氏完全佐剂与选定溶剂混合的50:50(V/V)稳定乳液。
部位B:测试样品(未稀释提取物):对照动物仅用溶剂注射。
部位C:部位B处所用浓度的测试样品,用弗氏完全佐剂和溶剂的50:50(V/V)稳定乳液乳化;对照动物注射空白液体与佐剂的乳液。
II.皮内诱导II期
可在皮内诱导I期中实现的最大浓度不产生刺激。在局部诱导应用前24±2小时,用10%十二烷基硫酸盐(溶剂:蒸馏水)处理动物。
在皮内诱导期完成后7±1天,使用约8cm2面积的贴剂(在吸收性纱布中),将0.5mLSAP样品提取物通过局部施加施用于每只动物的肩胛区,以便覆盖皮内注射部位。用封闭敷料固定贴剂。在48±2小时后去除敷料和贴剂。用单独的空白液体类似地处理对照动物。
III.攻击期
在局部诱导期完成后14±1天,用SAP样品攻击所有测试和对照动物。使用浸泡在SAP样品提取物和对照样品中的吸收性纱布(8cm2),将0.5mL测试样品提取物和对照样品通过局部施加施用于诱导期期间未处理的部位。用封闭敷料固定该部位,并且在24±2小时后去除敷料和贴剂。
在去除敷料后24±2小时和48±2小时,观察测试和对照动物的受攻击皮肤部位的外观。使用全光谱照明来可视化皮肤反应。描述红斑和水肿的皮肤反应,并且根据Magnusson和Kligman等级进行分级。
口服致敏测试
根据ISO 10993-10:2010“Part 10:Tests for irritation and skinsensitization(第10部分:刺激和皮肤致敏测试)”,将SAP样品提取到0.9%氯化钠或芝麻油中,并对提取物进行评价,以确定从SAP样品中提取的组分是否会引起仓鼠口服致敏。
0.9%氯化钠注射液提取物
阴性对照是获自广西裕源药业有限公司(Guangxi Yuyuan PharmaceuticalCo.,Ltd.)的0.9%氯化钠注射液。
在无菌条件下,使用全采样方法采取样品,其中在执行提取时添加额外体积的提取溶媒,其中该提取溶媒是测试样品吸收的。根据表D中列出的提取率(样品:提取溶媒),在封闭惰性容器中在搅拌下执行提取。提取溶媒是0.9%氯化钠注射液。
表D.使用0.9%氯化钠注射液提取
类似地制备溶媒(无SAP测试样品)以充当对照。
芝麻油提取物
阴性对照是获自吉安市青原区绿源香料有限公司(Ji’an Qingyuan Districtluyuanxiangliao.Co.Ltd.)的芝麻油(SO)。
在无菌条件下,使用全采样方法来采取样品。根据表E中列出的提取率(样品:提取溶媒),在封闭惰性容器中在搅拌下执行提取。提取溶媒是芝麻油(SO)。
表E.使用芝麻油提取
类似地制备溶媒(无SAP测试样品)以充当对照。
测试
获自北京维通利华实验动物技术有限公司(Beijing Vital River LaboratoryAnimal Technologies Co.Ltd.)的健康雄性仓鼠(许可代码:SCXK(JING)2016-0011)用于评价口服致敏。每只动物的初始体重为109g至129g。动物是健康的,且先前未曾用于实验程序中,并且在18℃至26℃的温度和30%至70%的湿度下,以具有全光谱照明的12小时光/暗循环在玉米芯垫料(苏州双狮实验动物饲料科技有限公司(Suzhou shuangshi laboratoryanimal feed science Co.Ltd.))中饲养,并且用辐照灭菌饲料(苏州双狮实验动物饲料科技有限公司(Suzhou shuangshi laboratory animal feed science Co.Ltd.))喂养。
对于基于0.9%氯化钠注射液提取物或芝麻油提取物的每项实验,对6只动物称重和标识。将动物的颊囊倒置并用0.9%氯化钠注射液洗涤,并检查任何异常。将脱脂棉球浸泡在SAP样品中并置于每只动物的一个囊中。另一个囊中未放置样品,充当对照。暴露持续时间为5分钟。在暴露后,去除脱脂棉球并用0.9%氯化钠注射液来洗涤囊,注意不要污染另一个囊。每1小时重复该程序,持续时间为4小时。用单独的阴性对照样品类似地处理对照动物。描述每只动物的颊囊外观,并对囊表面反应的红斑分级。
在最终处理后24±2小时,宏观检查颊囊,并且人道处死仓鼠,以从代表性的囊区域去除组织样品。在处理之前,将组织样品放置于4%甲醛中以进行组织学检查。在固定后,将标本修剪、包埋、切片并用苏木精和伊红(H&E)染色剂染色。用显微镜评价对染色口腔组织的刺激作用。
急性全身毒性测试
根据ISO 10993-11:2017“Part 11:Tests for systemic toxicity(第11部分:全身毒性测试)”,将SAP样品提取到0.9%氯化钠或芝麻油中,并对提取物进行评价,以确定从SAP样品中提取的组分在注射到小鼠中后是否会引起急性全身毒性。
0.9%氯化钠注射液提取物
阴性对照是获自广西裕源药业有限公司(Guangxi Yuyuan PharmaceuticalCo.,Ltd.)的0.9%氯化钠注射液。
在无菌条件下,使用全采样方法采取样品,其中在执行提取时添加额外体积的提取溶媒,其中该提取溶媒是测试样品吸收的。根据表F中列出的提取率(样品:提取溶媒),在封闭惰性容器中在搅拌下执行提取。提取溶媒是0.9%氯化钠注射液。
表F.使用0.9%氯化钠注射液提取
类似地制备溶媒(无SAP测试样品)以充当对照。
芝麻油提取物
阴性对照是获自吉安市青原区绿源香料有限公司(Ji’an Qingyuan Districtluyuanxiangliao.Co.Ltd.)的芝麻油(SO)。
在无菌条件下,使用全采样方法来采取样品。根据表G中列出的提取率(样品:提取溶媒),在封闭惰性容器中在搅拌下执行提取。提取溶媒是芝麻油(SO)。
表G.使用芝麻油提取
类似地制备溶媒(无SAP测试样品)以充当对照。
测试
获自浙江维通利华实验动物技术有限公司(Zhejiang Vital River LaboratoryAnimal Technology Co.Ltd.)的健康雄性ICR小鼠(许可代码:SCXK(Zhe)2019-0001)用于评价急性全身毒性。每只动物的初始体重为18g至22g。动物是健康幼龄的,且先前未曾用于实验程序中,并且在20℃至26℃的温度和30%至70%的湿度下,以具有全光谱照明的12小时光/暗循环在玉米芯垫料(苏州实验动物科技有限公司(Suzhou Experimental AnimalSci-Tech Co.,Ltd))中饲养,并且用豚鼠饲料(苏州实验动物科技有限公司(SuzhouExperimental Animal Sci-Tech Co.,Ltd))喂养。
对于基于0.9%氯化钠注射液提取物或芝麻油提取物的每项实验,在处理的第一天,对10只动物称重和标识,并且分组,使得5只动物暴露于SAP样品,并且5只动物暴露于阴性对照。通过管饲法以50mL/kg的剂量向指定组的小鼠施用单剂量的测试样品提取物。阴性对照类似于对照组进行施用。在施用样品后,再停止进食3小时至4小时。
注射后立即观察小鼠的任何不良临床反应,并使动物返回其笼中。在施用后4小时、24小时、48小时和72小时观察动物的全身反应迹象,并且在施用后三天每天称重。使发现死亡或异常迹象的任何动物经受肉眼尸检。
如果在急性全身毒性测试的观察期的期间,用测试品提取物处理的小鼠均没有表现出比对照小鼠显著更大的生物反应性,则认为SAP测试样品符合无急性全身毒性的要求。如果两只或更多只动物死亡,或者如果两只或更多只动物出现异常行为(如抽搐或虚脱),或者如果三只或更多只动物出现超过10%的体重减轻,则认为SAP样品不符合要求,并认为具有急性全身毒性。
实施例1:合成
采用催化剂的间隔交联剂的合成(步骤1,图1(101))
使柠檬酸(CA,1g)和催化剂(SHP或CAT2,0.5g)溶解于10mL DI水中。称取具有不同长度的PEG并逐步添加到CA溶液中。将完全溶解的溶液装入具有硅油浴的旋转蒸发仪(IKA)的烧瓶中。将旋转烧瓶中的溶液在100℃加热0.5小时,然后使油浴温度逐渐增加到120℃。在不采用冷凝的情况下,使烧瓶中的所有水在2小时后蒸发,在烧瓶中产生粘性黄色糊状物。一旦冷却至室温(RT),就将所得的糊状物用DI水进一步稀释以形成30mL样品,其中1.5mL或3mL(分别等同于50mg或100mg CA)用于进一步交联反应或滴定。
不采用催化剂的间隔交联剂的合成(步骤1,图1(101))
使柠檬酸(CA,1g)溶解于10mL DI水中,然后称取具有不同长度的PEG并与CA溶液混合。将完全溶解的溶液装入具有硅油浴的旋转蒸发仪(IKA)的烧瓶中。将旋转烧瓶中的溶液在100℃加热0.5小时,然后使油浴温度逐渐增加到120℃。在不采用冷凝的情况下,使烧瓶中的所有水在2小时后蒸发,在烧瓶中产生粘性黄色糊状物。一旦冷却至室温,就使所得的粘性糊状物溶解于DI水中以形成30mL溶液,其中1.5mL或3mL(分别等同于50mg或100mgCA)用于进一步交联反应和滴定。
不采用聚合物添加剂的交联羧甲基纤维素水凝胶的制备(步骤2,图1(102))
将DI水(400mL至700mL)添加到1L烧杯中,并用ANGNI电动搅拌器以60rpm搅拌。将具有当量柠檬酸含量的间隔交联剂溶液(等同于50mg或25mg CA)添加到水中。然后向溶液中添加CMC(10g),并将所得的混合物在室温以120rpm搅拌2小时,然后以60rpm搅拌24小时。将最终均化的溶液倾注到不锈钢托盘中,溶液厚度小于2cm。将托盘于50℃的对流烘箱(Lantian)中放置24小时。从烘箱中取出托盘,将干燥的CMC片材倒置,并且将托盘放回烘箱中并在50℃维持12小时至24小时,直到观察不到重量变化。
在完全干燥后,借助于切割共混机(Philips)研磨CMC片材。将粒状材料筛分至0.1mm至2mm的粒径,然后铺展到托盘上并在120℃的对流烘箱(Binder)中交联2至4小时。将由此获得的交联聚合物水凝胶用DI水洗涤4小时至12小时,更换洗涤溶液3次以去除未反应的试剂。洗涤阶段通过增加网络的松弛来增加水凝胶的介质摄取能力。在洗涤后,将水凝胶放置于托盘上,并于50℃的烘箱(Lantian)中放置12至24小时,直到观察不到重量变化。将干燥的水凝胶聚集体研磨并筛分至0.1mm至1mm的粒径。除非另外指明,否则使用本发明的聚合物按原样(未经进一步处理)执行下文所述的实验。然而,本发明的聚合物可被灌注到明胶胶囊中并密封以用于进一步生物医学研究。
采用聚合物添加剂的交联羧甲基纤维素水凝胶的制备
为了采用聚合物添加剂制备交联羧甲基纤维素水凝胶,使用与不采用聚合物添加剂的交联羧甲基纤维素水凝胶的制备相似的程序,区别在于在添加CMC之前将PEG低聚物(100mg至300mg)与间隔交联剂和柠檬酸一起添加到水中。所有后续程序以相同的方式重复。
交联羧甲基纤维素水凝胶的大规模制备
采用聚合物添加剂的交联羧甲基纤维素水凝胶的大规模制备如下执行:
使柠檬酸(CA,5g)溶解于50mL的DI水中。然后将PEG4000(50g)添加到CA溶液中。将完全溶解的溶液装入旋转蒸发仪的烧瓶中并在98℃加热8小时,并使所得的糊状物完全溶解于DI水中以形成200mL间隔交联剂溶液。
将DI水(6L)添加到10L容器中并在60rpm下搅拌。添加间隔交联剂溶液(20mL)、CMC(100g)和PEG200(1g),并将所得的混合物在室温下以100rpm搅拌24小时以获得均化溶液。将均化溶液倾注到不锈钢托盘中,并将托盘于80℃的对流烘箱中放置24小时以获得干燥的复合片材。然后将干燥的复合片材机械研磨并筛分成尺寸为约1.0mm的筛分颗粒。然后将筛分颗粒在100℃加热8小时以获得交联水凝胶。
实施例2:间隔交联剂的分析
表1显示了步骤1反应(图1,(101))之后的间隔交联剂和相应的混合物对照的滴定汇总,在该混合物对照中等同量的组分简单混合而无共价键合。具体地,PEG-CA表示其中PEG和CA共价键合的间隔交联剂,而PEG+CA表示其中PEG和CA简单混合的混合物对照。PEG后所指示的数字(200、400、1000、2000)指示PEG的分子量。
与其中PEG和CA简单混合的混合物对照相比,滴定期间所需碱的显著减少的体积显示出PEG羟基基团与CA羧酸基团之间的成功酯化。以不采用催化剂的PEG200-CA和PEG200+CA(混合物对照)为例,可以看出混合物对照消耗了17.2mL 0.1N NaOH,其与不含PEG200的纯CA对照几乎相同。相比之下,在步骤1反应(图1,(101))之后,滴定所需的0.1N NaOH体积减少至12.0mL。使用计算方法A(上文中在PEG与CA之间的酯化的表征方法下所指示的),发现估计的PEG200-CA酯化度为约94%。
可对使用催化剂的步骤1反应(图1,(101))进行类似的比较。“:SHP”或“:CAT2”指示间隔交联剂在相应催化剂存在的情况下形成。对于用SHP作为催化剂的PEG200-CA(PEG200-CA:SHP)以及用SHP作为催化剂的PEG400-CA(PEG400-CA:SHP),发现酯化度分别为约84和87%。
没有明显的证据证明使用催化剂进行酯化过程的效率优于不使用催化剂进行酯化过程的效率。例如,采用和不采用SHP情况下PEG400-CA的酯化度分别为86.3%和98.7%。已知SHP可削弱CA羧酸基团之间的氢键,有助于在低温下加速酸酐形成。SHP还加速了无定形态的多元羧酸形成酸酐中间体。在过去,双催化剂CAT2牵涉纤维素或PEG酯化,但是难以量化步骤1反应(图1,(101)),因为CAT2中的碳酸氢钠立即与CA反应生成二氧化碳气泡。PEG200+CA+CAT2的混合物对照仅消耗13.2mL NaOH。CAT2中的另一个组分即磷酸氢二钠可与CA形成McIlvaine缓冲液,并在碱滴定期间显著干扰真实中和点。因此,如果将计算方法A(上文中在PEG与CA之间的酯化的表征方法下所指示的)应用于PEG200-CA:CAT2,观察到超过100%的假象酯化度,如表1中用(*)所指示的。
表1:间隔交联剂和相应混合物对照的碱滴定汇总
*指示大于100%的酯化度,其为实验/计算假象。
实施例3:采用间隔交联剂的CMC水凝胶的分析
采用或不采用催化剂获得的PEG-CA间隔剂溶液直接用于步骤2CMC交联过程(图1,(102))。不进行进一步纯化,因为少量未反应的CA和PEG可参与随后的高温交联过程,并且未反应的催化剂可在水凝胶洗涤过程期间去除。表2汇总了具有间隔交联剂的交联CMC(X-CMC)水凝胶在各种条件下(包括使用当量的CA/CMC wt%、具有不同PEG链长的PEG-CA交联剂、采用或不采用催化剂的交联剂、交联温度和时间)的性质。测量两个最重要的参数,即吸水性(MUR)和机械强度(G'),以评价水凝胶的性能。从表2可以得出关于水凝胶的设计和制造的若干关键结论。
当量CA/CMC wt%对水凝胶MUR的影响
在步骤2反应(图1,(102))中,通过以下方式调节CA/CMC wt%比率:将不同体积的间隔交联剂溶液(例如,1.5mL PEG-CA,等同于50mg CA)添加到固定量的CMC(10g)的溶液中,然后进行干燥和交联过程以获得水凝胶。当间隔交联剂溶液中的当量CA wt%从1%降至0.25%时观察到显著趋势,由此发现水凝胶的MUR从<30增加到>90。此前当使用原始CA作为交联剂时观察到类似的趋势。较低的CA wt%意味着在CA羧酸基团与CMC羟基之间发生较少的交联反应,导致较低的交联度和较松散的聚合物网络。对于水凝胶,较松散的聚合物网络通常导致较大的吸水性或溶胀比。即使本发明的PEG-CA交联剂的分子尺寸远大于CA分子,但交联反应仍然在PEG-CA的羧酸端基与CMC主链的羟基之间进行。可以由PEG-CA交联剂末端上存在的游离羧酸基团确定对CMC交联度的更精确估计,因为在步骤1酯化过程(图1,(101))期间消耗了CA的约三分之一(1/3)羧酸基团。例如,一个原始CA分子具有三个COOH基团,两个CA分子具有六个COOH基团。在酯化之后,一个PEG-CA交联剂包含在两端与两个CA共价键合的PEG,并且每个PEG-CA交联剂将仅具有四个游离COOH基团,因为每个CA分子上的第三个COOH基团将反应以与PEG形成共价键。就这一点而言,表1还显示了相应的混合物对照的滴定NaOH体积,其指示了可用于交联过程的游离COOH基团的量。
催化剂对水凝胶MUR的影响
类似于步骤1酯化(图1,(101))结果,没有明显的证据显示,在交联剂溶液中加入的催化剂有助于任何有利的水凝胶性质。以表2的实施例4和实施例7进行比较,采用和不采用SHP的PEG200-CA(等同于50mg CA)交联的CMC的MUR是类似的。对于PEG400-CA交联的CMC水凝胶(表2的实施例6和实施例8)也是如此。从经济和商业角度来看,这显示出大规模制造水凝胶不需要催化剂。
值得提及的是SHP与CAT2催化的实施例之间的比较,例如表2的实施例2与实施例3、或实施例4与实施例5。即使这些实施例中使用的初始PEG-CA交联剂具有相同的当量CAwt%,所得水凝胶的吸收能力也是大不相同。具体地,采用SHP的表2的实施例2具有约24的MUR,而采用CAT2的表2的实施例3具有约52的MUR。这可通过交联剂溶液中的滴定NaOH体积来解释。由于如上所提及的碳酸氢钠和磷酸盐缓冲剂作用,当用于PEG-CA交联剂反应时,较少的COOH基团保留在CAT2中,导致所得水凝胶中的交联密度较低。
PEG对水凝胶MUR和G’的影响
当使用长亲水***联剂如PEG时,交联剂的一端与CMC链反应,并且由于交联剂中聚合物链的柔性性质,另一端可四处移动并具有更高的机会与位于更远处的另一CMC链反应。这克服了当使用短交联剂如CA时低移动性的问题。因此,使用长亲水***联剂实现的稳健但松散的水凝胶网络倾向于具有较高的弹性模量加上较高的吸水性。
该特征通过表2中的实施例得到了良好地证实。与采用CA交联的C-1对照水凝胶相比,使用具有相同当量CA/CMC比率的间隔交联剂的实施例11至14表明了显著更高的MUR和G’。
另外,观察到具有较高分子量或较长链长的间隔交联剂导致具有较高MUR的水凝胶:具有PEG2000的表2的实施例14显示具有约140的MUR,而具有PEG200的表2的实施例11显示具有约90的MUR。如上所提及,使用较长亲水***联剂将导致较松散的聚合物网络,因此吸水性较高。然而,交联剂PEG长度与水凝胶的弹性模量G’之间的相关性不是线性的:具有PEG400的表2的实施例12显示具有约2300的G’,而具有PEG2000的表2的实施例14具有约1600的G’。从表2的实施例11至14的MUR值的比较,可以看出水凝胶的机械强度更为敏感并且与吸水性反向相关。
还应当指出的是,对于PEG2000+CMC+CA(对照C-2)的简单混合物,MUR为约80且G’为约1300。如图3所显示的交联机制的示意图也解释了性质的差异。对于对照C-2,在CMC/PEG的羟基与CA分子的羧酸基团之间发生了无规酯化。考虑到CMC聚合物主链与PEG的末端羟基相比含有显著更大量的侧基式羟基,对照C-2中的大部分酯化反应在CMC与CA之间发生,导致与对照C-1类似的交联作用。在对照C-2中,仅少量的PEG交联到CMC网络中,这将改变水凝胶的流变学性质。
表2:采用间隔交联剂的交联CMC和CA对照的汇总
实施例4:非临床安全性测试
称取如此制备的超吸收性聚合物(表2的实施例16)并灌注到明胶胶囊中,以形成单次使用的、可摄入的、瞬时占位的医疗装置。将其归类为粘膜接触装置,因为其在使用期间(>24小时,<30天)涉及反复的、长期的接触。在人体实验前由认可的实验室评估和批准以下生物相容性和安全性测试:
体外细胞毒性
根据ISO 10993-5:2009“Part 5:Tests for in vitro cytotoxicity(第5部分:体外细胞毒性测试)”,使用哺乳动物细胞培养物(L929)直接接触法来评价体外细胞毒性。
结果如表3和表4所示。
表3.细胞形态的观察
表4.细胞反应性
在测试条件下,SAP样品未显示对L929细胞的潜在毒性。
皮肤致敏
根据ISO 10993-10:2010“Part 10:Tests for irritation and skinsensitization(第10部分:刺激和皮肤致敏测试)”,使用豚鼠最大值测试执行皮肤致敏测试(0.9% NaCl和芝麻油提取物)。
0.9%氯化钠注射液提取物
使用SAP样品提取物,没有在豚鼠皮肤中发现皮肤致敏反应,致敏阳性率为0%。阳性对照组中的致敏阳性率为100%。
芝麻油提取物
使用SAP样品提取物,没有在豚鼠皮肤中发现皮肤致敏反应,致敏阳性率为0%。阳性对照组中的致敏阳性率为100%。
口腔粘膜刺激
根据ISO 10993-10:2010“Part 10:Tests for irritation and skinsensitization(第10部分:刺激和皮肤致敏测试)”,对仓鼠执行口腔粘膜刺激测试(0.9%NaCl和芝麻油提取物)。
0.9%氯化钠注射液提取物
在实验条件下,SAP样品并未显示出任何引起仓鼠口腔粘膜刺激的显著证据。
显微镜下组织病理学评价显示,在测试组和对照组的口腔粘膜结构中,复层扁平上皮和固有层均处于正常状况。在复层扁平上皮中,每层细胞均正常且完整,且没有观察到白细胞浸润、血管淤血和水肿。测试组和对照组的固有层正常且完整,且没有观察到白细胞浸润、血管淤血和水肿。在测试组和对照组的固有层中,小血管壁无水肿,少量红细胞内观察到部分管凝结,且没有在周围血管中观察到白细胞浸润。在测试组和对照组的固有层中可见唾液腺,并且唾液腺结构正常且完整,腺泡无肿大,并且没有在腺泡周围观察到白细胞浸润和水肿。没有在测试组和对照组的口腔粘膜下的骨骼肌纤维中观察到变形、白细胞浸润或水肿。
芝麻油提取物
在实验条件下,SAP样品并未显示出任何引起仓鼠口腔粘膜刺激的显著证据。
显微镜下组织病理学评价显示,在测试组和对照组的口腔粘膜结构中,复层扁平上皮和固有层均处于正常状况。在复层扁平上皮中,每层细胞均正常且完整,且没有观察到白细胞浸润、血管淤血和水肿。测试组和对照组的固有层正常且完整,且没有观察到白细胞浸润、血管淤血和水肿。在测试组和对照组的固有层中,小血管壁无水肿,少量红细胞内观察到部分管凝结,且没有在周围血管中观察到白细胞浸润。在测试组和对照组的固有层中可见唾液腺,并且唾液腺结构正常且完整,腺泡无肿大,并且没有在腺泡周围观察到白细胞浸润和水肿。没有在测试组和对照组的口腔粘膜下的骨骼肌纤维中观察到变形、白细胞浸润或水肿。
急性全身毒性
根据ISO 10993-11:2017“Part 11:Tests for systemic toxicity(第11部分,全身毒性测试)”,通过口服施用/管饲法对小鼠执行急性全身毒性测试(0.9%NaCl和芝麻油提取物)。
0.9%氯化钠注射液提取物
在整个研究中,所有动物的临床表现均正常。测试与对照处理组之间的体重数据是可接受且等同的。
芝麻油提取物
在整个研究中,所有动物的临床表现均正常。测试与对照处理组之间的体重数据是可接受且等同的。
实施例5:人类志愿者研究
为了验证超吸收性聚合物水凝胶(SAP)对治疗过重和肥胖症的效率,使用BMI为约28的两名中年健康但超重的女性志愿者来测试包含表2的SAP实施例16的胶囊装置,其中一名施用SAP,而另一名施用安慰剂。志愿者接受正常平均混合饮食并监测12周。
对于施用,志愿者I在每餐前至少30分钟消耗500mL水与4粒胶囊(含有共计2.24g的表2的SAP实施例16),志愿者II消耗500mL水与4粒胶囊(含有共计2.24g的食品级糖)。给两名志愿者开具处方使用300千卡/天的低热量饮食(低于她们的计算能量需求),并指导她们每天执行中等强度锻炼,比如在研究期间每天步行30分钟。
如表5所显示,在12周后,观察到志愿者I相比于志愿者II而言显著的体重变化(分别为6.3%和2.0%)——尽管她们有约28的约28初始体重指数(BMI)。志愿者I减重的显著增加可归因于SAP水凝胶,其用作胃占位装置并有助于志愿者I容易控制食物摄入。志愿者II证明,健康的生活方式如饮食控制和锻炼确实有一定的帮助,但需要额外的措施来增强减重效果,以实现广泛接受的-5%反应率。
在研究期间,记录志愿者的排便频率和生活质量评分,以探索SAP对功能性便秘的作用。慢性便秘是特征在于排便不频繁、硬便和排便困难的常见病症。便秘传统上分别用纤维、渗透剂和刺激剂(比如车前子、聚乙二醇和比沙可啶等)治疗。
如表5所示,志愿者I在被施用以SAP胶囊后经历更频繁且更规律的排便。参照改良版SF-36健康调查和体重对生活质量的影响(Impact of Weight on Quality of Life-Lite)来测量生活质量。改良版SF-36评价了8个领域(身体机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康、活力、社会功能、情感职能、精神健康),评分范围为0(最差健康状况)至10(最佳健康状况)。调查中的评述显示,在研究时段期间,志愿者I的便秘症状与志愿者II相比少得多,这与她们的生活质量评分相对应。SAP在便秘中的功能的科学解释是由于其储水和保水能力。SAP水凝胶可被结肠中的细菌部分地降解,因此可释放有助于改善便秘的水和纤维素纤维。
表5.SAP对人类受试者和对照的影响的比较
工业适用性
本发明可用于个人一次性卫生制品(比如婴儿尿布、成人尿布和卫生巾等),阻断地下电力或通信电缆中的水渗透,自修复混凝土、园艺用保水剂、控制溢出和废弃水性流体,以及用于电影和舞台制作的人造雪。
本发明还可用于治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、慢性特发性便秘,以及用于减少热量摄取或改善血糖控制。本发明还可用于减重或改善健康受试者身体形态的方法中。
显而易见的是,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,在阅读前述公开内容之后,本发明的各种其它修改和改编对于本领域的技术人员而言是显而易见的,并且所有这样的修改和改编旨在落入所附权利要求的范围内。
Claims (10)
1.一种超吸收性水凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)使包含至少两个羟基的第一任选取代的脂族分子与包含至少三个羧酸基团的第二分子进行酯化反应,反应温度为80℃至180℃,以形成间隔交联剂;
2)使所述间隔交联剂与多糖在溶剂中混合,以形成均化混合物;
3)在40℃至90℃范围内的温度干燥所述均化混合物,以除去所述溶剂;
4)研磨经干燥的所述均化混合物,以形成粉末,所述粉末具有约0.05mm至约5mm范围内的粒径。
2.根据权利要求1所述的超吸收性水凝胶的制备方法,其特征在于,所述包含至少两个羟基的第一任选取代的脂族分子选自聚醚、聚丙烯酰胺、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的超吸收性水凝胶的制备方法,其特征在于,所述包含至少三个羧酸基团的第二分子选自柠檬酸、均苯四甲酸、丁烷四羧酸和苯醌四羧酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的超吸收性水凝胶的制备方法,其特征在于,所述多糖选自淀粉、纤维素、半乳甘露聚糖、藻酸盐、羧甲基纤维素中的一种。
5.根据权利要求1所述的超吸收性水凝胶的制备方法,其特征在于,步骤2)中,使所述间隔交联剂、聚合物添加剂与所述多糖在溶剂中混合,以形成所述均化混合物,所述聚合物添加剂采用聚乙二醇。
6.根据权利要求1所述的超吸收性水凝胶的制备方法,其特征在于,所述包含至少三个羧酸基团的第二分子与所述多糖的重量比小于1:30。
7.根据权利要求1所述的超吸收性水凝胶的制备方法,其特征在于,反应温度分步加热,先升温至100℃加热,然后逐渐增加至120℃加热。
8.根据权利要求1所述的超吸收性水凝胶的制备方法,其特征在于,包括步骤:
1)将柠檬酸溶解于水中形成溶液,然后将聚乙二醇加入到溶液中得到混合溶液,将混合溶液在100℃加热一段时间,然后将温度逐渐增加到120℃,反应得到糊状物,加水溶解,得到间隔交联剂溶液;
2)将具有当量柠檬酸含量的所述间隔交联剂溶液和聚乙二醇加入到水中,然后加入羧甲基纤维素,以形成所述均化混合物。
9.一种超吸收性水凝胶,其特征在于,采用如权利要求1-8任一项所述的超吸收性水凝胶的制备方法制得。
10.如权利要求9所述的超吸收性水凝胶在制备用于治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病或慢性特发性便秘或者用于减少热量摄取或改善血糖控制的药物中的用途。
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