CN110698420B - 一种2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑噁唑甲胺杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：将1H‑1,2,3‑三氮唑与氯乙酰氯在DIPEA作用下进行反应，并加热转化为2‑氯甲基噁唑；生成物分批加入到亚氨二甲酸二叔丁酯与氢化钠的反应体系中，形成2‑[(二叔丁氧羰基氨基)甲基]噁唑；产物溶解于氯化氢甲醇溶液中，反应完全，浓缩后加入甲基叔丁醚，过滤干燥，即得。本发明提供了一条有效制备2‑噁唑甲胺杂环化合物的工艺路线方法。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种氮氧杂环类化合物的工艺方法。
背景技术
氮氧杂环类化合物是具有环状结构，且环上的原子除碳原子外，还含有氮原子和氧原子的化合物。氮氧杂环化合物是重要的有机杂环类化合物，该类化合物特殊的杂环结构匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，往往可能产生独特的生物活性甚至药理效用。氮氧杂环单元，特别是2-噁唑甲胺杂环也是构造复杂活性分子的重要单元结构，在生物、医药、农药及材料等领域，有着十分重要的应用价值。
美国化学会药物化学杂志J.Med.Chem.2010,53，5620-5628公开了含2-噁唑甲胺杂环单元的咪唑并[1,2-a]嘧啶类生物活性分子(1)，其对二肽基肽酶-4具有强大抑制活性和明显选择性，在开发用于治疗2型糖尿病药物方面有广阔前景。欧洲专利EP2202228A1公布了含有2-噁唑甲胺杂环单元的嘧啶衍生类小分子化合物(2)，该化合物对肾素靶点显示较好的抑制活性，有望开发成高效的肾素抑制剂，用于高血压疾病以及高血压引起的器官损伤等治疗药物的研制。
另外，美国化学会药物化学杂志J.Med.Chem.2014,57，1276-1288报道了含2-噁唑甲胺杂环单元的吡咯烷衍生活性小分子(3)，对结核分枝杆菌显示强大的直接抑制作用，可用于肺结核治疗药物的研究开发。最近，世界专利WO2018/212774A公开了Ras蛋白及与其上下游信号转导途径相关的靶点调节剂，该喹唑啉类小分子(4)调节剂也含有2-噁唑甲胺杂环单元，可有效调节Ras信号传导，为新一代抗肿瘤药物的开发研究提供了希望和可能。
目前，2-噁唑甲胺杂环结构化合物在生物医药领域显示越来越重要的功能和作用。深入研究并开发出制备2-噁唑甲胺杂环化合物的有效工艺方法十分迫切。
发明内容
本发明的所要解决的技术问题是研究克服现有技术的不足，提供一种2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将1H-1,2,3-三氮唑和DIPEA溶解于干燥三氯甲烷溶媒中，降温至10℃以下滴加氯乙酰氯，完毕自然升温至室温搅拌反应8～24h；加入冰水淬灭反应，分液并萃取，有机层干燥后浓缩；将浓缩物热溶于环丁砜，体系在80℃下搅拌反应9～10h，升温至100℃反应4～5h后，体系加热至120℃搅拌反应1～2h，自然冷却，所得混合物进行减压蒸馏，得2-氯甲基噁唑；
步骤2：将氢化钠溶解于无水四氢呋喃中，降至0～5℃后，缓慢滴加亚氨二甲酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，完毕室温搅拌反应1～3h；然后加入步骤1制得的2-氯甲基噁唑后，混合物搅拌反应3～5h，冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层合并干燥后浓缩，得2-[(二叔丁氧羰基氨基)甲基]噁唑；
步骤3：将步骤2制得的2-[(二叔丁氧羰基氨基)甲基]噁唑溶解于3～4M氯化氢甲醇溶液中，室温搅拌反应24～36h，反应完全后体系减压浓缩至三分之一体积，加入甲基叔丁醚，冰浴下持续搅拌0.5～2h，过滤并干燥，最后得到2-噁唑甲胺盐酸盐，即2-噁唑甲胺杂环化合物。
优选地，所述步骤1中，三氯甲烷与1H-1,2,3-三氮唑的质量比为(15～20)：1。
优选地，所述步骤1中，1H-1,2,3-三氮唑、氯乙酰氯、DIPEA的摩尔比为1：1：(1～1.2)。
优选地，所述步骤1中，环丁砜与1H-1,2,3-三氮唑的质量比为(8～10)：1。
优选地，所述步骤1中，减压蒸馏真空度为25～40mmHg。
优选地，所述步骤2中，四氢呋喃与氢化钠的质量比为(15～20)：1。
优选地，所述步骤2中，亚氨二甲酸二叔丁酯、2-氯甲基噁唑、氢化钠的摩尔比为1：1：1。
优选地，所述步骤3中，氯化氢甲醇溶液与2-[(二叔丁氧羰基氨基)甲基]噁唑的质量比为(3～5)：1。
优选地，所述步骤3中，甲基叔丁醚与2-[(二叔丁氧羰基氨基)甲基]噁唑的质量比为(5～8)：1。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明利用1H-1,2,3-三氮唑及氯乙酰氯为起始原料，通过杂环重排反应转变，完成目标分子的构建，提供了一种有效制备2-噁唑甲胺杂环化合物的工艺路线方法。
(2)本发明提供的噁唑甲胺杂环的工艺路线方法可用于制备2-噁唑甲胺杂环及其衍生物，具有产率高、适用性强等技术特点，可应用于化学合成和药物研究等不同领域。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
本实施例提供了一种2-噁唑甲胺杂环化合物的制备工艺方法，具体步骤如下：
步骤1：将30g的1H-1,2,3-三氮唑和67.3g的DIPEA溶解于450mL干燥三氯甲烷溶媒中，降温至10℃以下滴加49.1g氯乙酰氯，完毕自然升温至室温，搅拌反应16h；加入冰水淬灭反应，分液并萃取，有机层干燥浓缩；所得物溶解于300g环丁砜，体系在80℃下搅拌反应10h，升温至100℃反应4h，加热至120℃搅拌反应1h；冷却后，所得混合物进行减压蒸馏，真空度为40mmHg，得2-氯甲基噁唑47.5g，收率93％，纯度为98.1％(HPLC)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.19(s,1H),7.26(s,1H),4.90(s,2H)；
步骤2：将16.2g氢化钠(60wt％)溶解于320mL无水四氢呋喃中，冷却至0～5℃，缓慢滴加含有87.7g亚氨二甲酸二叔丁酯的四氢呋喃浓溶液，完毕自然升至室温，继续搅拌反应3h；分批加入47.5g的2-氯甲基噁唑，所得混合物持续搅拌反应5h，冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层干燥并浓缩，得2-[(二叔丁氧羰基氨基)甲基]噁唑119.3g，收率99％，纯度为98.5％(HPLC)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H),7.25(s,1H),4.87(s,2H),1.47(s,18H)；
步骤3：将119.3g的2-[(二叔丁氧羰基氨基)甲基]噁唑溶解于597g浓度为3M氯化氢甲醇溶液中，搅拌反应24h，反应完全后体系减压浓缩至三分之一体积，加入950g的甲基叔丁醚，冰浴下持续搅拌0.5h，过滤并干燥，得目标产品2-噁唑甲胺盐酸盐51.7g，即2-噁唑甲胺杂环化合物，收率96％，纯度为98.3％(HPLC)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.71(br,s,3H),8.20(s,1H),7.28(s,1H),4.25(s,2H)。
实施例2
本实施例提供了一种2-噁唑甲胺杂环化合物的制备工艺方法，具体步骤如下：
步骤1：将75g的1H-1,2,3-三氮唑和140.2g的DIPEA溶解于1500mL干燥三氯甲烷溶媒中，降温至10℃以下滴加122.8g氯乙酰氯，完毕自然升温至室温，搅拌反应8h；加入冰水淬灭反应，分液并萃取，有机层干燥浓缩；所得物溶解于600g环丁砜，体系在80℃下搅拌反应9h，升温至100℃反应5h，加热至120℃搅拌反应2h；冷却后，所得混合物进行减压蒸馏，真空度为25mmHg，得2-氯甲基噁唑116.2g，收率91％，纯度为98.7％(HPLC)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H),7.25(s,1H),4.91(s,2H)；
步骤2：将39.6g氢化钠(60wt％)溶解于600mL无水四氢呋喃中，冷却至0～5℃，缓慢滴加含有214.6g亚氨二甲酸二叔丁酯的四氢呋喃浓溶液，完毕自然升至室温，继续搅拌反应1h；分批加入116.2g的2-氯甲基噁唑，所得混合物持续搅拌反应3h，冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层干燥并浓缩，得2-[(二叔丁氧羰基氨基)甲基]噁唑292.3g，收率99.2％，纯度为98.5％(HPLC)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.19(s,1H),7.26(s,1H),4.85(s,2H),1.49(s,18H)；
步骤3：将292.3g的2-[(二叔丁氧羰基氨基)甲基]噁唑溶解于877g浓度为4M氯化氢甲醇溶液中，搅拌反应36h，反应完全后体系减压浓缩至三分之一体积，加入1460g的甲基叔丁醚，冰浴下持续搅拌1h，过滤并干燥，得目标产品2-噁唑甲胺盐酸盐128g，即2-噁唑甲胺杂环化合物，收率97％，纯度为99％(HPLC)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.73(br,s,3H),8.21(s,1H),7.25(s,1H),4.26(s,2H)。
Claims (9)
1.一种2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将1H-1,2,3-三氮唑和DIPEA溶解于干燥三氯甲烷溶媒中，降温至10℃以下滴加氯乙酰氯，完毕自然升温至室温搅拌反应8～24h；加入冰水淬灭反应，分液并萃取，有机层干燥后浓缩；将浓缩物热溶于环丁砜，体系在80℃下搅拌反应9～10h，升温至100℃反应4～5h后，体系加热至120℃搅拌反应1～2h，自然冷却，所得混合物通过减压蒸馏，得2-氯甲基噁唑；
步骤2：将氢化钠溶解于无水四氢呋喃中，降至0～5℃后，缓慢滴加亚氨二甲酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，完毕室温搅拌反应1～3h；然后加入步骤1制得的2-氯甲基噁唑后，混合物搅拌反应3～5h，冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层合并干燥后浓缩，得2-[(二叔丁氧羰基氨基)甲基]噁唑；
步骤3：将步骤2制得的2-[(二叔丁氧羰基氨基)甲基]噁唑溶解于3～4M氯化氢甲醇溶液中，室温搅拌反应24～36h，反应完全后体系减压浓缩至三分之一体积，加入甲基叔丁醚，冰浴下持续搅拌0.5～2h，过滤并干燥，最后得到2-噁唑甲胺盐酸盐，即2-噁唑甲胺杂环化合物。
2.如权利要求1所述的2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，三氯甲烷与1H-1,2,3-三氮唑的质量比为(15～20)：1。
3.如权利要求1所述的2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，1H-1,2,3-三氮唑、氯乙酰氯、DIPEA的摩尔比为1：1：(1～1.2)。
4.如权利要求1所述的2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，环丁砜与1H-1,2,3-三氮唑的质量比为(8～10)：1。
5.如权利要求1所述的2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，减压蒸馏真空度为25～40mmHg。
6.如权利要求1所述的2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，四氢呋喃与氢化钠的质量比为(15～20)：1。
7.如权利要求1所述的2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，亚氨二甲酸二叔丁酯、2-氯甲基噁唑、氢化钠的摩尔比为1：1：1。
8.如权利要求1所述的2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，氯化氢甲醇溶液与2-[(二叔丁氧羰基氨基)甲基]噁唑的质量比为(3～5)：1。
9.如权利要求1所述的2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，甲基叔丁醚与2-[(二叔丁氧羰基氨基)甲基]噁唑的质量比为(5～8)：1。
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