CN110678484B - 抗pd-l1/抗lag3双特异性抗体及其用途 - Google Patents

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Abstract

本披露提供了抗PD‑L1/抗LAG3双特异性抗体，其能够有效阻断在PD‑L1与其受体PD‑1之间以及在LAG3与其配体(例如MHC II类分子和FGL1)之间的相互作用。该双特异性抗体可以对PD‑L1蛋白(例如人PD‑L1蛋白)和LAG3蛋白(例如人LAG3蛋白)二者均具有高结合亲和力。还提供了对单独的该PD‑L1或LAG3蛋白具有特异性的抗体和片段，或具有额外的对一种或多种其他抗原的特异性的抗体和片段。

Description

抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体及其用途
本发明要求于2018年8月21日提交的PCT/CN2018/101547和2019年5月22日提交的PCT/CN2019/087943的优先权，将其内容以其全文并入本文。
技术领域
本发明涉及抗体领域，具体涉及抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体及其用途。
背景技术
程序性死亡配体1(PD-L1)，也称为分化簇274(CD274)或B7同系物1(B7-H1)，是一种40kDa的1型跨膜蛋白，据信其在特定事件(例如妊娠、组织同种异体移植、自身免疫疾病和其他疾病状态如肝炎)期间在抑制免疫***的过程中起主要作用。PD-L1与PD-1或B7.1的结合传递抑制性信号，该抑制性信号减少CD8+T细胞在***处的增殖，并且对该PD-1的补充也能够通过进一步由基因Bcl-2的更低调节介导的细胞凋亡来控制外来抗原特异性T细胞在***中的积累。
已经显示PD-L1的上调可以允许癌症逃避宿主免疫***。对来自肾细胞癌患者的肿瘤样本的分析发现，PD-L1的高肿瘤表达与增加的肿瘤侵袭性和增加的死亡风险相关。许多PD-L1抑制剂作为免疫肿瘤学疗法正在开发中，并且在临床试验中正在展现出良好的结果。
除了治疗癌症外，PD-L1抑制也在治疗感染性疾病方面显示出前景。在细胞内感染的小鼠模型中，单核细胞增生李斯特氏菌(L.monocytogenes)诱导T细胞、NK细胞和巨噬细胞中的PD-L1蛋白表达。PD-L1阻断(例如使用阻断抗体)导致感染小鼠的死亡率增加。阻断减少由巨噬细胞产生的TNFα和一氧化氮，减少由NK细胞产生的颗粒酶B，并且降低单核细胞增生李斯特氏菌抗原特异性CD8 T细胞(但不是CD4 T细胞)的增殖。此证据表明PD-L1在细胞内感染中充当阳性共刺激分子。
淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)(也称为CD223)是免疫球蛋白(Ig)超家族的成员，与CD4密切相关，并且不同地影响T细胞功能。LAG-3在激活的T细胞、耗竭性T细胞、肿瘤浸润T细胞和调节性T细胞(Treg)上表达。在与主要组织相容性复合物2(MHC II类)结合后，LAG-3/MHC II类相互作用导致T细胞增殖、激活和内稳态的负调节。
与细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)和程序性细胞死亡-1(PD-1)类似，LAG-3代表癌症中的重要免疫检查点。LAG-3不仅在激活/耗竭性效应T细胞上表达，还在调节性T细胞上表达。LAG3拮抗作用不仅可以促进效应T细胞的激活，还可以阻断调节性T细胞的抑制功能。因此，LAG-3代表用于癌症免疫疗法的有希望的靶标，并且临床前证据表明抗LAG-3抗体可以促进抗肿瘤反应。
鉴于上述情况，需要开发以刺激可抑制各种癌症和肿瘤细胞生长的免疫应答的方式调节LAG-3活性以及可用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病或病毒性疾病的新颖药剂。
发明内容
本披露提供了抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其能够有效阻断在PD-L1与其受体PD-1之间以及在LAG3与其配体(例如MHC II类分子)之间的相互作用。该双特异性抗体可以对PD-L1蛋白(例如人PD-L1蛋白)和LAG3蛋白(例如人LAG3蛋白)二者均具有高结合亲和力。
抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体可以包括能够特异性地识别和/或结合PD-L1蛋白的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段(作为PD-L1靶向部分)、以及能够特异性地识别和/或结合LAG3蛋白的抗LAG3抗体或其抗原结合片段(作为LAG3靶向部分)。
抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体可以包括抗PD-L1抗体或其抗原结合片段作为PD-L1靶向部分。
在一个实施例中，双特异性抗体中包含的抗PD-L1抗体或其片段可以特异性地结合PD-L1(例如人PD-L1)蛋白的免疫球蛋白C(IgC)结构域。在一些实施例中，IgC结构域由人PD-L1蛋白的氨基酸残基133-225组成。在一些实施例中，抗PD-L1抗体或其片段可以结合人PD-L1蛋白的氨基酸残基Y134、K162和N183中的至少一个。在一些实施例中，抗PD-L1抗体或其片段不与PD-L1蛋白的免疫球蛋白V(IgV)结构域结合，并且例如，IgV结构域由人PD-L1蛋白的氨基酸残基19-127组成。例如，人PD-L1蛋白可以选自下组，该组由GenBank登录号NP_001254635.1、NP_001300958.1、NP_054862.1等表示的蛋白质组成，但是可以不限于此。这些抗PD-L1抗体可用于治疗目的，例如治疗各种类型的癌症、感染(炎症)等，并且还可用于诊断和预后目的。在一个实施例中，抗PD-L1抗体或其片段能够对人PD-L1蛋白具有特异性。
抗PD-L1抗体或其片段可以包含：(1)VH CDR1，其具有选自由SEQ ID NO:1和SEQID NO:61-67组成的组的氨基酸序列；(2)VH CDR2，其具有选自由SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:68-77和525-527组成的组的氨基酸序列；(3)VH CDR3，其具有选自由SEQ ID NO:3、SEQ IDNO:78-90和SEQ ID NO:513-519组成的组的氨基酸序列；(4)VL CDR1，其具有选自由SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:91-92和SEQ ID NO:520-521组成的组的氨基酸序列；(5)VL CDR2，其具有选自由SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:93-105组成的组的氨基酸序列；以及(6)VL CDR3，其具有选自由SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:106-111和SEQ ID NO:522-524组成的组的氨基酸序列。例如，抗PD-L1抗体或其片段可以包含：VH CDR1，其具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列；VH CDR2，其具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列；(3)VH CDR3，其具有SEQ ID NO:3或515的氨基酸序列；VL CDR1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；VL CDR2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；以及VL CDR3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体可以包括抗LAG3抗体或其抗原结合片段作为LAG3靶向部分。在一个实施例中，抗LAG3抗体或其片段可以特异性地结合LAG3(例如人LAG3)蛋白；例如，抗LAG3抗体或其片段可以结合LAG-3的细胞外结构域。
例如，本文所述的抗LAG3抗体或其片段可除了抑制LAG-3蛋白与MHC II类分子的结合还可抑制LAG-3蛋白与半乳糖凝集素-3(LGALS3)和C型凝集素结构域家族4成员G(LSECtin)蛋白的结合，考虑到现有的抗LAG-3抗体仅显示出对与MHC II类分子结合的抑制作用，这是本披露的抗LAG3抗体或其片段的独特且相当重要的作用。在一些实施例中，本披露的抗体及其片段能够逆转调节性T细胞(Treg)对效应T细胞(Teff)的抑制作用。在一些实施例中，本披露的抗体及其片段能够抑制LAG3与纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)之间的结合。
例如，人LAG3蛋白可以选自下组，该组由GenBank登录号NP_002277.4等表示的蛋白质组成，但是可以不限于此。这些抗LAG3抗体可用于治疗目的，例如治疗各种类型的癌症、感染(炎症)等，并且还可用于诊断和预后目的。
在一个实施例中，抗LAG3抗体或其片段能够对人LAG3蛋白具有特异性。抗LAG3抗体或其片段可以包含：(i)VH CDR1，其具有选自由SEQ ID NO:116-117、354和453-460组成的组的氨基酸序列；(ii)VH CDR2，其具有选自由SEQ ID NO:118-119、355和461-467组成的组的氨基酸序列；(iii)VH CDR3，其具有选自由SEQ ID NO:120-160、356和468-475组成的组的氨基酸序列；(iv)VL CDR1，其具有选自由SEQ ID NO:163-195、229、357和490组成的组的氨基酸序列；(v)VL CDR2，其具有选自由SEQ ID NO:196-217、358和476-483组成的组的氨基酸序列；和(vi)VL CDR3，其具有选自由SEQ ID NO:218-228、230-253、359和484-489组成的组的氨基酸序列。例如，抗LAG3抗体或其片段可以包含：VH CDR1，其具有SEQ ID NO:354的氨基酸序列；VH CDR2，其具有SEQ ID NO:355或461的氨基酸序列；VH CDR3，其具有SEQ ID NO:356或468的氨基酸序列；VL CDR1，其具有SEQ ID NO:357或490的氨基酸序列；VL CDR2，其具有SEQ ID NO:358的氨基酸序列；以及VL CDR3，其具有SEQ ID NO:359或488的氨基酸序列。
还提供了对单独的该PD-L1或LAG3蛋白具有特异性的抗体和片段，或具有额外的对一种或多种其他抗原的特异性的抗体。
在一个实施例中，提供了对人PD-L1蛋白具有特异性的抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(1)VH CDR1，其包含选自由SEQ ID NO:1和61-67组成的组的氨基酸序列；(2)VH CDR2，其包含选自由SEQ ID NO:2、68-77和525-527组成的组的氨基酸序列；(3)VH CDR3，其包含选自由SEQ ID NO:3、78-90和513-519组成的组的氨基酸序列；(4)VL CDR1，其包含选自由SEQ ID NO:4、91-92和520-521组成的组的氨基酸序列；(5)VLCDR2，其包含选自由SEQ ID NO:5和93-105组成的组的氨基酸序列；以及(6)VL CDR3，其包含选自由SEQ ID NO:6、106-111和522-524组成的组的氨基酸序列。
在一个实施例中，提供了一种对人LAG3蛋白具有特异性的抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(i)VH CDR1，其包含选自由SEQ ID NO:116-117、354和453-460组成的组的氨基酸序列；(ii)VH CDR2，其包含选自由SEQ ID NO:118-119、355和461-467组成的组的氨基酸序列；(iii)VH CDR3，其包含选自由SEQ ID NO:120-160、356和468-475组成的组的氨基酸序列；(iv)VL CDR1，其包含选自由SEQ ID NO:163-195、229、357和490组成的组的氨基酸序列；(v)VL CDR2，其包含选自由SEQ ID NO:196-217、358和476-483组成的组的氨基酸序列；以及(vi)VL CDR3，其包含选自由SEQ ID NO:218-228、230-253、359和484-489组成的组的氨基酸序列。
另一个实施例提供了一种包含如上所述的双特异性抗体的药物组合物。药物组合物可进一步包含药学上可接受的载体。药物组合物可用于治疗和/或预防癌症或感染。
另一个实施例提供了一种治疗和/或预防有需要的受试者的癌症或感染的方法，该方法包括向受试者给予药学有效量的双特异性抗体或药物组合物。该方法可以进一步包括在给予步骤之前鉴定需要治疗和/或预防癌症或感染的受试者的步骤。
另一个实施例提供了双特异性抗体或药物组合物在治疗和/或预防癌症或感染中的用途。另一个实施例提供了双特异性抗体在制备用于治疗和/或预防癌症或感染的药物组合物中的用途。
在本文提供的药物组合物、方法和/或用途中，癌症可以是实体癌症或血癌，优选实体癌症。
另一个实施例提供了一种用于在生物样品中检测PD-L1、LAG3或同时检测这两者的组合物，该组合物包含双特异性抗体。另一个实施例提供了一种在生物样品中检测PD-L1、LAG3或同时检测这两者的方法，该方法包括使生物样品与双特异性抗体接触；并且检测(测量)双特异性抗体与PD-L1、LAG3或这两者之间的抗原-抗体反应(结合)。
在检测步骤之后，检测的方法可以进一步包括：当检测到抗原-抗体反应时确定PD-L1、LAG3或这两者存在于生物样品中，和/或当未检测到抗原-抗体反应时确定PD-L1、LAG3或这两者不存在(不是存在)于生物样品中。
另一个实施例提供了一种用于诊断与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病的药物组合物，该组合物包含双特异性抗体。在另一个实施例中，提供了双特异性抗体用于诊断与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病的用途。
另一个实施例提供了一种诊断与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病的方法，该方法包括使获得自患者的生物样品与双特异性抗体接触，并检测抗原-抗体反应或测量生物样品中抗原-抗体反应的水平。在一些实施例中，该方法可以进一步包括使正常样品与双特异性抗体接触，并测量正常样品中的抗原-抗体反应水平。此外，在测量步骤后，该方法可以进一步包括比较生物样品和正常样品中的抗原-抗体反应水平。另外，在检测步骤或比较步骤之后，该方法可以进一步包括当在生物样品中检测到抗原-抗体反应时或生物样品中的抗原-抗体反应水平高于正常样品中的抗原-抗体反应水平时，将患者确定为患有与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病的患者。
与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病可以是与PD-L1、LAG3或这两者的激活(例如异常激活或过度激活)和/或过度产生(过表达)相关的疾病。例如，如上所述，该疾病可以是癌症或感染。
一个实施例提供了编码双特异性抗体的多核苷酸。具体而言，实施例提供了编码IgG-scFv形式的双特异性抗体的重链的多核苷酸，该IgG-scFv形式包含全长IgG和与该全长IgG的C-末端和/或N-末端连接的scFv。其他实施例提供了编码IgG-scFv形式的双特异性抗体的轻链的多核苷酸。另一个实施例提供了重组载体，该重组载体包含编码双特异性抗体的重链的多核苷酸、编码双特异性抗体的轻链的多核苷酸、或两者。另一个实施例提供了用重组载体转染的重组细胞。
另一个实施例提供了制备双特异性抗体的方法，该方法包括在细胞中表达编码双特异性抗体的重链的多核苷酸、编码双特异性抗体的轻链的多核苷酸。表达多核苷酸的步骤可以通过在允许多核苷酸表达的条件下培养包含多核苷酸(例如，在重组载体中)的细胞来进行。在表达或培养步骤后，该方法可以进一步包括从细胞培养物中分离和/或纯化双特异性抗体。
附图说明
图1示出HL1210-3能以高亲和力结合人PD-L1。
图2示出HL1210-3可有效地抑制人PD-L1与人PD1的结合。
图3示出HL1210-3抗体可以高效地抑制PD-1与哺乳动物细胞上表达的PD-L1的结合。
图4示出测试的抗PD-L1抗体可以促进人T细胞应答。
图5示出HL1210-3与重组PD-L1的结合动力学。
图6A-6E示出所有测试的人源化抗体具有与嵌合抗体可比的和所接触的人PD-L1的结合功效。
图7A-7C示出所有测试的人源化抗体可以高效地结合哺乳动物细胞上表达的PD-L1，与嵌合抗体是可比的。
图8示出人源化抗体Hu1210-41能以较低亲和力结合恒河猴PD-L1，并且不能结合大鼠和小鼠PD-L1。
图9示出Hu1210-41抗体仅能特异性地结合B7-H1(PD-L1)，而不能结合B7-DC、B7-1、B7-2、B7-H2、PD-1、CD28、CTLA4、ICOS和BTLA。
图10示出Hu1210-41可有效地抑制人PD-L1与人PD1和B7-1的结合。
图11示出Hu1210-41可有效地抑制人PD-L1与人PD1和B7-1的结合。
图12示出Hu1210-8、Hu1210-9、Hu1210-16、Hu1210-17、Hu1210-21和Hu1210-36人源化抗体可剂量依赖性地促进混合淋巴细胞反应中的IFNγ和IL-2产生。
图13示出Hu1210-40、Hu1210-41和Hu1210-17人源化抗体可剂量依赖性地促进CMV回忆测定中的IFNγ产生。
图14示出Hu1210-31可以在HCC827-NSG-异种移植模型中在5mg/kg将肿瘤生长抑制30％。
图15示出Hu1210-41抗体可以剂量依赖性地抑制HCC827-NSG-异种移植模型中的肿瘤生长，而肿瘤重量也被Hu1210-41抗体剂量依赖性地抑制。
图16绘出了对于每个PD-L1突变体而言平均结合值随表达(对照抗PD-L1单抗反应性)的变化图。
图17展示了Y134、K162和N183的位置，该Y134、K162和N183是参与结合抗PD-L1Hu1210-41抗体的残基(球形)。
图18示出衍生抗体的结合测定(对人PD-L1)的结果。
图19示出与亲本抗体和TecentriqTM(阿特珠单抗)相比，抗体B6更高效地结合在哺乳动物细胞上表达的PD-L1。
图20示出抗体对Jurkat细胞中IL2产生的影响，其中B6也展现出更高的效力。
图21示出D1-D2结构域对LAG-3功能很重要。野生型(WT)LAG3细胞外结构域(ECD)融合蛋白(LAG-3-ECD-huFc)片段可以与Daudi细胞结合，而截去D1-D2的LAG-3-ECD-huFc片段不能结合Daudi细胞。
图22A-图22D示出人抗LAG3抗体与衍生自各种物种的LAG3蛋白的结合。通过酶联免疫吸附测定(ELISA)评估抗LAG-3抗体对人、大鼠和小鼠LAG3的结合特性。
图23示出人抗LAG3抗体与激活的人原代CD4+T细胞上的细胞表面LAG-3抗原的结合。评估抗LAG-3抗体与激活的人原代CD4+T细胞上不同浓度(10μg/ml、3.333μg/ml、1.111μg/ml、0.370μg/ml、0.123μg/ml、0.041μg/ml、0.014μg/ml和0.005μg/ml)的细胞表面LAG-3抗原的结合。
图24示出抗LAG-3抗体对可溶性LAG-3(sLAG)与MHC II类受体结合的抑制。使用生物素标记的LAG-3-ECD-huFcLAG-3-Fc融合蛋白和表达MHC II类受体的Raji细胞，在体外结合测定中评价抗LAG-3抗体阻断sLAG-3与MHC II类受体结合的能力。
图25示出抗LAG-3抗体刺激外周血单核细胞(PBMC)中IL-2的产生。将抗LAG-3抗体以从20μg/ml开始以1:3连续稀释6个剂量的各种浓度给予至葡萄球菌肠毒素B(SEB)刺激的PBMC中。三天后，通过酶联免疫吸附测定(ELISA)评价培养物上清液中的IL-2浓度。
图26示出使用抗LAG-3抗体逆转调节性T细胞(Treg)对效应T细胞(Teff)的抑制功能。为了评价抗LAG-3抗体逆转Treg对Teff的抑制作用的能力，实例2.1的抗体用于体外Treg抑制测定。
图27A-27C示出ELISA结果，显示抗体与LAG3(D1-D4 huFc)(但不是缺失D1-D2的LAG3(△D1-D2 huFc))的全细胞外结构域结合的EC50，表明122H、147H和170H是对人LAG3的D1和D2结构域的有效的且有选择性的结合物。
图28A-28C示出122H、147H和170H抗体剂量依赖性地抑制LAG3与其受体MHC II类分子的结合。
图29示出122H、147H和170H小鼠单克隆抗体剂量依赖性地促进Jurkat T细胞产生IL2。
图30示出人源化单克隆抗体147H-13剂量依赖性地促进Jurkat T细胞产生IL2。
图31示出抗LAG3抗体在Jurkat-LAG3细胞和激活的CD4 T细胞上的结合曲线。
图32示意性地展示了根据一个实施例的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体。
图33示出通过ELISA测量的根据一个实施例的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体与人PD-L1和人LAG3的结合的图。
图34示出根据一个实施例的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体的SEE测定结果。它还示出展示了根据一个实施例的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体的T细胞促进活性的图。
图35示出展示了根据一个实施例的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体的肿瘤生长抑制作用的图。
图36示出展示了根据一个实施例的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体的T细胞促进活性的图。
图37示出展示了根据一个实施例的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体的T细胞促进活性的图。图38示出通过酶联免疫吸附测定(ELISA)得出的抗LAG3单克隆抗体B3807和对照抗体与人LAG3蛋白的结合。
图39示出B3807的Biacore分析结果。
图40示出B3807与在Jurkat和PBMC细胞上的人LAG3的结合活性。
图41示出B3807对可溶性LAG-3(sLAG)与MHC II类受体结合的抑制。
图42示出B3807对Jurkat细胞中IL2产生的影响。
图43示出B3807以及与抗PD-L1抗体的组合对原代T细胞中IL2产生的影响。
图44示出B3807单独或与抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合在抑制肿瘤生长方面的体内结果。
图45比较了在IL2释放和基于细胞的结合测定中的B3807和B3807b，并证明了它们的高水平相似度。
图46比较了B3807和B3807b之间的Biacore测定结果。
图47证明B3807有效抑制可溶性LAG-3与FGL1之间的结合。
具体实施方式
定义
应当注意的是，术语“一个”或“一种”实体是指一个/种或多个/种实体，例如，“一种抗体”应当理解为代表一种或多种抗体。因此，术语“一个/一种(a或an)”、“一个/一种或多个/多种(one or more)”以及“至少一个/一种(at least one)”在本文中可以互换使用。
如本文所用，术语“多肽”旨在涵盖单数“多肽”以及复数“多肽”，并且是指由通过酰胺键(也称为肽键)线性连接的单体(氨基酸)组成的分子。术语“多肽”是指具有两个或更多个氨基酸的任何一条或多条链，并且不是指产物的具体长度。因此，肽、二肽、三肽、寡肽、“蛋白质”、“氨基酸链”或用于指代两个或更多个氨基酸的一条链或多条链的任何其他术语包括在“多肽”的定义中，并且术语“多肽”可以代替这些术语或与这些术语中的任何一个互换使用。术语“多肽”还旨在指代多肽表达后修饰的产物，这些表达后修饰包括而不限于糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/阻断基团来进行的衍生、蛋白水解裂解或通过非天然存在的氨基酸进行的修饰。多肽可以来源于天然生物来源或通过重组技术来产生，但不是必然从指定的核酸序列翻译而来。它可以按任何方式产生，包括通过化学合成。
如本文关于细胞、核酸(例如DNA或RNA)所用的术语“分离的”指代对应地与存在于大分子的天然来源中的其他DNA或RNA分离的分子。如本文所用，术语“分离的”还指代当通过重组DNA技术产生时基本上不含细胞材料、病毒材料或培养基，或者当用化学方法合成时基本上不含化学前体或其他化学品的核酸或肽。此外，“分离的核酸”意在包括不以片段天然地存在并且不会以天然状态被发现的核酸片段。术语“分离的”在本文中还用于指代与其他细胞蛋白质或组织分离的细胞或多肽。分离的多肽意在涵盖纯化和重组的多肽。
如本文所用，术语“重组”在涉及多肽或多核苷酸时意指天然不存在的多肽或多核苷酸的形式，其非限制性实例可通过组合正常情况下不会存在于一起的多核苷酸或多肽来产生。
“同源性”或“同一性”或“相似度”指代两个肽之间或两个核酸分子之间的序列相似度。可以通过比较在每个序列中可以用于比较目的比对的位置确定同源性。当比较序列中的位置被相同的碱基或氨基酸占据时，那么这些分子在该位置是同源的。序列之间的同源程度是序列共有的匹配或同源位置数目的函数。“不相关的”或“非同源的”序列与本披露的序列之一具有小于40％的同一性，但优选小于25％的同一性。
多核苷酸或多核苷酸区域(多肽或多肽区域)与另一序列具有一定百分比(例如，60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％)的“序列同一性”意为，当比对时，在比较两个序列中，所述百分比的碱基(或氨基酸)是相同的。此比对和百分比同源性或序列同一性可以使用本领域已知的软件程序例如Ausubel等人编(2007)CurrentProtocols in Molecular Biology[当前分子生物学方案]中描述的那些来确定。优选地，将默认参数用于比对。一种比对程序是BLAST，使用默认参数。具体而言，程序是BLASTN和BLASTP，使用以下默认参数：遗传密码＝标准；过滤器＝无；链＝两条；截止＝60；期望＝10；矩阵＝BLOSUM62；描述＝50个序列；分选依据＝高得分；数据库＝非冗余，GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS翻译+SwissProtein+SPupdate+PIR。生物学上等同的多核苷酸是具有上述特定同源性百分比并编码具有相同或相似生物活性的多肽的多核苷酸。
术语“等同核酸或多核苷酸”指代具有如下核苷酸序列的核酸，该核苷酸序列与核酸或其互补体的核苷酸序列具有一定程度的同源性、或序列同一性。双链核酸的同源物旨在包括具有如下核苷酸序列的核酸，该核苷酸序列与双链核酸或其互补体具有一定程度的同源性。在一方面，核酸的同源物能够与核酸或其互补体杂交。同样，“等同多肽”指代与参考多肽的氨基酸序列具有一定程度的同源性或序列同一性。在一些方面，序列同一性为至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％。在一些方面，等同多肽或多核苷酸具有与参考多肽或多核苷酸相比的一个、两个、三个、四个或五个添加、缺失、取代及其组合。在一些方面，等同序列保留参考序列的活性(例如表位结合)或结构(例如盐桥)。
杂交反应可以在不同的“严格”条件下进行。通常，低严格杂交反应是在约40℃下在约10xSSC或等效离子强度/温度的溶液中进行。中严格杂交通常是在约50℃下在约6xSSC中进行，并且高严格杂交反应通常是在约60℃下在约1xSSC中进行。杂交反应也可以在本领域技术人员熟知的“生理条件”下进行。生理条件的非限制性实例是通常在细胞中发现的温度、离子强度、pH和Mg2+的浓度。
多核苷酸由以下四个核苷酸碱基的特定序列构成：腺嘌呤(A)；胞嘧啶(C)；鸟嘌呤(G)；胸腺嘧啶(T)；并且当多核苷酸是RNA时，尿嘧啶(U)替代胸腺嘧啶。因此，术语“多核苷酸序列”是多核苷酸分子的字母表示。此字母表示可以输入到具有中央处理单元的计算机中的数据库中，并用于生物信息学应用，例如功能基因组学和同源性搜索。术语“多态性”指代多于一种形式的基因或其部分的共存。具有至少两种不同形式(即两种不同的核苷酸序列)的基因的一部分被称为“基因的多态性区域”。多态性区域可以是单个核苷酸，其身份在不同等位基因中不同。
术语“多核苷酸”和“寡核苷酸”可互换使用，并且指代任何长度的核苷酸(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其类似物)的聚合形式。多核苷酸可以具有任何三维结构，并且可以执行已知或未知的任何功能。以下是多核苷酸的非限制性实例：基因或基因片段(例如探针、引物、EST或SAGE标签)、外显子、内含子、信使RNA(mRNA)、转移RNA、核糖体RNA、核酶、cDNA、dsRNA、siRNA、miRNA、重组多核苷酸、分支多核苷酸、质粒、载体、任何序列的分离的DNA、任何序列的分离的RNA、核酸探针和引物。多核苷酸可以包含经修饰的核苷酸，如甲基化的核苷酸和核苷酸类似物。在该多核苷酸组装之前或之后可以赋予对核苷酸结构的修饰(如果存在的话)。核苷酸的序列可以被非核苷酸组分中断。可以在聚合后进一步修饰多核苷酸，如通过与标记组分缀合。该术语还指代双链和单链分子二者。除非另外说明或要求，否则作为多核苷酸的本披露的任何实施例涵盖以下二者：双链形式，和已知或预测构成双链形式的两种互补单链形式中的每一个。
当应用于多核苷酸时，术语“编码”指代多核苷酸如果处于其天然状态或当通过本领域技术人员熟知的方法***作时“编码”多肽，该多核苷酸可以被转录和/或翻译以产生针对该多肽和/或其片段的mRNA。反义链是这种核酸的互补体，从反义链中可以推断出编码序列。
如本文所用，“抗体”或“抗原结合多肽”指代特异性地识别并结合抗原的多肽或多肽复合物。抗体可以是完整抗体和其任何抗原结合片段或单链。因此，术语“抗体”包括含有以下分子的任何蛋白质或肽，该分子包含免疫球蛋白分子的具有结合抗原的生物活性的至少一部分。这样的实例包括但不限于重链或轻链的互补决定区(CDR)或其配体结合部分，重链或轻链可变区，重链或轻链恒定区，框架(FR)区或其任何部分，或结合蛋白的至少一部分。
如本文所用，术语“抗体片段”或“抗原结合片段”是抗体的一部分，例如F(ab’)2、F(ab)2、Fab’、Fab、Fv、scFv等。无论结构如何，抗体片段都与由完整抗体识别的相同抗原结合。术语“抗体片段”包括适配体、spiegelmer和双抗体。术语“抗体片段”还包括通过与特定抗原结合形成复合物而起抗体作用的任何合成或遗传工程化蛋白。
“单链可变片段”或“scFv”指代免疫球蛋白的重链(VH)和轻链(VL)的可变区的融合蛋白。在一些方面，这些区域与10至约25个氨基酸的短接头肽连接。接头可以富含甘氨酸以获得柔性，以及富含丝氨酸或苏氨酸以获得溶解性，并且可以将VH的N-末端和VL的C-末端连接在一起，或反之亦然。尽管去除了恒定区并且引入了接头，但此蛋白保留了原始免疫球蛋白的特异性。ScFv分子在本领域中是已知的并且描述于例如美国专利5,892,019之中。
术语抗体涵盖可以在生物化学上区分的各种广泛类别的多肽。本领域技术人员将理解，重链被分类为γ、μ、α、δ或ε(γ、μ、α、δ、ε)，其中具有一些亚类(例如，γl-γ4)。此链的性质分别将抗体的“类”确定为IgG、IgM、IgA、IgG或IgE。将免疫球蛋白亚类(同种型)(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5等)充分表征并且已知它们赋予功能特化。鉴于本披露，这些类和同种型的每一种的修饰形式对于技术人员都是容易辨别的，因此，它们在本披露的范围内。所有免疫球蛋白类别显然都在本公开文本的范围内，但以下讨论通常将针对免疫球蛋白分子的IgG类别。关于IgG，标准免疫球蛋白分子包含分子量为约23,000道尔顿的两个相同轻链多肽，和分子量为53,000-70,000的两个相同重链多肽。这四条链通常以“Y”构型通过二硫键连接，其中轻链范围是在重链旁从“Y”的口处开始并且继续直达可变区末。
本披露的抗体、抗原结合多肽、其变体或衍生物包括但不限于多克隆、单克隆、多特异性、人、人源化、灵长类化或嵌合抗体，单链抗体，表位结合片段，例如Fab、Fab’和F(ab’)2、Fd、Fv、单链Fv(scFv)、单链抗体、二硫键连接的Fv(sdFv)、包含VK或VH结构域的片段、由Fab表达文库产生的片段、以及抗独特型(抗Id)抗体(包括例如针对本文披露的LIGHT抗体的抗Id抗体)。本披露的免疫球蛋白或抗体分子可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或免疫球蛋白分子的亚类。
轻链分类为κ或λ(K、λ)。每种重链类可以与κ或λ轻链结合。通常，当免疫球蛋白由杂交瘤、B细胞或基因工程化宿主细胞生成时，轻链和重链彼此共价键合，并且两条重链的“尾”部分通过共价二硫连接或非共价连接彼此键合。在重链中，氨基酸序列从Y构型的分叉末端的N-末端延伸至每条链底部的C-末端。
轻链和重链二者都被分成结构和功能同源性的区域。术语“恒定”和“可变”是在功能上使用。在这方面，应理解轻(VK)与重(VH)链部分的可变结构域决定抗原识别和特异性。相反地，轻链(CK)和重链(CH1、CH2或CH3)的恒定结构域赋予重要生物特性如分泌、经胎盘移动性(transplacental mobility)、Fc受体结合、补体结合等。按照惯例，恒定区结构域的编号随着它们远离抗体的抗原结合位点或氨基末端而增加。N-末端部分是可变区，并且在C末端部分的是恒定区；CH3和CK结构域实际上分别包含重链和轻链的羧基-末端。
如上所指示，可变区允许抗体选择性地识别并且特异性地结合抗原上的表位。即，抗体的VK结构域和VH结构域或互补决定区(CDR)的子集组合以便形成限定三维抗原结合位点的可变区。这种四级抗体结构形成了存在于Y各臂的端部的抗原结合位点。更具体地，该抗原结合位点是由在各VH和VK链上的三个CDR(即CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)所限定的。在一些情况下，例如衍生自骆驼科物种的或基于骆驼科动物免疫球蛋白(完整的免疫球蛋白分子)进行工程化的某些免疫球蛋白分子可仅由重链组成，而没有轻链。参见例如Hamers-Casterman等人,Nature[自然]363:446-448(1993)。
在天然存在的抗体中，存在于每个抗原结合结构域中的六个“互补决定区”或“CDR”是短的、非连续氨基酸序列，这些氨基酸被特别地定位以便当抗体在水性环境中呈现其三维构型时形成抗原结合结构域。被称为“框架”区的抗原结合结构域中的其余氨基酸展示较小分子间变化性。框架区主要采用β-折叠构象，并且CDR形成环，所述环连接β-折叠结构，并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。因此，框架区起作用以便形成支架，该支架提供通过链间、非共价相互作用将CDR以正确取向来进行定位。由所定位的CDR形成的抗原结合结构域限定了与免疫反应性抗原上的表位互补的表面。这种互补表面促进抗体与其同族表位的非共价结合。相应地构成CDR和框架区的氨基酸可由本领域普通技术人员针对任何给定的重链或轻链可变区来容易地加以鉴别，因为它们已经得到精确地定义(参见www.bioinf.org.uk:Dr.Andrew C.R.Martin团队；“Sequences of Proteins ofImmunological Interest[有免疫学意义的蛋白质的序列],”Kabat,E.,等人U.S.Department of Health and Human Services[美国卫生与公共事业部],(1983)；以及Chothia和Lesk,J.MoI.Biol.[分子生物学杂志],196:901-917(1987))。
在本领域内使用和/或接受的术语存在两个或更多个定义的情况下，如在此使用的术语的定义旨在包括所有这类含义，除非明确地说明相反情形。具体实例是使用术语“互补决定区”(“CDR”)来描述在重链与轻链多肽两者的可变区中所发现的非连续抗原组合位点。这一具体区已经由Kabat等人,美国卫生与公共事业部,“Sequences of Proteins ofImmunological Interest[具有免疫学意义的蛋白质的序列]”(1983)；以及Chothia等人,J.MoI.Biol.[分子生物学杂志]196:901-917(1987)描述，将这些文献通过引用以其全文结合在此。根据Kabat和Chothia的CDR定义包括当彼此比较时氨基酸残基的重叠或子集。然而，应用任一定义来指代抗体或其变体的CDR旨在处于如在此所定义并且使用的术语的范围内。涵盖由上文引用的每篇参考文献所定义的CDR的适当氨基酸残基列于下表中作为比较。涵盖特定CDR的确切残基数将根据CDR的序列和大小而变化。在给定抗体的可变区氨基酸序列的情况下，本领域技术人员可以常规地确定哪些残基包括特定CDR。
[表1]
Figure BDA0002278570120000171
Figure BDA0002278570120000181
Kabat等人还定义了适用于任何抗体的可变结构域序列的编号***。本领域普通技术人员可以在不依赖于序列本身之外的任何实验数据的情况下，明确地将此“Kabat编号”***分配给任何可变结构域序列。如本文所用，“Kabat编号”是指由Kabat等人,U.S.Dept.of Health and Human Services[美国卫生与公共事业部],“Sequence ofProteins of Immunological Interest[具有免疫学意义的蛋白质的序列]”(1983)描述的编号***。
除上表外，Kabat编号***还描述了如下的CDR区：CDR-H1在大约氨基酸31处(即，在第一个半胱氨酸残基后约9个残基处)开始，包括约5-7个氨基酸，并在下一个色氨酸残基处结束。CDR-H2在CDR-H1结束后的第15个残基处开始，包括约16-19个氨基酸，并在下一个精氨酸或赖氨酸残基处结束。CDR-H3在CDR-H2结束后约三十三个氨基酸残基处开始；包括3-25个氨基酸；并且以序列W-G-X-G结束，其中X是任何氨基酸。CDR-L1在大约残基24处(即，在半胱氨酸残基之后)开始；包括约10-17个残基；并在下一个色氨酸残基处结束。CDR-L2在CDR-L1结束后约第十六个残基处开始并包括约7个残基。CDR-L3在CDR-L2结束后约第三十三个残基处(即，在半胱氨酸残基之后)开始；包括约7-11个残基，并且以序列F或W-G-X-G结束，其中X是任何氨基酸。
本文披露的抗体可以来自任何动物来源，包括鸟类和哺乳动物。优选地，抗体是人、鼠类、驴、兔、山羊、豚鼠、骆驼、美洲驼、马或鸡抗体。在另一个实施例中，可变区可以来源于软骨鱼纲(例如来自鲨鱼)。
如本文所用，术语“重链恒定区”包括衍生自免疫球蛋白重链的氨基酸序列。包含重链恒定区的多肽包含以下中的至少一个：CH1结构域、铰链(例如上、中和/或下铰链区)结构域、CH2结构域、CH3结构域、或者其变体或片段。例如，用于本披露的抗原结合多肽可以包括：包含CH1结构域的多肽链；包含CH1结构域、至少一部分铰链结构域、和CH2结构域的多肽链；包含CH1结构域和CH3结构域的多肽链；包含CH1结构域、至少一部分铰链结构域和CH3结构域的多肽链；或包含CH1结构域、至少一部分铰链结构域、CH2结构域、和CH3结构域的多肽链。在另一个实施例中，本披露的多肽包括含有CH3结构域的多肽链。此外，用于本披露的抗体可能缺少至少一部分CH2结构域(例如，CH2结构域的全部或部分)。如上所述，本领域普通技术人员将理解，重链恒定区可以被修饰为使得它们在氨基酸序列方面与天然存在的免疫球蛋白分子不同。
本文披露的抗体的重链恒定区可以衍生自不同的免疫球蛋白分子。例如，多肽的重链恒定区可以包含衍生自IgG1分子的CH1结构域和衍生自IgG3分子的铰链区。在另一个实例中，重链恒定区可以包含部分衍生自IgG1分子并且部分衍生自IgG3分子的铰链区。在另一个实例中，重链部分可以包括部分衍生自IgG1分子并且部分衍生自IgG4分子的嵌合铰链。
如本文所用，术语“轻链恒定区”包括衍生自抗体轻链的氨基酸序列。优选地，轻链恒定区包含恒定κ结构域或恒定λ结构域中的至少一种。
“轻链-重链对”是指轻链和重链的集合，其可以通过二硫键在轻链的CL结构域与重链的CH1结构域之间形成二聚体。
如前所述，各种免疫球蛋白类别的恒定区的亚基结构和三维构型是熟知的。如本文所用，术语“VH结构域”包括免疫球蛋白重链的氨基末端可变结构域，并且术语“CH1结构域”包括免疫球蛋白重链的第一(氨基最末端)恒定区结构域。CH1结构域与VH结构域相邻，并且在免疫球蛋白重链分子的铰链区的氨基末端。
如本文所用，术语“CH2结构域”包括重链分子的一部分，使用常规编号方案该部分从抗体的约残基244至残基360延伸(残基244至360，Kabat编号***；以及残基231-340，EU编号***；参见Kabat等人,U.S.Dept.of Health and Human Services[美国健康与公共事业部],“Sequences of Proteins of Immunological Interest[具有免疫学意义的蛋白质的序列]”(1983)。CH2结构域是独特的，因为它不与另一个结构域紧密配对。而是将两个N-连接的分支碳水化合物链***完整天然IgG分子的两个CH2结构域之间。还充分证明CH3结构域从CH2结构域延伸至IgG分子的C末端，并包含约108个残基。
如本文所用，术语“铰链区”包括将CH1结构域与CH2结构域连接的重链分子的部分。此铰链区包含约25个残基并且是柔性的，因此允许两个N-末端抗原结合区独立地移动。铰链区可以细分为三个不同的结构域：上、中和下铰链结构域(Roux等人,J.Immunol[免疫学杂志]161:4083(1998))。
如本文所用，术语“二硫键”包括在两个硫原子之间形成的共价键。氨基酸半胱氨酸包含硫醇基团，其可与第二硫醇基团形成二硫键或桥。在大多数天然存在的IgG分子中，CH1和CK区通过二硫键连接，并且两条重链通过在对应于使用Kabat编号***的239和242的位置(位置226或229，EU编号***)处的两个二硫键连接。
如本文所用，术语“嵌合抗体”将被认为意指其中免疫反应性区域或位点获得自或衍生自第一物种并且恒定区(其可以是完整的、部分的或根据本披露修饰的)获得自第二物种的任何抗体。在某些实施例中，靶结合区或位点来自非人来源(例如小鼠或灵长类动物)，并且恒定区是人的。
如本文所用，“人源化百分比”是通过确定人源化结构域与种系结构域之间的框架氨基酸差异(即非CDR差异)的数量、将该数量从氨基酸总数中减去、然后除以氨基酸总数并乘以100来计算的。
“特异性地结合”或“具有对……的特异性”通常意指抗体通过其抗原结合结构域与表位结合，并且结合需要抗原结合结构域与表位之间的一定的互补性。根据此定义，当与抗体将结合至随机、不相关的表位相比，该抗体更容易地经由其抗原结合结构域来结合至表位时，该抗体被认为是“特异性地结合”至该表位。术语“特异性”在本文中用于限定某个抗体与某个表位结合的相对亲和力。例如，抗体“A”可以被认为与抗体“B”相比，对于给定的表位具有更高的特异性；或者抗体“A”可以被描述为以比对于相关表位“D”更高的特异性结合表位“C”。优选地，抗体以“高亲和力”结合抗原(或表位)，即KD为1×10-7M或更小，更优选5×10-8M或更小，更优选3×10-8M或更小，更优选1×10-8M或更小，更优选25×10-9M或更小，或甚至更优选1×10-9M或更小。
如本文所用，术语“治疗”(“treat”或“treatment”)可以指代治疗性治疗和预防性或预防措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理变化或障碍，例如癌症的进展。有益或希望的临床结果包括但不限于症状减轻、疾病的程度减小、疾病状态稳定(即，不恶化)、疾病进展延迟或减缓、疾病状态改善或缓和、和无论是可检测的还是不可检测的缓解(无论是部分还是全部)。“治疗”还可能意味着，与如果不接受治疗预期的存活相比延长存活。需要治疗的患者包括已经患有病症或障碍的患者，以及易于患有病症或障碍的患者，或者病症或障碍有待预防的患者。
“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”可指代任何需要诊断、预后或治疗的受试者，特别是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括人、家畜、农场动物，以及动物园、运动或宠物动物，例如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、牛、母牛等。
如本文所用，诸如“向需要治疗的患者”或“需要治疗的受试者”的短语包括会受益于本披露的抗体或组合物的给予的受试者(例如哺乳动物受试者)，本披露的抗体或组合物的给予例如用于检测、用于诊断程序和/或用于治疗。
本披露提供了抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其能够有效阻断在PD-L1与其受体PD-1之间以及在LAG3与其配体(例如MHC II类分子)之间的相互作用。该双特异性抗体可以对PD-L1蛋白(例如人PD-L1蛋白)和LAG3蛋白(例如人LAG3蛋白)二者均具有高结合亲和力。
抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体可以包括能够特异性地识别和/或结合PD-L1蛋白的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段(作为PD-L1靶向部分)、以及能够特异性地识别和/或结合LAG3蛋白的抗LAG3抗体或其抗原结合片段(作为LAG3靶向部分)。
抗PD-L1抗体
抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体可以包括抗PD-L1抗体或其抗原结合片段作为PD-L1靶向部分。抗PD-L1抗体或其抗原结合片段可以展现出对PD-L1的有效结合和抑制活性，并且可用于治疗和诊断用途。
PD-L1蛋白是40kDa的1型跨膜蛋白。PD-L1蛋白可以是人PD-L1蛋白，并且人PD-L1蛋白可以选自下组，该组由GenBank登录号NP_001254635.1,NP_001300958.1,Np_054862.1等表示的蛋白质组成，但可不限于此。人PD-L1蛋白包括细胞外部分，该细胞外部分包括N-末端免疫球蛋白V(IgV)结构域(氨基酸19-127)和C-末端免疫球蛋白C(IgC)结构域(氨基酸133-225)。与先前存在的与PD-L1的IgV结构域结合从而破坏PD-1与PD-L1之间的结合的抗PD-L1抗体不同，在双特异性抗体中包含的抗PD-L1抗体或其片段可不结合PD-L1蛋白的免疫球蛋白V(IgV)结构域，而是结合PD-L1的IgC结构域，以有效抑制PD-L1，从而改善治疗效果。
具体而言，双特异性抗体中包含的抗PD-L1抗体或其片段可以特异性地结合PD-L1蛋白的免疫球蛋白C(IgC)结构域。在人PD-L1蛋白的情况下，Ig C结构域包含全长人PD-L1蛋白的氨基酸残基133-225，或基本上由其组成。更具体地，抗PD-L1抗体或其片段可以结合选自人PD-L1蛋白的氨基酸残基Y134、K162和N183的至少一个。在一些实施例中，抗PD-L1抗体或其片段可以结合选自人PD-L1蛋白的氨基酸残基Y134、K162和N183的至少两个。在一些实施例中，抗PD-L1抗体或其片段不与PD-L1蛋白的免疫球蛋白V(IgV)结构域结合，其中IgV结构域由人PD-L1蛋白的氨基酸残基19-127组成。
在一个实施例中，提供了能够特异性地结合人PD-L1蛋白的抗体及其片段。这些抗体可用于治疗目的，例如治疗各种类型的癌症、感染(炎症)等，并且还可用于诊断和预后目的。
抗PD-L1抗体或其片段可以包含：(1)VH CDR1，其具有选自由SEQ ID NO:1和SEQID NO:61-67组成的组的氨基酸序列；(2)VH CDR2，其具有选自由SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:68-77和525-527组成的组的氨基酸序列；(3)VH CDR3，其具有选自由SEQ ID NO:3、SEQ IDNO:78-90和SEQ ID NO:513-519组成的组的氨基酸序列；(4)VL CDR1，其具有选自由SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:91-92和SEQ ID NO:520-521组成的组的氨基酸序列；(5)VL CDR2，其具有选自由SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:93-105组成的组的氨基酸序列；以及(6)VL CDR3，其具有选自由SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:106-111和SEQ ID NO:522-524组成的组的氨基酸序列。
[表2]抗PD-L1抗体的CDR
Figure BDA0002278570120000231
Figure BDA0002278570120000241
在一些实施例中，抗体或其片段包括上述取代中的不超过一个、不超过两个、或不超过三个。在一些实施例中，抗体或其片段包括SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:61-67中任一个的VH CDR1，SEQ ID NO:2、525、526或527的VH CDR2，SEQ ID NO:3的VH CDR3，SEQ ID NO:4的VL CDR1，SEQ ID NO:5的VL CDR2，和SEQ ID NO:6的VL CDR3。
在一些实施例中，抗体或其片段包括SEQ ID NO:1的VH CDR1，SEQ ID NO:2或SEQID NO:68-77、525、526或527中任一个的VH CDR2，SEQ ID NO:3的VH CDR3，SEQ ID NO:4的VL CDR1，SEQ ID NO:5的VL CDR2，和SEQ ID NO:6的VL CDR3。
在一些实施例中，抗体或其片段包括SEQ ID NO:1的VH CDR1，SEQ ID NO:2、525、526或527的VH CDR2，SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:78-90和513-519中任一个的VH CDR3，SEQID NO:4的VL CDR1，SEQ ID NO:5的VL CDR2，和SEQ ID NO:6的VL CDR3。
在一些实施例中，抗体或其片段包括SEQ ID NO:1的VH CDR1，SEQ ID NO:2、525、526或527的VH CDR2，SEQ ID NO:3的VH CDR3，SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:91-92和520-521中任一个的VL CDR1，SEQ ID NO:5的VL CDR2，和SEQ ID NO:6的VL CDR3。
在一些实施例中，抗体或其片段包括SEQ ID NO:1的VH CDR1，SEQ ID NO:2、525、526或527的VH CDR2，SEQ ID NO:3的VH CDR3，SEQ ID NO:4的VL CDR1，SEQ ID NO:5或SEQID NO:93-105中任一个的VL CDR2，和SEQ ID NO:6的VL CDR3。
在一些实施例中，抗体或其片段包括SEQ ID NO:1的VH CDR1，SEQ ID NO:2、525、526或527的VH CDR2，SEQ ID NO:3的VH CDR3，SEQ ID NO:4的VL CDR1，SEQ ID NO:5的VLCDR2，和SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:106-111和522-524中任一个的VL CDR3。
例如，抗PD-L1抗体或其片段可以包含：VH CDR1，其具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列；VH CDR2，其具有SEQ ID NO:2、525、526或527的氨基酸序列；(3)VH CDR3，其具有SEQ IDNO:3或515的氨基酸序列；VL CDR1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；VL CDR2，其具有SEQID NO:5的氨基酸序列；以及VL CDR3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
在一些实施例中，提供了抗PD-L1抗体或其片段，包含：VH CDR1，其具有SEQ IDNO:1的氨基酸序列；VH CDR2，其具有SEQ ID NO:525的氨基酸序列；VH CDR3，其具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列；VL CDR1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；VL CDR2，其具有SEQ IDNO:5的氨基酸序列；以及VL CDR3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
在一些实施例中，提供了抗PD-L1抗体或其片段，包含：VH CDR1，其具有SEQ IDNO:1的氨基酸序列；VH CDR2，其具有SEQ ID NO:526的氨基酸序列；VH CDR3，其具有SEQ IDNO:515的氨基酸序列；VL CDR1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；VL CDR2，其具有SEQ IDNO:5的氨基酸序列；以及VL CDR3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
VH(重链可变区)的非限制性实例提供于SEQ ID NOS:7-26、113、493、495、497、499、501、503、505、507、509、和511，其中SEQ ID NO:113是小鼠VH，SEQ ID NO:7-26是人源化的序列，并且SEQ ID NO:493、495、497、499、501、503、505、507、509、和511是人源化抗体的亲和力成熟的序列。此外，在人源化VH中，SEQ ID NO:9-15、17-21和23-26包括对小鼠形式的一个或多个回复突变。同样，VL的非限制性实例(VK；轻链(κ型)可变区)提供于SEQ IDNO:27-33、494、496、498、500、502、504、506、508、510、和512中。SEQ ID NO:28和30是如实例中所示的最初衍生的、CDR-移植的且人源化的序列，并且SEQ ID NO:29和31-33是具有回复突变的人源化VL。
回复突变可用于保留抗PD-L1抗体的某些特征。在一些实施例中，本披露的抗PD-L1抗体，特别是人或人源化的，可包括一个或多个回复突变。在一些实施例中，重链可变区(VH)中的回复突变(即，在指定位置包括的氨基酸)是选自以下的一种或多种：根据Kabat编号，重链可变区的(a)位置44处的Ser，(b)位置49处的Ala，(c)位置53处的Ala，(d)位置91处的Ile,(e)位置1处的Glu，(f)位置37处的Val，(g)位置40处的Thr，(h)位置53处的Val，(i)位置54处的Glu，(j)位置77处的Asn，(k)位置94处的Arg，以及(l)位置108处的Thr，及其组合。在一些实施例中，VH回复突变选自：根据Kabat编号，重链的(a)位置44处的Ser，(b)位置49处的Ala，(c)位置53处的Ala，和/或(d)位置91处的Ile，及其组合。
在一些实施例中，轻链可变区(VL)中的回复突变是选自以下的一个或多个：根据Kabat编号，轻链可变区的(a)位置22处的Ser，(b)位置42处的Gln，(c)位置43处的Ser，(d)位置60处的Asp，以及(e)位置63处的Thr，及其组合。
在一些实施例中，本披露的抗PD-L1抗体或其片段可以包含：选自SEQ ID NO:7-26、113、493、495、497、499、501、503、505、507、509、和511的VH，选自SEQ ID NO:27-33、494、496、498、500、502、504、506、508、510、和512的VL，或如上所述的它们各自的生物等同物。VH和/或VL的生物等同物可具有包含指定氨基酸(例如CDR)同时具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％的序列同一性的氨基酸序列。例如，SEQ ID NO:20的生物等同物可以是与SEQ ID NO:20具有总体80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性但保留CDR(SEQ ID NO:1-6或其变体)、并任选地保留一个或多个或所有回复突变的VH。
抗体或其片段的非限制性实例可以包含：含有SEQ ID NO:20或501的氨基酸序列或其生物等同物或者基本上由SEQ ID NO:20或501的氨基酸序列或其生物等同物组成的重链可变区，和含有SEQ ID NO:28或502的氨基酸序列或其生物等同物或者基本上由SEQ IDNO:28或502的氨基酸序列或其生物等同物组成的轻链可变区。
在一些实施例中，抗PD-L1抗体或其片段还包含重链恒定区、轻链恒定区、Fc区或其组合。在一些实施例中，轻链恒定区可以是κ或λ链恒定区。在一些实施例中，抗体是IgG、IgM、IgA、IgE或IgD(例如人IgG、人IgM、人IgA、人IgE或人IgD)的同种型。在一些实施例中，同种型可以是IgG，例如人IgG，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在一些实施例中，片段(抗PD-L1抗体的抗原结合片段)可以是包含抗体的重链CDR和/或轻链CDR的任何片段，并且例如，它可以选自由以下组成的组：Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd(包含重链可变区和CH1结构域)、Fv(重链可变区和/或轻链可变区)、单链Fv(scFv；以任何顺序包含重链可变区和轻链可变区以及重链可变区与轻链可变区之间的肽接头，或基本上由其组成)、单链抗体、二硫键连接的Fv(sdFv)等。
非限制性地，抗PD-L1抗体或其片段是嵌合抗体、人源化抗体或完全人抗体。在一方面，抗体或其片段不是天然存在的，或是化学或重组合成的。
鉴于这些抗体中的每一种都可以结合PD-L1(例如人PD-L1)，CDR序列或VH和VL序列可以“混合并匹配”，以产生本披露的其他抗LAG-3结合分子。优选地，当CDR序列或VH和VL链混合并匹配时，例如，来自特定VH/VL配对的VH序列被结构上相似的VH序列替代。同样，优选地，来自特定VH/VL配对的VL序列被结构上相似的VL序列替代。
抗LAG3抗体
抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体可以包括抗LAG3抗体或其抗原结合片段作为LAG3靶向部分。
在一个实施例中，提供了可以特异性地结合LAG3(例如人LAG3)蛋白的抗体及其片段。例如，抗LAG3抗体或其片段可以结合LAG-3的细胞外结构域。
例如，人LAG3蛋白可以选自下组，该组由GenBank登录号NP_002277.4等表示的蛋白质组成，但是可以不限于此。这些抗LAG3抗体可用于治疗目的，例如治疗各种类型的癌症、感染(炎症)等，并且还可用于诊断和预后目的。
术语“LAG-3”或“LAG3”指代淋巴细胞激活基因-3。LAG3蛋白属于免疫球蛋白(Ig)超家族，包含503个氨基酸的I型跨膜蛋白，具有四个细胞外Ig样结构域，命名为D1至D4。如本文所述，术语“LAG-3”包括变体、亚型、同源物、直向同源物和旁系同源物。例如，在某些情况下，对人LAG-3蛋白有特异性的抗体可与来自除人以外的物种的LAG-3蛋白发生交叉反应。在其他实施例中，对人LAG-3蛋白有特异性的抗体可对人LAG-3蛋白有完全特异性，并且可不展现出物种或其他类型的交叉反应，或者可与来自某些其他物种但并非所有其他物种的LAG-3发生交叉反应(例如，与猴LAG-3发生交叉反应，但不与小鼠LAG-3发生交叉反应)。术语“人LAG-3”指代人序列LAG-3，例如具有GenBank登录号NP 002277.4的人LAG-3的完整氨基酸序列。术语“小鼠LAG-3”指代小鼠序列LAG-3，例如具有GenBank登录号NP 032505的小鼠LAG-3的完整氨基酸序列。LAG-3在本领域中也称为例如CD223。人LAG-3序列与GenBank登录号NP 002277.4的人LAG-3的不同之处可以在于具有例如保守突变或非保守区域中的突变，并且LAG-3具有与GenBank登录号NP 002277.4的人LAG-3基本相同的生物学功能。例如，人LAG-3的生物学功能是在LAG-3的细胞外结构域中具有被本披露的抗体特异性地结合的表位，或者人LAG-3的生物学功能是与MHC II类分子结合。
如实验实例中所证明的，本文披露的一些抗LAG-3抗体展现出用已知的抗LAG-3抗体的情况下未显示的活性。例如，本披露的抗体除了抑制与MHC II类分子的结合之外，还可以抑制LAG-3蛋白与半乳糖凝集素-3(LGALS3)和C型凝集素结构域家族4成员G(LSECtin)蛋白的结合。相比之下，已知的抗LAG-3抗体仅显示出对与MHC II类分子结合的抑制作用。在一些实施例中，本披露的抗体及其片段能够逆转调节性T细胞(Treg)对效应T细胞(Teff)的抑制作用。在一些实施例中，本披露的抗体及其片段能够抑制LAG3与纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)之间的结合。
这些抗LAG3抗体可用于治疗目的，例如治疗各种类型的癌症、感染(炎症)等，并且还可用于诊断和预后目的。
在一个实施例中，提供了能够对人LAG3蛋白具有特异性的抗体或其片段。抗LAG3抗体或其片段可以包含：(i)VH CDR1，其具有选自由SEQ ID NO:116-117、354和453-460组成的组的氨基酸序列；(ii)VH CDR2，其具有选自由SEQ ID NO:118-119、355和461-467组成的组的氨基酸序列；(iii)VH CDR3，其具有选自由SEQ ID NO:120-160、356和468-475组成的组的氨基酸序列；(iv)VL CDR1，其具有选自由SEQ ID NO:163-195、229、357和490组成的组的氨基酸序列；(v)VL CDR2，其具有选自由SEQ ID NO:196-217、358和476-483组成的组的氨基酸序列；和(vi)VL CDR3，其具有选自由SEQ ID NO:218-228、230-253、359和484-489组成的组的氨基酸序列。例如，抗LAG3抗体或其片段可以包含：VH CDR1，其具有SEQ ID NO:354的氨基酸序列；VH CDR2，其具有SEQ ID NO:355或461的氨基酸序列；VH CDR3，其具有SEQ ID NO:356或468的氨基酸序列；VL CDR1，其具有SEQ ID NO:357或490的氨基酸序列；VL CDR2，其具有SEQ ID NO:358的氨基酸序列；以及VL CDR3，其具有SEQ ID NO:359或488的氨基酸序列。
[表3]抗LAG3抗体的CDR
Figure BDA0002278570120000301
Figure BDA0002278570120000311
Figure BDA0002278570120000321
Figure BDA0002278570120000331
Figure BDA0002278570120000341
在非限制性实例中，对LAG3具有特异性的抗体或片段具有VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3的组合，如表27中列出的任何抗体中所示。例如，CDR可以是来自147H 3807的CDR，其包括SEQ ID NO:354的VH CDR1，SEQ ID NO:461的VH CDR2，SEQ ID NO:468的VH CDR3，SEQ ID NO:490的VL CDR1，SEQ ID NO:358的VL CDR2，和SEQ IDNO:488的VL CDR3。还提供了这些抗体的变体，例如与重链/轻链可变区具有至少75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％或99.5％序列同一性并且保留对应的CDR序列的抗体变体。
在一个实施例中，例如，提供了一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段对人LAG3蛋白具有特异性并且包含：重链可变区，其包含SEQ ID NO:443的氨基酸序列或与SEQ ID NO:443的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的多肽且具有包含SEQ ID NO:354的氨基酸序列的VH CDR1、包含SEQ ID NO:461的氨基酸序列的VH CDR2、和包含SEQ IDNO:468的氨基酸序列的VH CDR3；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:444的氨基酸序列或与SEQ ID NO:444的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的多肽且具有包含SEQ ID NO:490的氨基酸序列的VL CDR1、包含SEQ ID NO:358的氨基酸序列的VL CDR2、和包含SEQ IDNO:488的氨基酸序列的VL CDR3。
在抗LAG3抗体或其片段的非限制性实例中，
(1)重链可变区可以包括具有下组的氨基酸序列的多肽或基本上由其组成，该组由以下组成：SEQ ID NO:254-302、352、360-373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、407、409、411、413、415、417、419、421、423、425、427、429、431、433、435、437、439、441、443、445、447、449、451和491，或者可以包括与上述氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％序列同一性的多肽或基本上由其组成；和/或
(2)轻链可变区可以包括具有下组的氨基酸序列的多肽或基本上由其组成，该组由以下组成：SEQ ID NO:303-351、353、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、406、408、410、412、414、416、418、420、422、424、426、428、430、432、434、436、438、440、442、444、446、448、450、452和492，或者可以包括与上述氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％序列同一性的多肽或基本上由其组成。
抗LAG3抗体或其片段的非限制性实例可以包含：含有SEQ ID NO:352或443的氨基酸序列或者基本上由其组成的重链可变区，和含有SEQ ID NO:353或444的氨基酸序列或者基本上由其组成的轻链可变区。
对于人源化抗体或片段，可以掺入某些回复突变。在一些实施例中，根据Kabat编号，重链可变区包含选自下组的一个或多个氨基酸残基，该组由以下组成：
(a)位置71处的Ala(A)，
(b)位置69处的Leu(L)，
(c)位置66处的Lys(K)，
(d)位置67处的Ala(A)，
(e)位置48处的Ile(I)；
(f)位置37处的Ile(I)，
(g)位置38处的Lys(K)，
(h)位置91处的Phe(F)，以及
(i)位置1处的Glu(E)，及其组合。
在一些实施例中，重链可变区包含位置71处的Ala(A)。在一些实施例中，重链可变区包含位置69处的Leu(L)。在一些实施例中，重链可变区包含位置66处的Lys(K)。在一些实施例中，重链可变区包含位置67处的Ala(A)。在一些实施例中，重链可变区包括位置48处的Ile(I)。在一些实施例中，重链可变区包括位置37处的Ile(I)。在一些实施例中，重链可变区包含位置38处的Lys(K)。在一些实施例中，重链可变区包含位置91处的Phe(F)。在一些实施例中，重链可变区包含位置1处的Glu(E)。
在一些实施例中，根据Kabat编号，重链可变区包含选自下组的一个或多个氨基酸残基，该组由以下组成
(a)位置71处的Ala(A)，
(b)位置69处的Leu(L)，
(c)位置66处的Lys(K)，
(d)位置67处的Ala(A)，
(e)位置48处的Ile(I)；
(f)位置37处的Ile(I)，以及
(g)位置38处的Lys(K)，及其组合。在一些实施例中，重链可变区包含所有上述残基。
本披露的抗体的特征在于抗体的特定功能特征或特性。例如，抗体特异性地结合人LAG-3，并且可以结合来自某些其他物种的LAG-3，例如猴LAG-3，例如食蟹猴、恒河猴，但可能基本上不结合来自某些其他物种的LAG-3(例如小鼠LAG-3)。优选地，本披露的抗体以高亲和力结合人LAG-3。
抗体刺激免疫应答例如抗原特异性T细胞应答的能力可以通过例如在抗原特异性T细胞应答中抗体刺激白细胞介素-2(IL-2)或干扰素γ(IFN-γ)产生的能力来指示。在某些实施例中，本披露的抗体结合人LAG-3并展现出刺激抗原特异性T细胞应答的能力。在其他实施例中，本披露的抗体结合人LAG-3，但未展现出刺激抗原特异性T细胞应答的能力。评价抗体刺激免疫应答的能力的其他手段包括：例如在体内肿瘤移植物模型中抗体抑制肿瘤生长的能力、或抗体刺激自身免疫应答的能力，例如在自身免疫模型中促进自身免疫疾病的发展的能力，例如在NOD小鼠模型中促进糖尿病发展的能力。
可以使用本领域中明确建立的一种或多种技术评估本披露的抗体与LAG-3的结合。例如，在优选的实施例中，可以通过流式细胞术测定来测试抗体，其中抗体与表达人LAG-3的细胞系(例如已经转染以在它们细胞表面上表达LAG-3例如人LAG-3或猴LAG-3(例如恒河猴或食蟹猴LAG-3)或小鼠LAG-3的CHO细胞)反应。用于流式细胞术测定的其他合适细胞包括抗CD3刺激的CD4+激活的T细胞，其表达天然LAG-3。另外或可替代地，可以在BIAcore结合测定中测试抗体的结合，包括结合动力学(例如，KD值)。再其他合适的结合测定包括使用例如重组LAG-3蛋白的ELISA测定。优选地，本披露的抗体以5×10-8M或更小的KD结合LAG-3蛋白，以2×10-8M或更小的KD结合LAG-3蛋白，以5×10-9M或更小的KD结合LAG-3蛋白，以4×10-9M或更小的KD结合LAG-3蛋白，以3×10-9M或更小的KD结合LAG-3蛋白，以2×10- 9M或更小的KD结合LAG-3蛋白，以125×10-9M或更小的KD结合LAG-3蛋白，以5×10-10M或更小的KD结合LAG-3蛋白，或以1×10-10M或更小的KD结合LAG-3蛋白。
在一些实施例中，抗LAG3抗体或其片段还包含重链恒定区、轻链恒定区、Fc区或其组合。在一些实施例中，轻链恒定区可以是κ或λ链恒定区。在一些实施例中，抗体是IgG、IgM、IgA、IgE或IgD(例如人IgG、人IgM、人IgA、人IgE或人IgD)的同种型。在一些实施例中，同种型可以是IgG，例如人IgG，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在一些实施例中，片段(抗PD-L1抗体的抗原结合片段)可以是包含抗体的重链CDR和/或轻链CDR的任何片段，并且例如，它可以选自由以下组成的组：Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd(包含重链可变区和CH1结构域)、Fv(重链可变区和/或轻链可变区)、单链Fv(scFv；以任何顺序包含重链可变区和轻链可变区以及重链可变区与轻链可变区之间的肽接头，或基本上由其组成)、单链抗体、二硫键连接的Fv(sdFv)等。
非限制性地，抗LAG3抗体或其片段是嵌合抗体、人源化抗体或完全人抗体。在一方面，抗体或其片段不是天然存在的，或是化学或重组合成的。
鉴于这些抗体中的每一种都可以结合LAG-3(例如人LAG-3)，CDR序列或VH和VL序列可以“混合并匹配”，以产生本披露的其他抗LAG-3结合分子。优选地，当CDR序列或VH和VL链混合并匹配时，例如，来自特定VH/VL配对的VH序列被结构上相似的VH序列替代。同样，优选地，来自特定VH/VL配对的VL序列被结构上相似的VL序列替代。
抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体
在包含PD-L1靶向部分和LAG3靶向部分的双特异性抗体中，PD-L1靶向部分和LAG3靶向部分之一可以是全长抗体，并且另一个可以是包含重链CDR、轻链CDR或其组合的抗原结合片段(例如scFv)。靶向PD-L1和LAG3蛋白之一的全长抗体和靶向另一蛋白的抗原结合片段可以直接或通过肽接头以化学方式连接(例如，共价连接)。抗原结合片段(例如scFv)可以直接或通过肽接头与全长抗体的N-末端(例如全长抗体的轻链或重链的N-末端)、全长抗体的C-末端(例如全长抗体的重链(或Fc或CH3结构域)的C-末端)、或两者(参见图32)连接。
在一个实施例中，双特异性抗体可以包含全长抗PD-L1抗体、抗LAG3抗体的抗原结合片段(例如scFv)、以及它们之间的肽接头。在其他实施例中，双特异性抗体可以包含全长抗LAG3抗体、抗PD-L1抗体的抗原结合片段(例如scFv)、以及它们之间的肽接头。
在一个实施例中，双特异性抗体中包含的scFv可以按任何顺序包含重链可变区和轻链可变区。例如，双特异性抗体中包含的scFv可以在从N-末端到C-末端的方向上包含重链可变区和轻链可变区、以及任选地在它们之间的肽接头，或者可替代地，双特异性抗体中包含的scFv可以在从N-末端到C-末端的方向上包含轻链可变区和重链可变区、以及任选地在它们之间的肽接头。
将肽接头用于双特异性抗体可以导致高纯度的抗体。
如本文所用，术语“肽接头”可以是包括1至100、特别是2至50个任何氨基酸的那些，并且可以包括任何种类的氨基酸而没有任何限制。肽接头可包括例如Gly、Asn和/或Ser残基，并且还包括中性氨基酸，例如Thr和/或Ala。适用于肽接头的氨基酸序列可以是相关领域中已知的那些。同时，可以在使得融合蛋白功能不受影响的这样的限度内不同地确定肽接头的长度。例如，肽接头可以通过包括总共约1至约100、约2至约50、或约5至约25个选自由Gly、Asn、Ser、Thr、和Ala组成的组的一种或多种来形成。在一个实施例中，肽接头可以表示为(GmSl)n(m、l和n独立地是约1至约10的整数，特别是约2至约5的整数)。例如，肽接头的实例总结如下：
Figure BDA0002278570120000401
在另一个实施例中，PD-L1靶向部分和LAG3靶向部分可以均是全长抗体或包含重链CDR、轻链CDR或其组合的抗原结合片段。
在另一个实施例中，双特异性抗体可以是异二聚体形式，其包含第一臂和第二臂，该第一臂包括靶向PD-L1和LAG3之一的一对第一重链和第一轻链，该第二臂包括靶向另一者的一对第二重链和第二轻链。
在一个实施例中，全长抗体可以是全长免疫球蛋白形式(例如IgG、IgM、IgA、IgE或IgD，例如人IgG、人IgM、人IgA、人IgE或人IgD)，并且抗原结合片段可以选自由Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、Fv、scFv、单链抗体、sdFv等组成的组，如上所述。例如，全长抗体可以是全长人IgG(人IgG1、人IgG2、人IgG3或人IgG4)形式，并且抗原结合片段可以是scFv。
例如，本文描述的抗体可以包含柔性接头序列，或者可以被修饰以添加功能部分(例如PEG、药物、毒素或标记)。
在一些实施例中，提供了双特异性或多特异性抗体，其包含抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和抗LAG3抗体或其抗原结合片段，其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段能够特异性地结合人程序死亡配体1(PD-L1)蛋白的免疫球蛋白C(Ig C)结构域，其中Ig C结构域由氨基酸残基133-225组成；并且抗LAG3抗体或其抗原结合片段能够结合MHC II类分子和/或FGL1。
在一些实施例中，抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：VH CDR1，其包含选自由SEQ ID NO:1和61-67组成的组的氨基酸序列；VH CDR2，其包含选自由SEQ ID NO:2、68-77和525-527组成的组的氨基酸序列；VH CDR3，其包含选自由SEQ ID NO:3、78-90和513-519组成的组的氨基酸序列；VL CDR1，其包含选自由SEQ ID NO:4、91-92和520-521组成的组的氨基酸序列；VL CDR2，其包含选自由SEQ ID NO:5和93-105组成的组的氨基酸序列；和VLCDR3，其包含选自由SEQ ID NO:6、106-111和522-524组成的组的氨基酸序列，并且抗LAG3抗体或其抗原结合片段包含：VH CDR1，其包含选自由SEQ ID NO:116-117、354和453-460组成的组的氨基酸序列；VH CDR2，其包含选自由SEQ ID NO:118-119、355和461-467组成的组的氨基酸序列；VH CDR3，其包含选自由SEQ ID NO:120-160、356和468-475组成的组的氨基酸序列；VL CDR1，其包含选自由SEQ ID NO:163-195、229、357和490组成的组的氨基酸序列；VL CDR2，其包含选自由SEQ ID NO:196-217、358和476-483组成的组的氨基酸序列；以及VL CDR3，其包含选自由SEQ ID NO:218-228、230-253、359和484-489组成的组的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：VH CDR1，其具有SEQ IDNO:1的氨基酸序列；VH CDR2，其具有SEQ ID NO:525的氨基酸序列；VH CDR3，其具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列；VL CDR1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；VL CDR2，其具有SEQ IDNO:5的氨基酸序列；和VL CDR3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列，并且抗LAG3抗体或其抗原结合片段包含：含有SEQ ID NO:354的氨基酸序列的VH CDR1，含有SEQ ID NO:461的氨基酸序列的VH CDR2，含有SEQ ID NO:468的氨基酸序列的VH CDR3，含有SEQ ID NO:490的氨基酸序列的VL CDR1，含有SEQ ID NO:358的氨基酸序列的VL CDR2，和含有SEQ ID NO:488的氨基酸序列的VL CDR3。
在一些实施例中，抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：VH CDR1，其具有SEQ IDNO:1的氨基酸序列；VH CDR2，其具有SEQ ID NO:526的氨基酸序列；VH CDR3，其具有SEQ IDNO:515的氨基酸序列；VL CDR1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；VL CDR2，其具有SEQ IDNO:5的氨基酸序列；和VL CDR3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列，并且抗LAG3抗体或其抗原结合片段包含：含有SEQ ID NO:354的氨基酸序列的VH CDR1，含有SEQ ID NO:461的氨基酸序列的VH CDR2，含有SEQ ID NO:468的氨基酸序列的VH CDR3，含有SEQ ID NO:490的氨基酸序列的VL CDR1，含有SEQ ID NO:358的氨基酸序列的VL CDR2，和含有SEQ ID NO:488的氨基酸序列的VL CDR3。本文所述的抗体或变体可以包括衍生物，这些衍生物通过例如以下方式被修饰：使任何类型的分子共价附接至抗体，使得共价附接不妨碍抗体与抗原(例如表位)结合。例如但无限制性，抗体可以通过例如至少一种方式被修饰，该至少一种方式选自下组，该组由以下组成：糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/阻断基团衍生化、蛋白水解裂解、与细胞配体或其他蛋白质连接等。许多化学修饰中的任何一种可以通过已知技术进行，包括但不限于特定的化学裂解、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等。此外，抗体可以包含一种或多种非经典氨基酸。
可以通过用选自化学发光化合物、荧光化合物(例如荧光发射金属)、放射性同位素、染料等的常规标记材料加标签(偶联)来可检测地标记抗体或其片段。加标签的抗体或其片段的存在可以通过测量在抗体(或其片段)与标记物质之间的化学反应期间产生的信号来检测。特别有用的标记材料的实例可以是选自下组的至少一种，该组由以下组成：鲁米诺、异鲁米诺、热稳定的吖啶酯、咪唑、吖啶盐、草酸酯、荧光发射金属等。例如，荧光发射金属可以是152Eu、或其他镧系金属。可以使用诸如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或乙二胺四乙酸(EDTA)的金属螯合基团将这些金属附接到抗体上。
在某些实施例中，制备的双特异性抗体不会在待治疗的动物(例如人)中引发有害的免疫应答。在一个实施例中，可以使用任何常规技术修饰双特异性抗体以降低其免疫原性。例如，双特异性抗体可以是人源化的、灵长类化的、去免疫的或嵌合的抗体。这些类型的抗体衍生自非人抗体，通常为鼠类或灵长类动物抗体，其保留或基本上保留亲本抗体的抗原结合特性但在人体中具有较低的免疫原性。这可以通过各种方法实现，包括(a)将整个非人可变结构域移植到人恒定区上以产生嵌合抗体；(b)将一个或多个非人互补决定区(CDR)的至少一部分移植到人框架和恒定区中，同时保留或不保留关键框架残基；或者(c)移植整个非人可变结构域，但通过替换表面残基将它们用人样部分“隐身”。
去免疫也可用于降低抗体的免疫原性。如本文所用，术语“去免疫”可包括改变抗体以修饰T细胞表位(参见，例如，国际申请公开号：WO/9852976 A1和WO/0034317 A2)。例如，分析来自起始抗体的可变重链和可变轻链序列，并且产生来自每个V(可变)区的人T细胞表位“图谱”，该图谱示出与互补决定区(CDR)相关的表位的位置以及序列内的其他关键残基。分析来自T细胞表位图谱的单独T细胞表位以鉴定具有改变最终抗体活性低风险的备选氨基酸取代。设计了一系列备选的可变重链和可变轻链序列，其包含氨基酸取代的组合，随后将这些序列掺入一系列结合多肽中。通常，产生12和24个之间的变体抗体，并测试其结合和/或功能。然后将包含修饰的可变区和人恒定区的完整重链和轻链基因克隆到表达载体中，并将随后的质粒导入细胞系中以产生完整抗体。然后在适当的生物化学和生物学测定中比较抗体，并鉴定最佳变体。
双特异性抗体对每种靶蛋白的结合特异性和/或亲和力可以通过任何常规测定来确定，该常规测定例如为体外测定，例如免疫沉淀、放射免疫测定(RIA)或酶联免疫吸附测定(ELISA)，但不限于此。
可替代地，可以调整用于产生单链单元的技术(美国专利号4,694,778等)以产生本披露的单链单元。通过氨基酸桥(肽接头)连接Fv区的重链和轻链片段以产生单链融合肽(scFv)来形成单链单元。还可以使用在大肠杆菌中组装功能性Fv片段的技术。
可以用于产生单链Fv(scFv)和抗体的技术的实例包括美国专利号4,946,778、5,258,498等中描述的那些。对于包括在人的体内使用抗体和体外检测测定的一些用途，可优选使用嵌合的、人源化或人抗体。嵌合抗体是其中抗体的不同部分衍生自不同的动物物种的分子，如具有衍生自鼠类单克隆抗体的可变区和人免疫球蛋白恒定区的抗体。产生嵌合抗体的方法在本领域中是已知的。参见，例如，美国专利号5,807,715、4,816,567和4,816,397，将其通过引用以其全文并入本文。
人源化抗体是结合所需抗原的衍生自非人物种抗体的抗体分子，具有来自非人物种的一个或多个互补决定区(CDR)和来自人免疫球蛋白分子的框架区。人框架区中的框架残基将经常用来自CDR供体抗体的对应残基来取代以便改变、优选地改进抗原结合。这些框架取代是通过本领域熟知的方法来鉴定，例如，通过对CDR和框架残基的相互作用建模以鉴定对抗原结合和序列比较而言重要的框架残基，以鉴定特定位置处的异常框架残基(参见例如Queen等人，美国专利号5,585,089，将其通过引用以其全文并入本文)。可以使用本领域已知的多种技术将抗体人源化，这些技术包括例如CDR-移植(美国专利号5,225,539、5,530,101、5,585,089等，将其每一个通过引用以其全文并入)、饰面或表面重修(EP 592,106；EP 519,596，将其各自通过引用以其全文并入)和链改组(美国专利号5,565,332，将其通过引用以其全文并入)。
完全人抗体对于人患者的治疗性治疗是特别令人希望的。人抗体可以通过在本领域中已知的多种方法来制造，包括使用衍生自人免疫球蛋白序列的抗体文库的噬菌体展示方法还参见美国专利号4,444,887、4,716,111等，将其各自通过引用以其全文并入本文。
人抗体还可以使用转基因小鼠来产生，这些转基因小鼠不能表达功能内源性免疫球蛋白，但是可以表达人免疫球蛋白基因。例如，可以随机地或通过同源重组将人重链和轻链免疫球蛋白基因复合物引入到小鼠胚胎干细胞之中。可替代地，除了人重链和轻链基因之外，还可以将人可变区、恒定区和多样区(diversity region)引入到小鼠胚胎干细胞之中。可以单独使小鼠重链和轻链免疫球蛋白基因无功能，或在引入人免疫球蛋白基因座的同时通过同源重组来使这些免疫球蛋白基因无功能。具体而言，JH区的纯合缺失防止内源性抗体产生。将修饰的胚胎干细胞扩增并且微注射到胚囊中以便产生嵌合小鼠。然后使嵌合小鼠繁殖以便产生表达人抗体的纯合子代。用选择的抗原，例如所需的靶多肽的全部或部分，以正常方式对转基因小鼠免疫。针对抗原的单克隆抗体可以使用常规的杂交瘤技术从经免疫的转基因小鼠获得。转基因小鼠所具有的人免疫球蛋白转基因在B细胞分化过程中重排，并且随后进行类别转换和体细胞突变。因此，使用这种技术，可能产生治疗有用的IgG、IgA、IgM以及IgE抗体。
还可以使用被称为“引导选择”的技术产生识别所选表位的完全人抗体。在此方法中，使用选择的非人单克隆抗体(例如小鼠抗体)指导选择一种识别相同表位的完全人抗体。
在另一个实施例中，编码所需单克隆抗体的DNA可以使用常规的程序(例如，通过使用能够与编码鼠类抗体的重链和轻链的基因特异性地结合的寡核苷酸探针)容易地进行分离和测序。分离的和亚克隆的杂交瘤细胞用作这种DNA的优选来源。一旦分离，可将DNA置于表达载体中，然后将其转染到不以其他方式产生免疫球蛋白的原核或真核宿主细胞，例如大肠杆菌细胞、猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞中。更具体地，分离的DNA(其可以是如本文所述合成的)可以用于克隆恒定区和可变区序列以制造抗体，如Newman等人的美国专利号5,658,570(将其通过引用并入本文)中所述。本质上，这需要从选择的细胞中提取RNA，转化为cDNA，并使用Ig特异性引物通过PCR扩增。用于此目的的合适引物也描述于美国专利号5,658,570中。如下面将更详细讨论的，表达所需抗体的转化细胞可以按相对大的量增长，以提供免疫球蛋白的临床和商业供应。
另外，使用常规重组DNA技术，可以将双特异性抗体的一个或多个CDR***框架区内，例如***人框架区内，以人源化非人抗体。框架区可以是天然存在的或共有框架区，并且优选是人框架区(人框架区的列表参见例如Chothia等人,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]278:457-479(1998))。例如，由框架区和CDR的组合产生的多核苷酸编码特异性地结合所需多肽(例如LIGHT)的至少一个表位的抗体。优选地，可以在框架区内进行一个或多个氨基酸取代，并且优选地，氨基酸取代改善抗体与其抗原(或表位)的结合。另外，此类方法可用于制造参与链内二硫键的一个或多个可变区半胱氨酸残基的氨基酸取代或缺失，以产生缺少一个或多个链内二硫键的抗体分子。对多核苷酸的其他改变由本披露涵盖，并且在本领域的技术范围内。
另外，可以使用被开发用于通过将来自具有适当抗原特异性的小鼠抗体分子的基因与来自具有适当生物活性的人抗体分子的基因剪接在一起来产生“嵌合抗体”的技术。如本文所用，嵌合抗体是其中不同部分衍生自不同的动物物种的分子，如具有衍生自鼠类单克隆抗体的可变区和人免疫球蛋白恒定区的抗体。
可替代地，可以使用熟练技术人员熟知的技术选择和培养产生抗体的细胞系。在各种实验室手册和主要出版物中描述了此类技术。
另外，本领域技术人员已知的标准技术可用于在编码本披露抗体的核苷酸序列中引入突变，这些标准技术包括但不限于产生氨基酸取代的定点诱变和PCR介导的诱变。优选地，相对于参考可变重链区、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、可变轻链区、CDR-L1、CDR-L2、或CDR-L3，变体(包括衍生物)编码少于50个氨基酸取代，少于40个氨基酸取代、少于30个氨基酸取代、少于25个氨基酸取代、少于20个氨基酸取代、少于15个氨基酸取代、少于10个氨基酸取代、少于5个氨基酸取代、少于4个氨基酸取代、少于3个氨基酸取代、或少于2个氨基酸取代。可替代地，可以通过例如饱和诱变沿着全部或部分编码序列随机引入突变，并且可以针对生物活性筛选所得突变体以鉴定保留活性的突变体。
抗体的治疗用途
本文提供的双特异性抗体能够同时阻断PD-L1和LAG3的活性，从而通过例如激活免疫应答在免疫疗法和/或癌症疗法中展现出改善的效果(参见图33)。鉴于本披露的双特异性抗体能够抑制LAG-3与MHC II类分子的结合并刺激抗原特异性T细胞应答，本披露还提供了组合物或使用本披露的抗体以刺激、增强或上调抗原特异性T细胞应答的体外和体内方法。
一个实施例提供了包含如上所述的双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体的药物组合物。药物组合物可进一步包含药学上可接受的载体。药物组合物可用于刺激免疫应答(例如抗原特异性T细胞应答)，和/或治疗和/或预防与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病。
另一个实施例提供了在有需要的受试者中刺激免疫应答(例如抗原特异性T细胞应答)和/或治疗和/或预防与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病的方法，该方法包括给予受试者药学有效量的双特异性抗体、抗PD-L1抗体或抗LAG3抗体、或药物组合物。该方法可以进一步包括在给予步骤之前鉴定需要治疗和/或预防与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病的受试者的步骤。
与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病可选自癌症(或肿瘤)、感染性疾病、自身免疫反应、神经***障碍等。
在一个实施例中，受试者可选自哺乳动物，包括人，例如患有癌症和/或感染哺乳动物细胞的哺乳动物(例如人)。在其他实施例中，受试者可以是分离(隔离)自哺乳动物的细胞，该哺乳动物为例如患有选自癌症、感染性疾病、自身免疫反应、神经***障碍等的疾病的哺乳动物(该细胞为例如癌细胞，或从哺乳动物感染区域分离(隔离)的细胞，或T细胞如肿瘤浸润性T淋巴细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或其组合)。
另一个实施例提供了双特异性抗体、抗PD-L1或抗LAG3抗体或药物组合物在治疗和/或预防癌症或感染中的用途。另一个实施例提供了双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体在制备用于治疗和/或预防癌症或感染的药物组合物中的用途。
在本文提供的药物组合物、方法和/或用途中，与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病可以是与PD-L1、LAG3或这两者的激活(例如异常激活或过度激活)和/或过度产生(过表达)相关的疾病。例如，该疾病可以是癌症或感染。
癌症可以是实体癌症或血癌，优选实体癌症。癌症可以是任何表达PD-L1蛋白的肿瘤，并且可以选自下组，该组由以下组成：膀胱癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌等)、乳腺癌、尿道癌、头颈癌、胃肠癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、肾癌、黑素瘤、***癌、甲状腺癌等，但可不限于此。在一些实施例中，癌症选自下组，该组由以下组成：膀胱癌、肝癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、尿道癌、结直肠癌、头颈癌、鳞状细胞癌、梅克尔(Merkel)细胞癌、胃肠癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、肾癌、小细胞肺癌等。癌症可能是原发性或转移性癌症。
任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括使用的特定抗体、其变体或衍生物，患者的年龄，体重，一般健康状况，性别和饮食，以及给药的时间，***率，药物组合，以及所治疗的特定疾病的严重程度。医疗护理人员对此类因素的判断在本领域的普通技术范围内。该量还将取决于待治疗的个体患者、给药的途径、配制品的类型、使用的化合物的特征、疾病的严重程度和期望的效果。使用的量可以通过本领域熟知的药理学和药代动力学原理来确定。
双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体的给药可以通过选自下组的至少一种来进行，该组由以下组成：腹膜内、静脉内、皮下、皮内、肌内、鼻内、硬膜外和口服途径，但不限于此。双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体或组合物可以通过任何便利的途径(例如通过输注或推注，通过上皮或粘膜皮肤内层(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收)来给予，并且可以与其他生物活性剂一起给予。因此，含有本披露的抗原结合多肽的药物组合物可以口服、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、直肠、外用(如通过粉末、软膏、滴剂或透皮贴剂)、经颊、或作为口服或鼻腔喷雾来给予。
如本文所用的术语“胃肠外”指代包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注的给予模式。
给药可以是全身或局部的。此外，可能需要通过任何合适的途径将本披露的抗体引入中枢神经***，该途径包括心室内和鞘内注射；心室内注射可以通过附接到例如储器(例如Ommaya储器)的心室内导管来协助。也可以例如通过使用吸入器或雾化器以及具有雾化剂的配制品而采用肺部给予。
可能需要将本披露的双特异性抗体、或者抗PD-L1或抗LAG3抗体、或者组合物局部给予需要治疗的区域；这可以通过例如但不限于以下方式实现：手术期间的局部输注、外用(例如结合手术后的伤口敷料)，通过注射，通过导管，通过栓剂，或者通过植入物(所述植入物是多孔的、无孔的或凝胶状的材料，包括膜，例如弹性膜或纤维)。优选地，当给予本披露的蛋白质(包括抗体)时，必须小心使用蛋白质不吸收的材料。
在另一个实施例中，可以将双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体或组合物在囊泡(具体而言是脂质体)中递送。在又另一个实施例中，可以将双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体或组合物在控释***中递送。在一个实施例中，对于控释***，可以使用任何药学上可接受的泵和/或聚合物材料。
双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体用于治疗、抑制、改善和/或预防炎性、免疫或恶性疾病、障碍或病症的药学有效量可通过标准临床技术确定。此外，可任选地使用体外测定来帮助鉴定最佳剂量范围。配制品中采用的精确剂量还将取决于给药途径以及疾病、障碍或病症的严重性，并且应当根据执业医师的判断和每位患者的情况来决定。可以根据源自体外或动物模型测试***的剂量反应曲线推断有效剂量。
治疗感染性或恶性疾病(例如癌症)、病症或障碍的方法包括给予双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体，该方法通常在体外测试、然后在可接受的动物模型中在体内测试所需的治疗或预防活性，之后用于人。合适的动物模型(包括转基因动物)是本领域普通技术人员所熟知的。例如，用于证明双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体的治疗效用的体外测定包括双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体对细胞系或患者组织样品的作用。双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体对细胞系和/或组织样品的作用可以使用本领域技术人员已知的技术(例如本文其他地方披露的测定)来确定。根据本披露，可用于确定指示给予双特异性抗体还是给予抗PD-L1或抗LAG3抗体的体外测定包括体外细胞培养测定，在该体外细胞培养测定中患者组织样品在培养物中生长并且暴露于化合物或以其他方式被给予化合物，并且观察到这种化合物对组织样品的作用。
各种递送***是已知的并且可用于给予本披露的抗体或编码本披露的抗体的多核苷酸，例如：包封在脂质体、微粒、微胶囊中，能够表达化合物的重组细胞，受体介导的内吞作用，构建核酸作为逆转录病毒或其他载体的一部分等。
药物组合物可以包含有效量的双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体，以及可接受的载体。在一些实施例中，组合物还包含第二抗癌剂(例如，免疫检查点抑制剂)。
在一个具体实施例中，术语“药学上可接受的”可指代由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典或其他普遍认可的药典中列出的，用于在动物体内并且更特别地在人体内使用。此外，“药学上可接受的载体”通常是无毒的固体、半固体或液体填料、稀释剂、包封材料或任何类型的配制助剂。
术语“载体”可指代与治疗剂一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内给予药物组合物时，水是优选的载体。盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果希望的话，该组合物还可包含少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂(例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)。还设想了抗细菌剂，例如苄基醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；用于调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。这些组合物可以采取以下形式：溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、持续释放配制品等。组合物可以被配制成栓剂，使用传统的粘合剂和载体如甘油三酸酯。口服配制品可以包括标准载体，如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药物载体的实例描述于E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]中，将其通过引用并入本文。此类组合物将含有治疗有效量的抗原结合多肽(优选以纯化形式)与合适量的载体一起，以便为患者提供用于适当给药的形式。配制品应该符合给予模式。肠胃外制剂可以被封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
在一个实施例中，将组合物按照常规程序配制成适用于人类静脉内给予的药物组合物。通常，用于静脉内给予的组合物是无菌等渗水性缓冲液溶液。必要时，该组合物还可以包括增溶剂和局部麻醉剂(如利多卡因)以缓解注射部位的疼痛。通常，成分分开或混合在一起以单位剂型提供，例如，作为在密封容器中的干燥的冻干粉或无水浓缩剂，所述密封容器例如是指明活性剂的量的安瓿或小药囊。在通过输注给予组合物时，可以用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶进行配药。在通过注射给予组合物时，可以提供一安瓿瓶无菌注射用水或盐水，使得可以在给药前将成分混合。
可以将本披露的化合物配制成中性或盐形式。药学上可接受的盐包括由阴离子形成的那些，例如源自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的那些；以及由阳离子形成的那些，例如源自钠、钾、铵、钙、铁的氢氧化物，异丙胺，三乙胺，2-乙氨基乙醇，组氨酸，普鲁卡因等的那些。
抗体的诊断用途
在来自患有某种癌症和/或感染的患者的生物样品(例如细胞、组织、血液、血清等)(例如肿瘤细胞，或来自感染患者的组织、血液或血清)中观察到PD-L1和/或LAG3的过度表达和/或过度激活，和/或具有PD-L1和/或LAG3过表达细胞的患者可能对用双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体的治疗有反应。因此，本披露的双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体也可用于诊断和预后目的。
一个实施例提供了用于诊断与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病的药物组合物，该组合物包含双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体。在另一个实施例中，提供了双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体用于诊断与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病的用途。
另一个实施例提供了一种诊断与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病的方法，该方法包括使获得自患者的生物样品与双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体接触，并检测抗原-抗体反应或测量生物样品中抗原-抗体反应的水平。在此方法中，当在生物样品中检测到抗原-抗体反应，或生物样品中的抗原-抗体反应的水平与正常样品中的相比更高时，可以将提供生物样品的患者确定为患有与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病的患者。因此，在一些实施例中，该方法可以进一步包括使正常样品与双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体接触，并测量正常样品中抗原-抗体反应的水平。此外，在测量步骤后，该方法可以进一步包括比较生物样品和正常样品中的抗原-抗体反应水平。另外，在检测步骤或比较步骤之后，该方法可以进一步包括当在生物样品中检测到抗原-抗体反应时或生物样品中的抗原-抗体反应水平高于正常样品中的抗原-抗体反应水平时，将患者确定为患有与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病的患者。
与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病可以是与PD-L1、LAG3或这两者的激活(例如异常激活或过度激活)和/或过度产生(过表达)相关的疾病。例如，如上所述，该疾病可以是癌症或感染。
在诊断组合物和方法中，生物样品可以是从待诊断的患者获得(分离)的选自下组的至少一种，该组由以下组成：细胞、组织、体液(例如血液、血清、淋巴等)等。正常样品可以是从患有与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病的患者获得(分离)的选自下组的至少一种，该组由以下组成：细胞、组织、体液(例如血液、血清、淋巴、尿液等)等。患者可以选自哺乳动物，例如人。在样品的任选预处理后，可以在允许抗体与样品中可能存在的PD-L1和/或LAG3蛋白相互作用的条件下将样品与本披露的双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体一起孵育。
样品中的PD-L1和/或LAG3蛋白的存在和/或水平(浓度)可用于鉴定适合用双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体治疗的患者、或对用双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体治疗有反应或易感的患者。
一个实施例提供了药物组合物，该药物组合物鉴定适合用双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体治疗的患者、或对用双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体治疗有反应或易感的患者，该组合物包含双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体。在另一个实施例中，提供了双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体用于鉴定适合用双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体治疗的患者、或对用双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体治疗有反应或易感的患者的用途。另一个实施例提供了一种鉴定适合用双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体治疗的患者、或对用双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体治疗有反应或易感的患者的方法，该方法包括使获得自患者的生物样品与双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体接触，并检测抗原-抗体反应或测量生物样品中抗原-抗体反应的水平。
一个实施例提供了一种用于检测生物样品中的PD-L1、LAG3或同时检测这两者的组合物，该组合物包含双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体。另一个实施例提供了一种检测生物样品中的PD-L1、LAG3或同时检测这两者的方法，该方法包括使生物样品与双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体接触；并且检测(测量)双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体与PD-L1、LAG3或这两者之间的抗原-抗体反应(结合)。
在检测组合物和检测方法中，术语“检测PD-L1、LAG3或这两者”可以指代，但不限于，检测生物样品中PD-L1、LAG3或这两者的存在(和/或不存在)和/或水平。
在检测方法中，当检测到抗原-抗体反应时，可以确定PD-L1、LAG3或这两者存在于生物样品中，而当未检测到抗原-抗体反应时，可以确定PD-L1、LAG3或这两者不存在(不是存在)于生物样品中。因此，在检测步骤之后，检测的方法可以进一步包括：当检测到抗原-抗体反应时确定PD-L1、LAG3或这两者存在于生物样品中，和/或当未检测到抗原-抗体反应时确定PD-L1、LAG3或这两者不存在(不是存在)于生物样品中。
在检测方法中，PD-L1、LAG3或这两者的水平可以根据抗原-抗体反应的程度(例如通过抗原-抗体反应形成的抗原-抗体复合物的量，通过抗原-抗体反应获得的任何信号的强度等，这些可以通过任何常规手段测量)来确定。
生物样品可以包括从哺乳动物(例如人)获得或分离的选自下组的至少一种，该组由以下组成：细胞(例如肿瘤细胞)、组织(例如肿瘤组织)、体液(例如血液、血清等)等。检测方法的步骤可以在体外进行。
在诊断方法和/或检测方法中，检测抗原-抗体反应或测量抗原-抗体反应水平的步骤可以通过相关领域已知的任何一般方法进行，该一般方法为例如一般酶促反应、荧光反应、发光反应和/或辐射的检测。例如，该步骤可以通过选自但不限于下组的方法进行，该组由以下组成：免疫色谱、免疫组织化学(IHC)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、酶免疫测定(EIA)、荧光免疫测定(FIA)、发光免疫测定(LIA)、蛋白质印迹、微阵列、流式细胞术、表面等离子体共振(SPR)等，但不限于此。
编码抗体的多核苷酸和制备抗体的方法
一个实施例提供了编码双特异性抗体或者抗PD-L1或抗LAG3抗体的多核苷酸。具体而言，一个实施例提供了编码IgG-scFv形式的双特异性抗体的重链的多核苷酸。其他实施例提供了编码IgG-scFv形式的双特异性抗体的轻链的多核苷酸。IgG-scFv形式可以指代一种双特异性抗体，其包含靶向(结合)PD-L1和LAG3蛋白之一的全长IgG抗体和靶向(结合)另一个的scFv片段，其中scFv直接(不用肽接头)或通过肽接头连接至全长IgG抗体的C-末端和/或N-末端。
在一个实施例中，当IgG-scFv形式的双特异性抗体包含针对PD-L1的全长IgG抗体和针对LAG3的scFv片段时，编码双特异性抗体重链的多核苷酸可编码针对PD-L1的全长IgG抗体以及针对LAG3的scFv片段的重链，该针对LAG3的scFv片段直接或通过肽接头连接至全长IgG抗体的C-末端和/或N-末端；并且编码双特异性抗体轻链的多核苷酸可编码针对PD-L1的全长IgG抗体的轻链。
在另一个实施例中，当IgG-scFv形式的双特异性抗体包含针对LAG3的全长IgG抗体和针对PD-L1的scFv片段时，编码双特异性抗体重链的多核苷酸可编码针对LAG3的全长IgG抗体以及针对PD-L1的scFv片段的重链，该针对PD-L1的scFv片段直接或通过肽接头连接至全长IgG抗体的C-末端和/或N-末端；并且编码双特异性抗体轻链的多核苷酸可编码针对LAG3的全长IgG抗体的轻链。
另一个实施例提供了重组载体，该重组载体包含编码双特异性抗体的重链的多核苷酸、编码双特异性抗体的轻链的多核苷酸、或两者。另一个实施例提供了用重组载体转染的重组细胞。
另一个实施例提供了制备双特异性抗体的方法，该方法包括在细胞中表达编码双特异性抗体的重链的多核苷酸、编码双特异性抗体的轻链的多核苷酸。表达多核苷酸的步骤可以通过在允许多核苷酸表达的条件下培养包含多核苷酸(例如，在重组载体中)的细胞来进行。在表达或培养步骤后，该方法可以进一步包括从细胞培养物中分离和/或纯化双特异性抗体。
实例
在下文中，将通过实例详细描述本发明。
以下实例仅旨在说明本发明，而不应解释为限制本发明。
实例1：抗PD-L1单克隆抗体的制备
1.1.抗人PD-L1小鼠单克隆抗体的制备及其分析
使用杂交瘤技术产生抗人PD-L1小鼠单克隆抗体。
抗原：人PD-L1-Fc蛋白和人PD-L1高表达的CHOK1细胞系(PDL1-CHOK1细胞系)。
免疫：为了产生针对人PD-L1的小鼠单克隆抗体，首先用1.5x 107个PDL1-CHOK1细胞对6-8周雌性BALB/c小鼠进行免疫。第一次免疫后第14天和第33天，分别用1.5x 107个PDL1-CHOK1细胞对经免疫的小鼠进行重新免疫。为了选择产生结合PD-L1蛋白的抗体的小鼠，通过ELISA测试来自经免疫小鼠的血清。简言之，在室温(RT)下将微量滴定板用PBS中的1μg/ml人PD-L1蛋白以100μl/孔包被过夜，然后用100μl/孔的5％BSA封闭。将来自经免疫小鼠的血浆稀释物添加至各孔中，并在室温下孵育1-2小时。将板用PBS/Tween洗涤，然后与缀合有辣根过氧化物酶(HRP)的抗小鼠IgG抗体在室温下孵育1小时。洗涤后，将板用ABTS底物显色，并用分光光度计在OD 405nm处分析。在免疫后第54天，用50μg人PDL1-Fc蛋白加强具有足够滴度的抗PDL1 IgG的小鼠。将得到的小鼠用于融合。通过ELISA测试杂交瘤上清液的抗PD-L1 IgG。
杂交瘤HL1210-3的可变区的氨基酸和多核苷酸序列提供于下表5中。
[表5]HL1210-3可变区序列
Figure BDA0002278570120000571
1.2.HL1210-3小鼠单抗的活性
为了评价杂交瘤克隆HL1210-3的结合活性，将来自此克隆的纯化的单抗进行ELISA测试。简言之，在4℃将微量滴定板用PBS中的0.1μg/ml人PD-L1-Fc蛋白以100μl/孔包被过夜，然后用100μl/孔的5％BSA封闭。将从0.2μg/ml开始的HL1210-3抗体三倍稀释物添加至各孔中，并在室温下孵育1-2小时。将板用PBS/Tween洗涤，然后与缀合有辣根过氧化物酶(HRP)的山羊抗小鼠IgG抗体在室温下孵育1小时。洗涤后，将板用TMB底物显色，并通过分光光度计在OD 450-630nm处分析。如图1所示，HL1210-3可以高活性(EC50＝5.539ng/ml)与人PD-L1结合。
为了评价HL1210-3小鼠单抗阻断人PD-L1与其受体PD-1的结合的活性，通过使用重组人PD-L1进行受体阻断测定。
为了评价HL1210-3小鼠单抗阻断重组人PD-L1与其受体PD-1结合的作用，采用基于ELISA的受体阻断测定。简言之，在4℃将微量滴定板用PBS中的1μg/ml人PD-L1-Fc蛋白以100μl/孔包被过夜，然后用100μl/孔的5％BSA封闭。将50μl生物素标记的人PD-1-Fc蛋白和50μl从2μg/ml开始的HL1210-3抗体3倍稀释物添加至各孔中，并在37℃孵育1小时。将板用PBS/Tween洗涤，然后与链霉亲和素-HRP在37℃孵育1小时。洗涤后，将板用TMB底物显色，并通过分光光度计在OD 450-630nm处分析。如图2所示，HL1210-3可以在IC50＝0.7835nM下有效抑制人PD-L1与人PD1的结合。
此外，还通过使用哺乳动物细胞表达的人PD-L1进行受体阻断测定。
为了评价HL1210-3小鼠单抗阻断哺乳动物细胞上表达的人PD-L1结合其受体PD-1的作用，使用基于FACS的受体阻断测定。简言之，首先将PDL1-CHOK1细胞与以20μg/ml开始3倍连续稀释的HL1210-3小鼠单抗一起在室温下孵育1小时。在用FACS缓冲液(含有2％FBS的PBS)洗涤后，将生物素标记的huPD-1添加至各孔中，并在室温下孵育1小时。然后，在用FACS缓冲液洗涤两次后，将链霉亲和素-PE添加至各孔中持续0.5小时。通过FACSAriaIII评价PE的平均荧光强度(MFI)。如图3所示，HL1210-3抗体可高效抑制PD-1与哺乳动物细胞上表达的PD-L1的结合，IC50为2.56nM，最高抑制率为92.6％。
Figure BDA0002278570120000591
1.3.HL1210-3小鼠单抗的作用
为了评价HL1210-3小鼠单抗促进人T细胞免疫应答的作用，在混合淋巴细胞反应设置中评估人T细胞的应答。在GM-CSF和IL-4的存在下，使人DC从CD14+单核细胞分化7天。然后将从另一个供体分离的CD4+T细胞与DC和抗PD-L1阻断抗体的连续稀释物共培养。在接种后第5天，测定培养物上清液的IFNγ产生。结果指示HL1210-3抗体可以剂量依赖性地促进IFNγ产生，表明抗PD-L1抗体可以促进人T细胞应答(图4)。
1.4.HL1210-3小鼠单抗的结合亲和力
使用捕获方法用BIACORETM测试HL1210-3抗体与重组PD-L1蛋白(人PD-L1-his标签)的结合。使用包被在CM5芯片上的抗小鼠Fc抗体捕获HL1210-3小鼠单抗。将人PD-L1-his标签蛋白的连续稀释物以25μg/ml的流速注射在捕获的抗体上持续3min。使抗原解离900s。所有实验均在Biacore T200上进行。使用Biacore T200评价软件进行数据分析。结果示于图5和下表6中。
[表6]HL1210-3与重组人PD-L1的结合动力学
抗体 ka(1/Ms) kd(1/s) KD(M)
HL1210-3 1.61E+05 4.69E-05 2.93E-10
1.5.HL1210-3小鼠单抗的人源化
使用单抗HL1210-3可变区基因来产生人源化单抗。在此过程的第一步中，将单抗HL1210-3的VH和VK的氨基酸序列与人Ig基因(IgG1)序列的可用数据库进行比较，以找到总体最佳匹配的人种系Ig基因序列。对于轻链，最接近的人匹配是O18/Jk2和KV1-39*01/KJ2*04基因，而对于重链，最接近的人匹配是VH3-21基因。由于其紧密匹配，还选择了VH3-11、VH3-23、VH3-7*01和VH3-48基因。
然后设计人源化可变结构域序列，其中将HL1210-3轻链的CDR1(SEQ ID NO.4)、2(SEQ ID NO.5)和3(SEQ ID NO.6)移植到O18/Jk2和KV1-39*01/KJ2*04基因的框架序列上，并且将HL1210-3 VH的CDR1(SEQ ID NO.1)、2(SEQ ID NO.2)、和3(SEQ ID NO.3)序列移植到VH3-21、VH3-11、VH3-23、VH3-48或VH3-7*01基因的框架序列上。然后产生3D模型以确定是否存在如下任何框架位置，在这些框架位置中将小鼠氨基酸替换为人氨基酸可影响结合和/或CDR构象。在轻链的情况下，鉴定了框架中的22S、43S、60D、63T和42Q(Kabat编号，参见表7)。在重链的情况下，框架中的1E、37V、40T、44S、49A、77N、91I、94R和108T参与回复突变。
表7.人源化设计
Figure BDA0002278570120000601
Figure BDA0002278570120000611
一些人源化抗体的氨基酸和核苷酸序列列于下表8中。
[表8]人源化抗体序列(粗体指示CDR)
Figure BDA0002278570120000612
Figure BDA0002278570120000621
Figure BDA0002278570120000632
Figure BDA0002278570120000641
Figure BDA0002278570120000651
Figure BDA0002278570120000661
Figure BDA0002278570120000671
人源化VH和VK基因是以合成方式产生，然后被分别克隆到含有人γ1和人κ恒定结构域的载体中。人VH和人VK的配对产生了40种人源化抗体(参见表9)。
[表9]人源化抗体及其VH和VL区
Figure BDA0002278570120000672
1.6.人源化PD-L1抗体的抗原结合特性
为了评价抗原结合活性，对人源化抗体进行ELISA测试。简言之，在4℃将微量滴定板用PBS中的0.1μg/ml人PD-L1-Fc蛋白以100μl/孔包被过夜，然后用100μl/孔的5％BSA封闭。将从10μg/ml开始的人源化抗体十倍稀释物添加至各孔中，并在室温下孵育1-2小时。将板用PBS/Tween洗涤，然后与缀合有辣根过氧化物酶(HRP)的山羊抗小鼠IgG抗体在室温下孵育1小时。洗涤后，将板用TMB底物显色，并通过分光光度计在OD 450-630nm处分析。如图6A-6E所示，所有人源化抗体显示出与嵌合抗体可比的和所接触的人PD-L1的结合功效。
为了评价抗原结合特性，通过FACS分析人源化抗体与哺乳动物表达的PD-L1的结合。简言之，首先将PDL1-CHOK1细胞与以2μg/ml开始5倍连续稀释的人源化抗体一起在室温下孵育1小时。在用FACS缓冲液(含有2％FBS的PBS)洗涤后，将alexa 488-抗人IgG抗体添加至各孔中，并在室温下孵育1小时。通过FACSAriaIII评价Alexa 488的MFI。如图7A-7C所示，所有人源化抗体可以高效地结合哺乳动物细胞上表达的PD-L1，这与嵌合抗体是可比的。
为了探索人源化抗体的结合动力学，此实例通过使用Octet Red 96进行亲和力排序。如表10所示，hu1210-3、hu1210-8、hu1210-9、hu1210-14、hu1210-17、hu1210-1和Hu1210-22示出更好的亲和力，这与嵌合抗体是可比的。
[表10]人源化抗体的亲和力排序
Figure BDA0002278570120000681
使用捕获方法通过BIACORETM测试人源化抗体与重组PD-L1蛋白(人PD-L1-his标签)的结合。使用包被在CM5芯片上的抗小鼠Fc抗体捕获HL1210-3小鼠单抗。将人PD-L1-his标签蛋白的连续稀释物以25μg/ml的流速注射在捕获的抗体上持续3min。使抗原解离900s。所有实验均在Biacore T200上进行。使用Biacore T200评价软件进行数据分析，并显示在下表11中。
[表11]Biacore得出的亲和力
抗体 ka(1/Ms) kd(1/s) KD(M)
Hu1210-8 9.346E+4 7.169E-5 7.671E-10
Hu1210-9 9.856E+4 4.528E-5 4.594E-10
Hu1210-14 1.216E+5 5.293E-5 4.352E-10
Hu1210-16 9.978E+4 6.704E-5 6.720E-10
Hu1210-17 1.101E+5 2.128E-5 1.933E-10
Hu1210-28 1.289E+5 1.080E-4 8.378E-10
Hu1210-31 1.486E+5 1.168E-4 7.862E-10
Hu1210-36 1.461E+5 7.852E-5 5.376E-10
Hu1210-40 8.77E+04 1.31E-04 1.49E-09
Hu1210-41 9.17E+04 3.46E-05 3.78E-10
Hu1210-42 8.68E+04 7.53E-05 8.67E-10
1210嵌合体 1.236E+5 3.265E-5 2.642E-10
1.7.跨物种活性
为了评价人源化抗体与huPD-L1、小鼠PD-L1、大鼠PD-L1、恒河猴PD-L1的结合，进行抗体ELISA测试。简言之，在4℃将微量滴定板用PBS中的1μg/ml人、小鼠、大鼠和恒河猴PD-L1-Fc蛋白以100μl/孔包被过夜，然后用100μl/孔的5％BSA封闭。将从1μg/ml开始的人源化抗体三倍稀释物添加至各孔中，并在室温下孵育1-2小时。将板用PBS/Tween洗涤，然后与缀合有辣根过氧化物酶(HRP)的山羊抗小鼠IgG抗体在室温下孵育1小时。洗涤后，将板用TMB底物显色，并通过分光光度计在OD 450-630nm处分析。Hu1210-41抗体可以按较低的亲和力结合恒河猴PD-L1，并且不能与大鼠和小鼠PD-L1结合(图8和表12)。
[表12]
人 恒河猴 大鼠 小鼠
EC50 0.215nM 0.628nM 没有结合 没有结合
为了评价人源化抗PD-L1抗体与人B7家族和其他免疫检查点的结合，评价抗体与B7-H1(PD-L1)、B7-DC、B7-1、B7-2、B7-H2，PD-1、CD28、CTLA4、ICOS和BTLA的结合。如图9所示，Hu1210-41抗体仅能特异性地结合B7-H1(PD-L1)。
1.8.人源化抗PD-L1抗体阻断人PD-L1结合PD-1的活性
基于细胞的受体阻断测定
为了评价人源化抗体阻断哺乳动物细胞上表达的人PD-L1结合其受体PD-1的作用，使用基于FACS的受体阻断测定。简言之，首先将PDL1-CHOK1细胞与以20μg/ml开始3倍连续稀释的HL1210-3小鼠单抗一起在室温下孵育1小时。在用FACS缓冲液(含有2％FBS的PBS)洗涤后，将生物素标记的huPD-1添加至各孔中，并在室温下孵育1小时。然后，在用FACS缓冲液洗涤两次后，将链霉亲和素-PE添加至各孔中持续0.5小时。通过FACSAriaIII评价PE的平均荧光强度(MFI)。
Figure BDA0002278570120000701
如下表13所示，Hu1210-3、Hu1210-9、Hu1210-8、Hu1210-14、Hu1210-17、Hu1210-19和Hu1210-22抗体显示出与嵌合抗体可比的阻断PD-L1结合PD-1的功效。
[表13]PD-1受体阻断测定
Figure BDA0002278570120000702
Figure BDA0002278570120000711
通过使用重组人PD-L1进行受体阻断测定
对于人PD-L1，存在两种受体，即PD-1和B7-1。为了探索人源化PD-L1抗体对这两种蛋白质的阻断特性，本文采用基于蛋白质的受体阻断测定。简言之，在4℃将微量滴定板用PBS中的1μg/ml人PD-L1-Fc蛋白以100μl/孔包被过夜，然后在37℃用200μl/孔的5％BSA封闭2小时。将50μl生物素标记的人PD-1-Fc或B7-1蛋白和50μl从100nM开始的PD-L1抗体5倍稀释物添加至各孔中，并在37℃孵育1小时。将板用PBS/Tween洗涤，然后与链霉亲和素-HRP在37℃孵育1小时。洗涤后，将板用TMB底物显色，并用分光光度计在OD 450nm处分析。如图10和图11示出，Hu1210-41可有效地抑制人PD-L1与人PD1和B7-1的结合。
1.9.人源化抗PD-L1抗体促进人T细胞免疫应答的活性
混合淋巴细胞反应测定
为了评价人源化抗体的体外功能，在混合的淋巴细胞反应设置中评估人T细胞的应答。在GM-CSF和IL-4的存在下，使人DC从CD14+单核细胞分化7天。然后将从另一个供体分离的CD4+T细胞与DC和抗PD-L1阻断抗体的连续稀释物共培养。在接种后第5天，测定培养物上清液的IL-2和IFNγ产生。结果指示，Hu1210-8、Hu1210-9、Hu1210-16和Hu1210-17抗体可以剂量依赖性地促进IL-2和IFNγ产生，表明抗PD-L1抗体可以促进人T细胞应答。
CMV回忆测定
为了评价人源化抗体的体外功能，在CMV回忆测定中评估人T细胞的应答。在连续稀释的人源化抗体的存在下，用1μg/ml CMV抗原刺激人PBMC。如图12和图13所示，Hu1210-40、Hu1210-41和Hu1210-17可以剂量依赖性地促进IFNγ产生。
1.10.抗PD-L1单抗对肿瘤生长的抑制。
将来自人肺腺癌细胞系HCC827的细胞移植到NOD scidγ(NSG)小鼠中。NSG小鼠是NOD scidγ缺陷的和最有免疫缺陷性的小鼠，使其成为人肿瘤细胞和PBMC移植的理想接受者。移植后10天，将人PBMC移植到荷瘤小鼠中。移植后大约20天，一旦肿瘤体积达到100-150mm3，则将PD-L1抗体每隔一天以5mg/kg给予小鼠。每隔一天结合抗体给药来监测肿瘤体积。如图14所示，5mg/kg的Hu1210-31可将肿瘤生长抑制30％。Hu1210-41抗体可以剂量依赖性地抑制肿瘤生长，而肿瘤重量也被Hu1210-41抗体剂量依赖性地抑制(图15)。
1.11.人源化抗体的进一步变异和优化的计算机模拟
考虑到可以改变CDR区或框架区内的某些氨基酸残基以进一步改善或保留抗体的活性和/或稳定性。使用计算工具(VectorNTI，在www.ebi.ac.Uk/tools/msa/clustalo/可获得)测试变体的结构、构象和功能特性，并且示出前景的那些(在CDR区内)列于下表中。
[表14]VH和VL CDR及其适合包含在人源化抗体中的变体
Figure BDA0002278570120000721
Figure BDA0002278570120000731
(在表14中，热点突变残基及其替代物加下划线)
1.12.PD-L1表位的鉴定
进行此研究以鉴定参与PD-L1与本披露抗体的结合的氨基酸残基。
构建了PD-L1的丙氨酸扫描文库。简言之，在Integral Molecular的蛋白质工程平台上产生217个PD-L1突变体克隆。通过高通量流式细胞术一式两份地测定Hu1210-41 Fab与PD-L1突变文库中的每个变体的结合。每个原始数据点减去背景荧光，并针对与PD-L1野生型(WT)的反应性归一化。对于每个PD-L1变体，绘出了平均结合值随表达(对照抗PD-L1单抗反应性)的变化图。为了鉴定初步关键克隆(具有叉号的圆圈)，应用>70％WT与对照单抗的结合和<30％WT对Hu1210-41 Fab的反应性的阈值(虚线)(图16)。PDL1的Y134、K162和N183被鉴定为Hu1210-41结合的必需残基。N183A克隆与Hu1210-41 Fab的低反应性表明它是Hu1210-41结合的主要有力贡献者，而Y134和K162的贡献较小。
在3D PD-L1结构上鉴定出关键残基(球体)，如图17所示。因此，这些残基Y134、K162和N183构成PD-L1的表位，负责结合本披露的各种实施例的抗体。
值得注意的是，Y134、K162和N183都位于PD-L1蛋白的IgC结构域内。PD-1和PD-L1的细胞外部分均具有IgV结构域和IgC结构域。公知的是，PD-L1与PD-1通过它们IgV结构域之间的结合而结合。然而，与此类常规抗体不同，Hu1210-41结合IgC结构域，预期Hu1210-41在抑制PD-1/PD-L1结合方面无效。出人意料的是，Hu1210-41的这种不同表位可能有助于Hu1210-41的优异活性。
1.13.抗PDL1抗体的抗体工程
实例1.13-1.15试图鉴定基于Hu1210-41使用诱变的进一步改进的抗体。
使用以下任一策略构建四个亚文库用于抗PD-L1单克隆抗体的抗体工程。在策略1中，通过高度随机突变进行重链可变结构域VH CDR3或VL-CDR3的诱变。在策略2中，通过具有受控突变率的CDR步移产生由(VH-CDR3、VL-CDR3和VL-CDR1)或(VH-CDR1、VH-CDR2和VL-CDR2)构成的两个CDR组合文库。
生物淘选：通过缩短在苛刻洗涤条件之前的孵育/结合时间来调整噬菌体淘选方法。简言之，在室温下用1ml MPBS封闭100μl磁性链霉亲和素珠粒(英杰公司(Invitrogen)，美国)1小时。在另一个试管中，将文库噬菌体与1ml MPBS中的100μl磁性链霉亲和素珠粒(每轮5x 10^11～12个)预孵育以除去不需要的结合物。使用磁颗粒浓缩器分离噬菌体和珠粒。将生物素化的PD-L1蛋白添加至噬菌体中并在室温下孵育2小时，并使用顶置摇床轻轻混合。在磁颗粒浓缩器中将携带噬菌体的珠粒从溶液中分离，并弃去上清液。将珠粒用新鲜洗涤缓冲液洗涤，用PBST洗涤十次并用PBS(pH 7.4)洗涤十次。添加0.8ml的0.25％胰蛋白酶于PBS中的溶液(西格玛(Sigma)，美国)，并在37℃孵育20min以洗脱噬菌体。将输出噬菌体滴定并挽救以用于下一轮淘选，逐轮降低抗原浓度。
ELISA筛选和On/off率排序
从所需的淘选输出中挑选克隆并诱导；进行噬菌体ELISA以便初步筛选；通过测序来分析阳性克隆；发现独特热点。表15示出鉴定的突变。如下所示，CDRH3中的FGK残基是产生改进抗体的热点残基。
[表15]CDR中的突变
Figure BDA0002278570120000751
Figure BDA0002278570120000761
(*WT与Hu1210-41的区别在于在重链中的S60R(Kabat编号)取代，以提高亲和力。)
这些抗体的可变区的氨基酸序列示于下表16中。
[表16]抗体序列
Figure BDA0002278570120000762
Figure BDA0002278570120000771
1.14.PD-L1抗体的抗原结合特性
如表15和表16所示，表征了总共9个独特克隆并将其转化到全长IgG中。
与重组人PD-L1的结合特性
为了评价抗原结合活性，对抗体进行ELISA测试。简言之，在4℃将微量滴定板用PBS中的2μg/ml人PD-L1-Fc蛋白以100μl/孔包被过夜，然后用100μl/孔的5％BSA封闭。将从10μg/ml开始的人源化抗体4倍稀释物添加至各孔中，并在室温下孵育1-2小时。将板用PBS/Tween洗涤，然后与缀合有辣根过氧化物酶(HRP)的山羊抗小鼠IgG抗体在室温下孵育1小时。洗涤后，将板用TMB底物显色，并通过分光光度计在OD 450-630nm处分析。如图18所示，所有人源化抗体示出对人PD-L1的优异结合功效，并且B6和C3比亲本克隆WT表现得更好。
与哺乳动物表达的人PD-L1的结合特性
为了评价抗原结合特性，通过FACS分析抗体与哺乳动物表达的PD-L1的结合。简言之，首先将PDL1-Raji细胞与以2μg/ml开始5倍连续稀释的人源化抗体一起在室温下孵育1小时。在用FACS缓冲液(含有2％FBS的PBS)洗涤后，将Alexa 488-抗人IgG抗体添加至各孔中，并在室温下孵育1小时。通过FACSAriaIII评价Alexa 488的MFI。如图19所示，B6比亲本抗体WT更有力地高效结合哺乳动物细胞上表达的PD-L1。
通过Biacore对人源化抗体的亲和力排序
为了探索人源化抗体的结合动力学，此实例使用Biacore进行亲和力排序。如表17所示，B6、C3、C6、A1和A3示出比亲本抗体WT更好的亲和力。
[表17]亲和力排序
抗体 ka(1/Ms) kd(1/s) KD(M)
WT 1.77E+05 4.64E-04 2.63E-09
B3 1.19E+05 2.96E-04 2.49E-09
C4 1.13E+05 5.06E-04 4.50E-09
B1 1.63E+05 2.61E-04 1.60E-09
B6 2.42E+05 2.46E-04 1.02E-09
C3 2.18E+05 2.99E-04 1.37E-09
C6 2.06E+05 3.34E-04 1.63E-09
A1 2.03E+05 2.76E-04 1.36E-09
A2 1.87E+05 4.75E-04 2.55E-09
A3 2.18E+05 3.24E-04 1.49E-09
1.15.抗PDL1抗体基于细胞的功能
为了测试抗PDL1抗体刺激T细胞应答的能力，使用表达hPD-1的Jurkat细胞。简言之，Jurkat是人T细胞白血病细胞系，其可以在TCR刺激时产生IL2。在此测定中，使用通过慢病毒转染了人PD-1基因的Jurkat细胞作为应答细胞。Raji-PDL1细胞用作抗原呈递细胞(APC)。葡萄球菌肠毒素(SE)用于刺激TCR信号。在此***中，异位表达的huPDL1可以抑制Jurkat细胞经SE刺激产生IL-2，而抗PDL1抗体可以逆转IL-2产生。简而言之，在SE刺激的存在下，将APC(2.5×104个)与表达PD-1的Jurkat T细胞(1×105个)共培养。在培养开始时添加抗PDL1抗体(从100nM开始，并且1:4连续稀释出8个剂量)。48小时后，通过ELISA评价培养物上清液的IL2产生。如图20所示，B6单克隆抗体比亲本抗体WT更有效。
实例2.抗LAG3单克隆抗体的制备
2.1.筛选针对LAG-3的全人单克隆抗体
通过筛选全人Fab噬菌体展示文库产生抗LAG3人单克隆抗体(α-LAG-3单抗)。野生型LAG-3-ECD-huFc片段可以与Daudi细胞结合，而截去D1-D2的LAG-3-ECD-huFc片段不能结合Daudi细胞(图21)。因此，D1-D2结构域对LAG-3功能至关重要。
用于噬菌体展示文库淘选的抗原。LAG-3是单通I型膜蛋白，其属于免疫球蛋白(Ig)超家族，并且含有4个细胞外Ig样结构域(ECD)：结构域(D)1、D2、D3和D4。重组人LAG-3-ECD-人IgG1(LAG-3-huFc)融合蛋白或人D1-D2截去的LAG-3-ECD-人IgG1(ΔD1D2-LAG-3-huFc)融合蛋白表达于293T细胞***中。
噬菌体文库。哺乳动物中的Ig基因区段以可变(V)、多样性(D)、连接(J)和恒定(C)外显子的组排列。使用噬菌体载体构建人Fab噬菌体文库，其由以下组成：1)所有人可变区κ(VK)库；以及2)分别为VH3-23和VH1-69种系基因的VH，具有来自健康人受试者的遗传随机化CDR3区。
抗原筛选和生成。为了选择D1-D2结构域特异性噬菌体结合物，对噬菌体文库进行基于抗原的淘选。
I)针对LAG-3的噬菌体文库溶液淘选。
用含有缺失D1-D2的LAG-3(ΔD1D2-LAG-3)序列(在N-末端具有FLAG-标签)的质粒转染293F细胞。在转染后3天，将ΔD1D2-LAG-3 293F细胞用于噬菌体文库筛选。用噬菌体文库进行序贯阴性筛选：链霉亲和素珠粒，ΔD1D2-LAG-3转染的293F细胞和生物素标记的人IgG1Fc蛋白。然后将得到的文库与生物素化的LAG-3-huFc LAG-3一起在移动下孵育2小时，然后与100μL的酪蛋白封闭的链霉亲和素磁珠一起孵育15min。通过用PBS洗涤5-20次除去未结合的噬菌体。然后将结合的噬菌体用新制备的100mM三乙胺(TEA)洗脱，并通过添加Tris-HCl缓冲液中和。将得到的噬菌体标记为输出-1噬菌体文库。对输出-1噬菌体文库进行与上述相同的筛选，以产生输出-2和随后的输出-3噬菌体文库。总共进行了三轮噬菌体文库筛选。
II)针对LAG-3的噬菌体文库免疫管淘选
使用噬菌体文库进行序贯阴性筛选：酪蛋白包被的免疫管，ΔD1D2-LAG-3转染的293F细胞和人IgG1Fc蛋白。然后将得到的文库在LAG3-huFc包被的免疫管中在移动下孵育2小时。通过用PBST洗涤5-20次除去未结合的噬菌体。与基于细胞的淘选相似，总共进行了三轮噬菌体文库筛选。
将输出-3噬菌体文库稀释并铺板以在37℃下生长8小时，并在22℃下通过抗κ抗体包被的过滤器捕获过夜。将生物素化的LAG-3-huFc(50nM)和NeutrAvidin-AP缀合物应用于过滤器以检测抗原结合性抗LAG3噬菌体。挑取阳性噬菌斑并洗脱到100μL噬菌体洗脱缓冲液中。然后使用约10-15μL洗脱的噬菌体以感染1mL XL1-Blue感受态细胞，以制备用于噬菌体单点ELISA(SPE)的高滴度(HT)噬菌体(用50nM测试的每种蛋白质包被经ELISA固定的底物)。每个噬菌体命中的1x 1010个噬斑形成单位(pfu)用于SPE确认。然后针对LAG-3抗原与LAG-3-huFc和ΔD1D2-LAG-3-huFc的结合测试从过滤器升高物中挑取的阳性克隆。通过PCR从抗原阳性噬菌体扩增D1-D2特异性结合物，并测序。分析Ig轻链V基因(VL)和VH序列，以鉴定独特序列并确定序列多样性。
将所有命中者的VL和VH基因序列克隆到表达载体pFUSE2ss-CLIg-hk(轻链，InvivoGen目录号pfuse2ss-hclk)和pFUSEss-CHIg-hG1(重链，InvivoGen目录号pfusess-hchg1)中。使抗体在HEK293细胞中表达，并使用蛋白A PLUS-琼脂糖纯化。抗体及其CDR区的序列提供于下表中。
[表18]重链可变区
Figure BDA0002278570120000801
Figure BDA0002278570120000811
Figure BDA0002278570120000821
Figure BDA0002278570120000831
Figure BDA0002278570120000841
[表19]重链CDR
Figure BDA0002278570120000842
Figure BDA0002278570120000851
Figure BDA0002278570120000861
Figure BDA0002278570120000871
[表20]轻链可变区
Figure BDA0002278570120000872
Figure BDA0002278570120000881
Figure BDA0002278570120000891
Figure BDA0002278570120000901
[表21]轻链CDR
Figure BDA0002278570120000902
Figure BDA0002278570120000911
2.2.人抗LAG3抗体与衍生自各种物种的LAG3蛋白的结合。
为了评价抗LAG-3抗体结合人、大鼠和小鼠LAG3的能力，通过ELISA评价实例2.1中鉴定的抗体的结合特性。将1μg/ml的人、大鼠和小鼠LAG3 ECD-Fc蛋白以100μl/孔包被在ELISA板上。用ELISA稀释缓冲液连续稀释来自实例1的抗体。为了评估结合，然后在室温下将各种浓度(10μg/ml、3.333μg/ml、1.111μg/ml、0.370μg/ml、0.123μg/ml、0.041μg/ml、0.014μg/ml、0.005μg/ml、0.0015μg/ml和0.0005μg/ml)的LAG-3抗体添加至LAG3抗原包被的板中保持1.5小时。将所得板洗涤，并然后用抗人IgG(Fab)-HRP抗体标记。S31仅可结合人LAG3。S27和T99能以较低效力结合人LAG3和大鼠/小鼠LAG3。S119抗体能以高效力结合人、大鼠和小鼠LAG3(图22A-图22D)。
2.3.人抗LAG3抗体与激活的人原代CD4+T细胞上的细胞表面LAG-3抗原的结合。
LAG-3表达于激活或耗竭性T细胞上。使用CD4磁珠分离CD4+T细胞。用
Figure BDA0002278570120000921
人T-激活剂CD3/CD28刺激纯化的人CD4+T细胞72小时。用FACS缓冲液连续稀释来自实例2.1的抗体。为了评估结合，然后在小鼠抗人LAG3 PE抗体(eBioscience，克隆：3DS223H)的存在下在冰上将各种浓度的LAG-3抗体(10μg/ml、3.333μg/ml、1.111μg/ml、0.370μg/ml、0.123μg/ml、0.041μg/ml、0.014μg/ml和0.005μg/ml)添加至激活的人CD4 T细胞中保持30min。将标记的细胞用FACS缓冲液洗涤，并随后在冰上用缀合APC的抗人IgG抗体标记30min。将所得细胞用FACS缓冲液洗涤一次。在BD FACSCaliburTM中通过流式细胞术评价标记的细胞的荧光强度。如图23所示，S27、S31、T99和S119抗体可以剂量依赖性地与在激活的人CD4+T细胞上表达的LAG3结合。
2.4.抗LAG-3抗体抑制可溶性LAG-3(sLAG)与MHC II类受体的结合
为了评价抗LAG-3抗体阻断sLAG-3与MHC II类受体结合的能力，使用生物素标记的LAG-3-ECD-huFc融合蛋白和表达MHC II类受体的Raji细胞设计体外结合测定。将来自实例1的抗体用FACS缓冲液从20μg/mL连续稀释，并在室温下与6μg/mL生物素-LAG-3-ECD-huFcc预孵育30min。然后将抗体混合物添加至FcR封闭的Raji细胞中，并在冰上孵育30min。然后将细胞用FACS缓冲液洗涤，并随后用链霉亲和素PE在冰上染色30min，并随后用FACS缓冲液洗涤一次。在BD FACSCaliburTM中通过流式细胞术评价标记的细胞的荧光强度。如图24所示，S27、S31、S119和T99抗体可剂量依赖性地抑制LAG3与其受体MHC II类分子的结合。
2.5.抗LAG-3抗体刺激外周血单核细胞(PBMC)中IL-2的产生。
葡萄球菌肠毒素B(SEB)是一种超级抗原，其同时与MHC II类抗原和T细胞受体(TCR)结合，使它们以诱导T细胞增殖和细胞因子产生的这种方式聚在一起。在来自实例1的在各种浓度(从20μg/ml开始，1:3连续稀释出6个剂量)的抗体的存在下，将2×105个PBMC用SEB刺激。三天后，通过ELISA评价培养物上清液中的IL-2浓度。如图25所示，类似于PD-1抗体，与仅SEB刺激相比，抗LAG3抗体(S24、S27、S31、S87、S119、T99和S20)可剂量依赖性地增强IL-2产生。
2.6.使用抗LAG-3抗体逆转调节性T细胞(Treg)对效应T细胞(Teff)的抑制。
LAG-3高度表达于Treg(CD4+CD25高)上，并介导Treg的抑制功能(Journal ofImmunology[免疫学杂志]184:6545-51,2010)。为了评价抗LAG-3抗体逆转Treg对效应T细胞(CD4+CD25-CD127高)的抑制作用的能力，在体外抑制测定使用实例1的抗体。首先，通过使用BD FACSAria II***对Treg(CD4+CD25高CD127低)和Teff(CD4+CD25CD127高)进行FACS分选。然后将Teff用羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFSE)标记，并在板结合的抗CD3抗体和丝裂霉素C处理的抗原呈递细胞的存在下以1:1比率与Treg共培养。接着将抗LAG-3抗体添加至细胞培养物中，并且5天后测试Teff细胞增殖。图26中的结果指示当将Treg与效应T细胞共培养时，效应T细胞增殖和细胞因子产生受到抑制。S119和T99可以逆转Treg对Teff的抑制。
2.7.LAG-3抗体BIACORE分析
使用捕获方法通过Biacore T200检查S20、S24、S27、S31、S87、S119、S120、S128、S136、S161和T99抗体与重组his-标签人LAG3-ECD蛋白的结合。使用抗人Fc抗体捕获抗LAG3抗体。将抗人Fc抗体包被在芯片上。将连续浓度的his-标签人LAG3-ECD蛋白(0-4nM)以30μl/min的流速注射到捕获抗体上。解离期为900s或550s。结果显示于下表22中。抗LAG3抗体的Biacore结果已示出这些抗LAG3抗体是对人LAG3的高亲和力结合物。
[表22]
K<sub>a</sub>(M<sup>-1</sup>s<sup>-1</sup>) k<sub>d</sub>(s<sup>-1</sup>) K<sub>D</sub>(M)
S20 1.65E+05 7.33E-06 4.43E-11
S24 1.79E+06 1.20E-02 6.73E-09
S27 7.04E+06 1.10E-04 1.56E-11
S31 2.08E+06 6.25E-05 3.00E-11
S87 9.28E+05 2.33E-06 2.51E-12
S119 2.17E+07 1.49E-04 6.87E-12
S120 1.40E+06 2.64E-03 1.88E-09
S128 1.00E+06 8.17E-04 8.15E-10
S136 7.98E+05 8.27E-05 1.04E-10
S161 6.20E+05 5.53E-04 8.92E-10
T99 7.62E+06 1.70E-04 2.24E-11
2.8.产生针对人LAG3的小鼠单克隆抗体
此实例示出如何使用杂交瘤技术产生抗人-LAG3小鼠单克隆抗体。
抗原：使用重组人LAG-3融合蛋白作为免疫原以产生抗人LAG-3抗体。将包含与小鼠免疫球蛋白Fc结构域(D1-D4 mFc)融合的人LAG-3的整个细胞外区域(结构域1-4)的融合蛋白用作免疫原。对于ELISA结合测试，融合蛋白包含与人免疫球蛋白Fc结构域融合的人LAG-3的整个细胞外区域(结构域1-4)或无D1-D2结构域的细胞外区域(分别为D1-D4 huFc或ΔD1-D2 huFc)。使用标准重组DNA技术制备LAG-3融合蛋白。
免疫：
使用标准重组DNA技术制备LAG-3融合蛋白。将小鼠腹膜内(IP)和/或皮下(SC)免疫。首先对小鼠进行SC免疫50mg免疫原，然后每两周用25μg免疫原进行IP免疫。通过眶后取血监测免疫应答。通过ELISA和基于细胞的受体阻断测定(如下所述)筛选血浆。使用具有足够滴度的抗LAG-3D1-D2结构域免疫球蛋白和功能性LAG3阻断物的小鼠用于融合。在处死和去除脾脏之前，将小鼠用25μg抗原在腹膜内加强，然后用25μg抗原进行后续加强。将脾脏用于融合。通过基于细胞的受体阻断测定测试杂交瘤上清液的抗LAG-3D1-D2结构域结合以及该抗体阻断LAG3与其受体结合的功能。
选择产生抗LAG3阻断抗体的小鼠。
为了选择产生抗LAG3阻断抗体的小鼠，通过ELISA测试来自经免疫小鼠的血清与D1-D2结构域的结合。简言之，评价血清与D1-D4 huFc的结合，并将血清与ΔD1-D2 huFc的结合作为反向筛选。简而言之，将D1-D4 huFc或ΔD1-D2 huFc以0.5ug/ml包被过夜，并然后用PBS中的5％BSA封闭。将连续稀释的血清与包被的抗原在室温下孵育1h。将所得板用PBS/T洗涤，并在室温下与山羊抗小鼠IgG-HRP孵育1h。将板用TMB底物显色，并通过分光光度计在OD 450-630nm处分析。平行地，如实例2.4所述，评价血清阻断LAG3与Raji细胞上表达的MHCII分子结合的功能。选择具有对LAG3 D1-D2结构域有特异性的高滴度并且具有阻断LAG3与Raji细胞结合的功能的小鼠用于融合和进一步筛选。
选择杂交瘤克隆122H、147H和170H用于进一步分析和测序。
2.9.抗LAG3小鼠单克隆抗体的结合特性
此实例测试了抗LAG3小鼠抗体与LAG3蛋白的结合特性。
D1-D2特异性结合物：
为了评价结合特异性，将纯化的122H、147H和170H小鼠单克隆抗体针对D1-D4huFc和ΔD1-D2 huFc抗原进行ELISA结合测试。简言之，将D1-D4 huFc或ΔD1-D2 huFc以0.5μg/ml包被过夜，并然后用PBS中的5％BSA封闭。在室温下将连续稀释的抗体(起始于1μg/ml，并且1:3连续稀释出10个剂量)与包被的抗原孵育1小时。将所得板用PBS/T洗涤，并在室温下与山羊抗小鼠IgG-HRP孵育1h。将板用TMB底物显色，并通过分光光度计在OD 450-630nm处分析。
ELISA的结果总结在图27A-27C中，示出与LAG3的全细胞外结构域(D1-D4 huFc)(而不是缺失D1-D2的LAG3(ΔD1-D2 huFc))的强结合，证实122H、147H和170H是人LAG3的D1和D2结构域的有力选择性结合物。
2.10.抗LAG3小鼠单克隆抗体的功能特性
阻断LAG3与其受体的结合
为了评价抗LAG-3抗体阻断sLAG-3与MHC II类受体结合的能力，使用生物素标记的LAG-3-ECD-huFc融合蛋白和表达MHC II类受体的Raji细胞设计体外结合测定。将122H、147H和170H小鼠单克隆抗体用FACS缓冲液从20μg/mL连续稀释(1:5，6个剂量)，并在室温下与6ug/mL生物素-LAG-3-ECD-huFc预孵育30min。然后将抗体混合物添加至FcR封闭的Raji细胞中，并在冰上孵育30min。然后将细胞用FACS缓冲液洗涤，并随后用链霉亲和素PE在冰上染色30min，并随后用FACS缓冲液洗涤一次。在BD FACSCaliburTM中通过流式细胞术评价标记的细胞的荧光强度。如图28A-28C所示，122H、147H和170H抗体可剂量依赖性地抑制LAG3与其受体MHC II类分子的结合。
由抗LAG3抗体刺激人T细胞应答
为了测试抗LAG3抗体刺激T细胞应答的能力，使用Jurkat T细胞刺激测定。Jurkat是人T细胞白血病细胞系，其可以在TCR刺激时产生IL2。在此测定中，使用通过慢病毒转染了人LAG3基因的Jurkat细胞作为应答细胞。表达MHCII的Raji细胞用作抗原呈递细胞(APC)。葡萄球菌肠毒素(SE)是超级抗原，其可以使MHCII分子和T细胞受体β(TCRVβ)交联并刺激T细胞应答。在此测定中使用SE作为刺激物。在此***中，异位表达的huLAG3可以抑制Jurkat细胞经SE刺激产生IL-2，而抗LAG3抗体可以逆转IL-2产生。简而言之，在SE刺激的存在下，将APC(2.5×104个)与表达LAG3的Jurkat T细胞(1×105个)共培养。在培养开始时添加抗LAG3抗体(从20μg/ml开始，并且1:5连续稀释出6个剂量)。48小时后，通过ELISA评价培养物上清液的IL2产生。如图29所示，122H、147H和170H小鼠单克隆抗体可以剂量依赖性地促进Jurkat T细胞产生IL2，表明它们可以通过抑制到T细胞的LAG3信号来刺激TCR刺激。
2.11.147H小鼠单抗人源化设计
使用单抗147H可变区基因来产生人源化单抗。在此过程的第一步中，将单抗147H的VH和Vκ的氨基酸序列与人Ig基因序列的可用数据库进行比较，以找到总体最佳匹配的人种系Ig基因序列。对于轻链，最接近的人匹配是A19/JK4基因，而对于重链，最接近的人匹配是VH1-f/JH6基因。然后设计人源化可变结构域序列，其中将147H轻链的CDR1(SEQ ID NO:243)、2(SEQ ID NO:244)和3(SEQ ID NO:245)移植到A19/JK4基因的框架序列上，并且将147H VH的CDR1(SEQ ID NO:240)、2(SEQ ID NO:241)和3(SEQ ID NO:242)序列移植到VH1-f/JH6基因的框架序列上。然后产生3D模型以确定是否存在如下任何框架位置，在这些框架位置中将小鼠氨基酸替换为人氨基酸可影响结合和/或CDR构象。在重链的情况下，人框架中的R71、M69、R66、V67、M48、V37、R38、Y91和Q1(Kabat编号)被鉴定，并经受回复突变到它们的小鼠对应氨基酸，即：R71A、M69L、R66K、V67A、M48I、V37I、R38K、Y91F和Q1E。
[表23]小鼠抗体序列
Figure BDA0002278570120000971
Figure BDA0002278570120000981
列出了人源化抗体的氨基酸序列：147H-1、147H-2、147H-3、147H-4、147H-5、147H-6、147H-7、147H-8、147H-9、147H-10、147H-11、147H-12、147H-13、和147H-14，每个具有不同的重链但都共享共同的轻链。
[表24]人源化抗体和回复突变
Figure BDA0002278570120000982
Figure BDA0002278570120000991
人源化VH和VK基因是以合成方式产生，然后被分别克隆到含有人γ1和人κ恒定结构域的载体中。人VH和人VK的配对产生了40种人源化抗体。
2.12.抗LAG3 147H人源化单克隆抗体的结合特性
Figure BDA0002278570120000992
RED96***对人源化抗体的亲和力排序
为了探索人源化抗体的结合动力学，此实例通过使用Octet Red 96进行亲和力排序。如下表25所示，147H、147H-6、147H-7、147H-13和147H-14示出更好的亲和力。
[表25]
Figure BDA0002278570120000993
Figure BDA0002278570120001001
Figure BDA0002278570120001002
RED96***得出的人源化抗体的完全动力学亲和力
为了探索人源化抗体的结合动力学，此实例通过使用Octet Red 96运行各种剂量的抗原(50nM、25nM、12.5nM、6.15nM、3.125nM)进一步进行完全动力学亲和力测试。通过
Figure BDA0002278570120001003
RED96***中的软件计算结合亲和力。如表26所示，147H-6、147H-7、147H-13和147H-14示出与147H嵌合抗体可比的亲和力。
[表26]
抗体 KD(M) kon(1/Ms) kdis(1/s)
147H嵌合体 2.71E-08 8.01E+04 2.17E-03
147H-6 2.48E-08 1.05E+05 2.59E-03
147H-7 2.65E-08 1.18E+05 3.12E-03
147H-13 1.82E-08 1.04E+05 1.90E-03
147H-14 2.07E-08 9.87E+04 2.04E-03
2.13.抗LAG3小鼠单克隆抗体的功能特性
由抗LAG3抗体刺激人T细胞应答
为了测试抗LAG3抗体刺激T细胞应答的能力，使用Jurkat T细胞刺激测定，如实例12中所述。在培养开始时添加抗LAG3抗体(从30μg/ml开始，并1:3连续稀释出6个剂量)。48小时后，通过ELISA评价培养物上清液的IL2产生。如图30所示，147H-13人源化单克隆抗体可以剂量依赖性地促进Jurkat T细胞产生IL2，表明它们可以通过抑制到T细胞的LAG3信号来刺激TCR刺激。
2.14.抗LAG3 147H人源化单克隆抗体的亲和力成熟
为了改善抗原结合亲和力，此实例使用噬菌体展示技术进行147H4-13的亲和力成熟。策略1：147H-13的CDRH3和CDRL3被靶向用于基于密码子的诱变。CDRH3和CDRL3分别在位置H95-H102和L89-L97(Kabat编号)处随机化。策略2：使用CDR步进方法将每个CDR靶向用于基于单个密码子的诱变。然后将CDRH1、CDRH2、CDRL1组合到文库1中。CDRH3、CDRL2、CDRL3与文库2组合。
在两种策略中，文库经历三轮或四轮基于亲和力的溶液相噬菌体展示选择，其中每轮的抗原浓度逐渐降低。第一轮使用相对高的抗原浓度(10nM)。随后三轮中每轮抗原浓度降低10倍，或随后两轮中每轮降低100倍以选择高亲和力变体。通过ELISA筛选来测试来自最后一轮的单独变体与抗原的阳性结合。通过Octet Red 96(Fortebio，美国)确定单独变体的解离率(off-rate)排序。将具有改进的亲和力的突变组合以产生新的LAG3抗体。通过Biacore进一步证实了亲和力，Biacore表明CDR H2的N58V使Koff显著增加，而CDR L3的N91Y改进了Kon。
[表27]抗体亲和力成熟
Figure BDA0002278570120001011
Figure BDA0002278570120001021
Figure BDA0002278570120001031
Figure BDA0002278570120001041
Figure BDA0002278570120001051
Figure BDA0002278570120001061
[表28]突变和突变CDR区的概述：
Figure BDA0002278570120001062
2.15.亲和力成熟的抗LAG3 147H人源化单克隆抗体的结合特性
如实例2.7中所述，通过Biacore T200检查亲和力成熟的抗体与重组his-标签人LAG3-ECD蛋白的结合动力学。结果如下表所示。Biacore结果示出这些抗LAG3抗体具有比亲本147H-13更好的亲和力。
[表29]
KD(M) kon(1/Ms) kdis(1/s)
147H-13 1.4E-08 2.2E+06 3.0E-02
147H 3421 8.1E-09 1.4E+06 1.2E-02
147H 3508 1.4E-09 2.9E+06 4.2E-03
147H 3549 9.2E-10 7.4E+06 6.8E-03
147H 3550 9.8E-10 8.7E+06 8.5E-03
147H 3663 6.8E-09 7.9E+05 5.4E-03
147H 3669 8.8E-09 7.2E+05 6.3E-03
147H 3790 5.9E-09 7.7E+05 4.5E-03
147H 3791 1.2E-09 2.1E+06 2.5E-03
147H 3792 5.9E-10 4.9E+06 2.9E-03
147H 3793 1.3E-09 1.8E+06 2.3E-03
147H 3794 7.2E-10 3.7E+06 2.7E-03
147H 3807b 5.1E-10 4.0E+06 2.0E-03
147H 3808 7.5E-10 4.3E+06 3.2E-03
147H 3809 4.7E-10 4.3E+06 2.0E-03
147H 3810 4.1E-10 4.7E+06 1.9E-03
147H 3811 5.9E-10 4.9E+06 2.9E-03
为了证实亲和力成熟的抗LAG-3抗体结合人LAG3的能力，使用在实例2.2中描述的ELISA评价具有最高亲和力的2种抗体(B3807b和B3810)以及亲本抗体147H-13。B3807b、B3810以及亲本抗体的EC50示出在下表中。B3807b和B3810二者均示出优于亲本抗体147H-13的结合能力。
[表30]
名称 EC50(nM)
147H-13 6.5
147H 3807b 0.41
147H 3810 0.49
为了进一步证实亲和力成熟的抗LAG-3抗体可以结合细胞衍生的人LAG3，诱导型表达hLAG3的Jurkat细胞和激活的PBMC二者均用于测试B3807b和B3810的结合能力。简言之，将Jurkat细胞重悬于FACS缓冲液中。将抗LAG3抗体和同种型对照在FACS缓冲液中进行4倍连续稀释，剂量范围为20nM至30pM。将连续稀释的抗体添加至细胞悬浮液中并在冰上孵育30分钟。然后在除去未结合的抗体后，用缀合有Alexa Fluor 633的抗人IgG(赛默(Thermo)，A21091)对细胞染色。在FACSCelesta流式细胞仪上获得荧光测量，并在Flowjo中分析以确定平均荧光强度(MFI)。为了测试抗LAG3抗体结合天然人LAG3的能力，用浓度均为1ug/ml的抗CD3(BD，555336)和抗CD28(BD，555725)刺激来自健康供体的PBMC。在3天的刺激后，将细胞收获并与抗LAG3抗体在冰上孵育30min。用抗人CD4和抗人IgG对细胞染色。采用FACSCelesta流式细胞术进行与CD4+细胞结合的抗体的分析。细胞计数分析的结果总结在下表中，该表示出抗体与细胞衍生的人LAG3结合的EC50。图31是示出抗LAG3抗体的结合曲线的图。测试抗体的EC50如下所示。
[表31]
Figure BDA0002278570120001081
2.16.单克隆抗体147H 3807(B3807)的表征
A.B3807与LAG3蛋白的结合
此实例评价了抗LAG-3抗体147H 3807(B3807)与人LAG3蛋白结合的能力。将2μg/ml链霉亲和素以100μl/孔包被在ELISA板上。随后将100μl的1.0μg/ml Bio-LAG3与链霉亲和素在室温下孵育1小时。将B3807与阳性对照25F7和阴性对照IgG一起用ELISA稀释缓冲液连续稀释。为了评估结合，在室温下将各种浓度的抗体添加至LAG3蛋白包被的板中保持1.5小时。将所得板洗涤，并然后用抗人IgG(Fab)-HRP抗体标记。
如图38所示，B3807和25F7二者均以剂量依赖性方式与人LAG3结合，其中B3807示出更高的效力和更低的EC50(0.06nM对25F7的0.22nM)。
B.Biacore分析
使用捕获方法通过Biacore T200检查B3807与重组His-标签人LAG3-ECD蛋白的结合。使用固定在CM5传感器芯片上的蛋白A捕获B3807。将连续浓度的his-标签人LAG3-ECD蛋白(0-12nM)以30μl/min的流速注射到捕获抗体上。解离期为900s或550s。结果示于图39中，展现B3807以高亲和力结合人LAG3
C.Jurkat细胞和基于PBMC的结合测定
为了进一步证实B3807可以与细胞衍生的人LAG3结合，使用诱导型表达人LAG3的Jurkat细胞和激活的PBMC二者来测试B3807的结合能力。简言之，将Jurkat细胞重悬于FACS缓冲液中。将B3807、25F7和同种型对照在FACS缓冲液中进行3倍连续稀释，剂量范围为20nM至9pM。将连续稀释的抗体添加至细胞悬浮液中并在冰上孵育30分钟。然后在除去未结合的抗体后，用缀合有Alexa Fluor 633的抗人IgG(赛默(Thermo)，A21091)对细胞染色。在FACSCelesta流式细胞仪上获得荧光测量，并在Flowjo中分析以确定平均荧光强度(MFI)。为了测试抗体结合天然人LAG3的能力，用浓度均为1μg/ml的抗CD3(BD，555336)和抗CD28(BD，555725)刺激来自健康供体的PBMC。在3天的刺激后，将细胞收获并与抗LAG3抗体在冰上孵育30min。用抗人CD4和抗人IgG对细胞染色。采用FACSCelesta流式细胞术进行与CD4+细胞结合的抗体的分析。
细胞计数分析的结果呈现于图40中。测试抗体的EC50也示出在图中。在两个测试中，B3807展现出比对照抗体25F7更强的结合能力。
D.阻断LAG3与MHC II类的结合
为了测量B3807阻断人LAG3与MHCII之间相互作用的能力，按照试剂盒制造商提供的方案，利用同质TR-FRET技术进行LAG3和MHC II结合测定(Cisbio，64ICP03PEG)。3倍稀释B3807，范围从100nM至5pM(10个点)。在珀金埃尔默Envision板读取器上获得荧光数据，并拟合四参数剂量-反应曲线以获得每种抗体的IC50。B3807的IC50为0.41nM(图41)，证明有力的阻断活性。
E.刺激人T细胞应答
为了测试抗LAG3抗体刺激T细胞应答的能力，使用表达hLAG3的Jurkat细胞。在96孔板的各孔中，在0.1ng/ml SE的存在下，将Jurkat细胞(1×105)与Raji细胞(1×104)一起孵育。3倍稀释B3807，并以100nM至50pm的终浓度添加至细胞中。48小时后，使用同质TR-FRET测定(珀金埃尔默(PerkinElmer)，TRF1221M)测量来自培养基的IL2。图42示出B3807和25F7在刺激IL2释放中的曲线，其中B3807大大优于25F7。
F.原发性T细胞中IL2的释放
还用表达hLAG3的原代T细胞测试了抗体刺激T细胞应答的能力。在所有四个测试剂量下，B3807优于25F7(图43，左图)。当与抗PD-L1抗体一起使用时，IL2释放曲线(图43，右图)展现出抗LAG3抗体B3807与抗PD-L1抗体之间的协同效应。
G.肿瘤消退中抗PD1/抗PD-L1抗体的组合作用
使用表达人LAG3的细胞外结构域的人源化小鼠。如图44左图所示，B3807和25F7在与抗PD-1抗体组合时展现出抑制肿瘤生长的一些效果。
然而在图44的右图中，显然，当与商业上可获得的抗PD-L1抗体Tecentriq一起使用时，B3807和25F7二者均具有显著的协同效应。
H.B3807与B3807b的比较
比较B3807和B3807b在Jurkat细胞中促进IL2释放的能力(参见实例2.16(E)中的实验程序)和与Jurkat细胞上的LAG3结合的能力(参见实例2.16(C)中的实验程序)。
比较结果呈现于图45中。在两个实验中，B3807和B3807b展现出高度相似的活性曲线，证明这两种抗体之间CDRL1的序列差异不影响它们的活性。
而且，如图46所示，Biacore数据(参见实例2.16(B)中的实验程序)进一步展现出这两种抗体之间的相似度。在以下实例中使用B3807进一步测试和制备双特异性抗体。
实例3.抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体的制备
实例1中制备的抗PD-L1克隆中的Hu1210-41(Hu1210 VH.4dxHu1210Vk.1，参见表8；下文中，“H12”)和B6(参见表16)克隆，以及在实例2中制备的抗LAG3克隆中的147H(也称为“147”，参见表23)和147H 3807(也称为“147(H3807)”，参见表27)克隆作为模范被选择，以制备全长IgG X scFv形式的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体。当将PD-L1置于全IgG部分中时，使用具有减少ADCC的突变体骨架的IgG1(N297A突变；美国专利号7332581、8219149等)，并且当将LAG3置于全IgG部分中时，使用具有S241P突变的IgG4(Angal等人,Mol.Immunol.[分子免疫学]30:105-108)。
将具有编码抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体的IgG抗体的重链的核苷酸序列的DNA区段1***pcDNA 3.4(英杰公司(Invitrogen)，A14697；质粒1)中，并且将具有编码抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体的IgG抗体的轻链的序列的核苷酸序列的DNA区段2***pcDNA 3.4(英杰公司，A14697；质粒2)中。此后，使用编码具有10个氨基酸长度(由(GGGGS)2组成)的接头肽的DNA区段4，将编码scFv的DNA区段3融合在与***质粒1中的IgG抗体的Fc区的c-末端对应的DNA区段1的一部分处，以构建用于表达双特异性抗体的载体。
重链、轻链、scFv和DNA片段的序列总结在表32和表33中：
[表32]包含IgG形式的抗PD-L1克隆和scFv形式的抗LAG3克隆的双特异性抗体(PD-L1xLAG3)
Figure BDA0002278570120001111
Figure BDA0002278570120001121
Figure BDA0002278570120001131
Figure BDA0002278570120001141
Figure BDA0002278570120001151
Figure BDA0002278570120001161
Figure BDA0002278570120001171
Figure BDA0002278570120001181
[表33]包含IgG形式的抗LAG3克隆和scFv形式的抗PD-L1克隆的双特异性抗体(LAG3xPD-L1)
Figure BDA0002278570120001182
Figure BDA0002278570120001191
Figure BDA0002278570120001201
Figure BDA0002278570120001211
Figure BDA0002278570120001221
Figure BDA0002278570120001231
Figure BDA0002278570120001241
使用ExpiFectamineTMCHO试剂盒(赛默(Thermo)，A29129)，使构建的载体在ExpiCHO-STM细胞(赛默飞世尔(Thermo Fisher)，A29127)中瞬时表达，在ExpiCHOTM表达培养基(赛默(Thermo)，A29100-01)中在配备有旋转振荡器的CO2培养箱中在30℃至37℃的条件下培养7至15天。将质粒DNA(250μg)和ExpiFectamin CHO试剂(800μL)与
Figure BDA0002278570120001251
I培养基(终体积20mL)混合，并在室温下静置5min。将混合溶液添加至在ExpiCHO表达培养基中培养的6x 106个ExpiCHO细胞中，并在摇床培养箱中在37℃在空气中8％CO2的湿润气氛下轻轻混合。在转染后18小时，向每个烧瓶中添加1.5mL ExpiFectamin CHO转染增强物1和60mL ExpiFectamin CHO转染进给物。
通过重组蛋白A亲和色谱(Hitrap Mabselect Sure，通用医疗(GE Healthcare)，28-4082-55)和采用HiLoad 26/200 Superdex200制备级柱(通用医疗，28-9893-36)的凝胶过滤色谱，从细胞培养物上清液纯化每种BsAb。进行SDS-PAGE(NuPage 4-12％Bis-Tris凝胶，NP0321)和采用SE-HPLC柱(SWXL SE-HPLC柱，TOSOH，G3000SWXL)的尺寸排阻HPLC(安捷伦(Agilent)，1200系列)分析，以检测并确认每种BsAb的大小和纯度。使用Amicon Ultra15 30K装置(默克(Merck)，UFC903096)，通过超滤将纯化的蛋白质在PBS中浓缩，并使用nanodrop(赛默(Thermo)，Nanodrop One)估计蛋白质浓度。当应用双载体***时，轻链与重链之间的比率可以是1:1至1:3(按重量计)。可替代地，也可以使用在一个单一载体中包含两条链的单载体***。
制备的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体分别命名为H12x147、H12x147(H3807)、B6x147、和B6x147(H3807)、147xH12、147(H3807)xH12、147xB6、和147(H3807)xB6，其中前者指代IgG形式的克隆，后者指代scFv形式的克隆。
实例4.双特异性抗体H12x147和147xH12的表征
4.1.双特异性抗体的结合
为了评价在实例3中制备的双特异性抗体(BsAb；H12x147和147xH12)结合PD-L1和LAG3的活性，对BsAb进行ELISA测试。简言之，在4℃下，用在PBS中0.5μg/ml的人PD-L1-Fc蛋白(欣百诺(Sinobio)，10084-H02H)和人LAG3-His蛋白(欣百诺，16498-H08H)中的每一种以100μl/孔包被微量滴定板过夜，然后用100μl/孔的5％BSA封闭。将从100nM开始的每种BsAb的四倍稀释物添加至各孔中，并在室温下孵育1-2小时。将板用PBS/Tween洗涤，然后与缀合有辣根过氧化物酶(HRP)(Pierce，目录号31413)的山羊抗人IgG抗体在室温下孵育1小时。洗涤后，将板用TMB底物显色，并通过分光光度计在OD 450-630nm处分析。结果显示于图33中。如图33所示，所有测试的BsAb都能以高活性结合人PD-L1和人LAG3蛋白二者。
4.2.双特异性抗体的结合亲和力
用BIACORETM使用捕获方法测试实例3中制备的双特异性抗体(BsAb；147xH12、147H3807xB6和B6x147H3807)对PD-L1蛋白和人LAG3蛋白的(双特异性抗体与PD-L1和LAG3)结合亲和力。
结果示于表34中。
[表34]
抗体 人PD-L1(KD(M)) 人LAG3(KD(M))
147xH12 2.74E-08 1.35E-08
147H3807xB6 5.94E-09 1.63E-09
B6x147H3807 1.18E-09 8.87E-09
如表34和图33所示，测试的双特异性抗体对人PD-L1和人LAG3蛋白均显示出相对高的结合亲和力。
另外，进行SEE测定，并且获得的结果示于图34中，结果指示所测试的双特异性抗体抑制MHC II与LAG3之间的结合，从而通过MHC II和TCR增加T细胞活性。
4.3.双特异性抗体的促进人T细胞免疫应答的活性
为了测试双特异性抗体刺激T细胞应答的能力，使用Jurkat细胞激活测定。使用通过慢病毒转染了人Lag3和Pd1的Jurkat细胞作为应答细胞。过表达PDL1的Raji细胞用作抗原呈递细胞(APC)。葡萄球菌肠毒素E(SEE)是超级抗原，其在此测定中用作刺激物。在此***中，异位表达的huLAG3和huPD-1可以抑制Jurkat细胞经SE刺激产生IL-2，而抗LAG3和抗PD-L1抗体可以逆转IL-2产生。简而言之，在超级抗原的存在下，将Raji(1×104个)与Jurkat T细胞(1×105个)共培养。将双特异性抗体及其对应的单抗体(从100nM开始，稀释6个剂量)添加至混合培养物中。48小时后，收集上清液用于产生IL2。如图34(上图)所示，双特异性抗体(147xH12(标记为147-H12)和H12X147(标记为H12-147))可以剂量依赖性地促进Jurkat细胞产生IL2。
为了进一步评价双特异性抗体针对原代T细胞的体外功能，进行混合淋巴细胞反应。在GM-CSF和IL-4的存在下，使人树突细胞(DC)从CD14+单核细胞分化7天。然后将从另一个供体分离的CD4+T细胞与DC和连续稀释的抗体共培养。混合培养后5天，测定培养物上清液的IFNγ产生。图34(下图)中的结果指示两种双特异性抗体(147XH12(标记为A3L1)和H12X147(标记为L1A3)均可显著促进IFNγ产生。
4.4.双特异性抗体的肿瘤生长抑制(体内测定)
使用表达人PD-1和人LAG3的细胞外结构域的双重人源化小鼠。将小鼠结肠腺癌细胞(MC38)工程化以表达人PD-L1。在第0天，对双重人源化小鼠(hLAG3/hPD-1)皮下植入5x105个MC38-hPD-L1细胞。在第10天，选择平均肿瘤体积为137mm3的小鼠，并随机分成四个治疗组(N＝7/组)。从第10天开始对小鼠每隔一天腹膜内给予同种型对照(5mg/kg)、H12(抗PD-L1抗体，5mg/kg)、147H(抗LAG3抗体，5mg/kg)和147xH12(6.6mg/kg)，持续8个剂量。在实验期间(29天)，通过卡尺测量每周两次监测肿瘤体积。5mg/kg的H12和147H均未示出肿瘤抑制。相比之下，147xH12展现出对MC38肿瘤生长的稳健抑制，在研究结束时TGI为67.7％(图35)。
实例5.双特异性抗体147xH12和147(H3807)xH12的表征
5.1.双特异性抗体的结合
为了评价在实例3中制备的双特异性抗体(BsAb；147xH12和147(H3807)xH12)的LAG3的结合活性，对BsAb进行ELISA测试。简言之，在4℃下，将微量滴定板用PBS中的0.5μg/ml人LAG3-His蛋白(欣百诺，16498-H08H)以100μl/孔包被过夜，然后用100μl/孔的5％BSA封闭。将从100nM开始的每种BsAb的四倍稀释物添加至各孔中，并在室温下孵育1-2小时。将板用PBS/Tween洗涤，然后与缀合有辣根过氧化物酶(HRP)(Pierce，目录号31413)的山羊抗人IgG抗体在室温下孵育1小时。洗涤后，将板用TMB底物显色，并通过分光光度计在OD 450-630nm处分析。如图33所示，BsAb 147(H3807)xH12显示出对人LAG3蛋白的更加改进的结合活性。
5.2.双特异性抗体的促进人T细胞免疫应答的活性
使用来自健康供体的PBMC进一步研究在实例3中制备的双特异性抗体的作用。简言之，使人DC从CD14+单核细胞分化7天。用抗CD3/CD28对从另一个供体分离的经纯化的CD4+T细胞刺激2天。然后在超级抗原的存在下将连续稀释的抗体添加至DC和T细胞共培养物中并孵育5天，并且收集培养基以获得IL-2水平。如图36所示，双特异性抗体优于其相应单抗体的组合，可显著刺激原代CD4+T细胞中的IL-2产生。数据显示为来自一式三份孔的平均值±SD。
此外，使用来自健康供体的PBMC研究在实例3中制备的双特异性抗体的作用。简言之，使人DC从CD14+单核细胞分化5天，然后进行LPS处理以进行成熟。从另一供体PBMC分离全T细胞。然后将连续稀释的抗体添加至成熟DC和T细胞共培养物中并孵育5天，并且收集培养基以获得IFNγ水平。如图37所示，双特异性抗体优于其相应单抗体的组合，可显著刺激原代全T细胞中的IFNγ产生。数据显示为来自一式两份孔的平均值±SD。
5.3.双特异性抗体的可开发性
评估关于对PD-L1和LAG-3双特异性抗体(BsAb；B6x147H3807和147(H3807)xB6)的物理化学特性的可开发性。通过几种分析方法评价BsAb的质量属性。简言之，通过尺寸排阻-高效液相色谱(SE-HPLC)测量纯度，并且两种BsAb均显示超过99％的高纯度。通过蛋白质热移位(PTS)与荧光标记的实时聚合酶链式反应(RT-PCR)分析热稳定性。在超过67℃时观察到它们的熔解温度，这指示测试品具有稳定的结构完整性。为了评价分子的溶解度，使用超滤(Amicon Ultra-15旋转浓缩器)将蛋白质浓缩至20mg/mL。结果是，通过视觉检查未观察到可见颗粒，并且通过SE-HPLC确认没有聚集体的增加。通过毛细管等电聚焦(cIEF)测量的每个bsab的等电点(pI)分别为8.26和8.35。此pI范围适合于进行下游工艺和配制品开发。总体而言，如表19所示。它示出，所测试的BsAb(B6x147H3807和147(H3807)xB6)具有适当的用于成功开发的物理化学特性。
[表35]
Figure BDA0002278570120001291
实例6.B3807对抑制FGL1与LAG3结合的作用
此实例测试了抗LAG3抗体B3807抑制LAG3与纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)之间结合的活性。
最近报道了除了MHC-II之外，纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)是LAG3的另一种功能性配体(Cell[细胞].2019；176:1-14)。FGL-1由肝脏分泌并由癌细胞高度产生。FGL-1抑制抗原特异性T细胞激活，反之，阻断FGL-1增强抗肿瘤反应。FGL-1与LAG3之间的相互作用可代表免疫逃避的另一种机制。
将重组FGL-1以1μg/ml的浓度包被在96孔板上，并在4℃孵育过夜。将连续稀释的抗LAG3抗体B3807(从10μg/ml开始，1:3稀释)和生物素标记的LAG3-ECD(2μg/ml)与FGL-1包被的孔在室温下孵育2小时。在用洗涤缓冲液充分洗涤后，添加链霉亲和素-HRP。如图47所示，B3807剂量依赖性地抑制FGL-1与LAG3蛋白的结合。
本披露的范围不受所述特定实施例的限制，这些实施例仅旨在用于说明本披露的各个方面，并且任何在功能上相同的组合物或方法均在本披露的范围内。对于本领域技术人员应当清楚的是，在不脱离本披露的精神或范围的情况下可以在本披露的方法和组合物方面做出各种修改和变化。因此，预期的是本披露覆盖了本披露的修改和变化，其条件是它们在所附权利要求书及其等效物范围之内。
本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，引用的程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指出通过引用并入。
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Asp Gly Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ile Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Phe Gly Lys Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 26
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Ser Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Asp Gly Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ile Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Phe Gly Lys Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 27
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Pro Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
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<211> 107
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Pro Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 107
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<220>
<223> 合成
<400> 29
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Pro Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<400> 30
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Pro Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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<211> 108
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<400> 31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Pro Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 32
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Pro Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 33
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 33
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Pro Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 34
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 34
gaggtgaagc tggtggagag cggcggagat ctggtgaagc ctggcggcag cctgaagctg 60
agctgtgccg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctgggt gaggcagacc 120
cccgagaaga gcctggagtg ggtggccacc atcagcgatg gcggcggcta catctactac 180
agcgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa caacctgtac 240
ctgcagatga gcagcctgag gagcgaggac accgccctgt acatctgcgc cagggagttc 300
ggcaagaggt acgccctgga ctactgggga cagggcacca gcgtgaccgt gagcagc 357
<210> 35
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 35
gaggtgcagc tggtggagag cggaggagga ctggtgaagc ccggaggcag cctgagactg 60
agctgcgctg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctgggt gagacaggcc 120
cctggcaaag gcctggagtg ggtgagcacc atctccgatg gcggcggcta catctattac 180
tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagc 357
<210> 36
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 36
gaggtgcagc tggtggagag cggaggagga ctggtgaagc ccggaggcag cctgagactg 60
agctgcgctg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctgggt gagacaggcc 120
cctggcaaag gcctggagtg ggtggccacc atctccgatg gcggcggcta catctattac 180
tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagc 357
<210> 37
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 37
gaggtgcagc tggtggagag cggaggagga ctggtgaagc ccggaggcag cctgagactg 60
agctgcgctg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctgggt gagacaggcc 120
cctggcaaaa gcctggagtg ggtggccacc atctccgatg gcggcggcta catctattac 180
tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt acatctgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagc 357
<210> 38
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 38
gaggtgcagc tggtggagag cggaggagga ctggtgaagc ccggaggcag cctgagactg 60
agctgcgctg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctggat cagacaggcc 120
cctggcaaag gcctggagtg ggtgagcacc atctccgatg gcggcggcta catctattac 180
tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagc 357
<210> 39
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 39
gaggtgcagc tggtggagag cggaggagga ctggtgaagc ccggaggcag cctgagactg 60
agctgcgctg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctggat cagacaggcc 120
cctggcaaag gcctggagtg ggtggccacc atctccgatg gcggcggcta catctattac 180
tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagc 357
<210> 40
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 40
gaggtgcagc tggtggagag cggaggagga ctggtgaagc ccggaggcag cctgagactg 60
agctgcgctg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctgggt gagacaggcc 120
cctggcaaaa gcctggagtg ggtggccacc atctccgatg gcggcggcta catctattac 180
tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt acatctgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagc 357
<210> 41
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 41
gaggtgcagc tgctggagag cggaggagga ctggtgcaac ccggaggcag cctgagactg 60
agctgcgctg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctgggt gagacaggcc 120
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tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acagcaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagc 357
<210> 42
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 42
gaggtgcagc tgctggagag cggaggagga ctggtgcaac ccggaggcag cctgagactg 60
agctgcgctg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctgggt gagacaggcc 120
cctggcaaaa gcctggagtg ggtggccacc atctccgatg gcggcggcta catctattac 180
tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acagcaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt acatctgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagc 357
<210> 43
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 43
gaggtgcagc tggtggagag cggaggagga ctggtgcaac ccggaggcag cctgagactg 60
agctgcgctg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctgggt gagacaggcc 120
cctggcaaag gcctggagtg ggtgagcacc atctccgatg gcggcggcta catctattac 180
tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggatgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagc 357
<210> 44
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 44
gaggtgcagc tggtggagag cggaggagga ctggtgcaac ccggaggcag cctgagactg 60
agctgcgctg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctgggt gagacaggcc 120
cctggcaaag gcctggagtg ggtggccacc atctccgatg gcggcggcta catctattac 180
tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggatgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagc 357
<210> 45
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 45
gaggtgcagc tggtggagag cggaggagga ctggtgcaac ccggaggcag cctgagactg 60
agctgcgctg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctgggt gagacaggcc 120
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tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggatgaggac accgccgtgt acatctgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagc 357
<210> 46
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 46
gaggtgcagc tggtggagag cggaggagga ctggtgcaac ccggaggcag cctgagactg 60
agctgcgctg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctgggt gagacaggcc 120
cctggcaaaa gcctggagtg ggtggccacc atctccgaag gcggcggcta catctattac 180
tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggatgaggac accgccgtgt acatctgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagc 357
<210> 47
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 47
gaggtgcagc tggtggagag cggaggagga ctggtgcaac ccggaggcag cctgagactg 60
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tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggatgaggac accgccgtgt acatctgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagc 357
<210> 48
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 48
gaggtgcagc tggtggagag cggaggagga ctggtgcaac ccggaggcag cctgagactg 60
agctgcgctg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctgggt gagacaggcc 120
cctggcaaaa gcctggagtg ggtggccacc atctccgatg ttggcggcta catctattac 180
tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggatgaggac accgccgtgt acatctgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagc 357
<210> 49
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 49
gaggtgcagc tggtggagtc cggaggaggc ctggtgcaac ctggaggctc cctgaggctg 60
tcctgtgccg cttccggctt caccttcagc tcctacgata tgagctgggt gaggcaggct 120
cctggaaagg gcctggagtg ggtggccacc atctccgacg gaggcggcta catctactac 180
tccgactccg tgaagggcag gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa ctccctgtac 240
ctgcagatga actctctcag ggctgaggac accgccgtgt attactgcgc cagggagttt 300
ggcaagaggt acgccctgga ttactggggc cagggcacac tggtgacagt gagctcc 357
<210> 50
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 50
gaggtgcagc tggtggagtc cggaggaggc ctggtgcaac ctggaggctc cctgaggctg 60
tcctgtgccg cttccggctt caccttcagc tcctacgata tgagctgggt gaggcaggct 120
cctggaaagg gcctggagtg ggtggccacc atctccgacg gaggcggcta catctactac 180
tccgactccg tgaagggcag gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa ctccctgtac 240
ctgcagatga actctctcag ggctgaggac accgccgtgt atatctgcgc cagggagttt 300
ggcaagaggt acgccctgga ttactggggc cagggcacac tggtgacagt gagctcc 357
<210> 51
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 51
gaggtgcagc tggtggagtc cggaggaggc ctggtgcaac ctggaggctc cctgaggctg 60
tcctgtgccg cttccggctt caccttcagc tcctacgata tgagctgggt gaggcaggct 120
cctggaaagg gcctggagtg ggtggccacc atctccgacg gaggcggcta catctactac 180
tccgactccg tgaagggcag gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa caacctgtac 240
ctgcagatga actctctcag ggctgaggac accgccgtgt atatctgcgc cagggagttt 300
ggcaagaggt acgccctgga ttactggggc cagggcacac tggtgacagt gagctcc 357
<210> 52
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 52
gaggtgcagc tggtggagtc cggaggaggc ctggtgcaac ctggaggctc cctgaggctg 60
tcctgtgccg cttccggctt caccttcagc tcctacgata tgagctgggt gaggcagacc 120
cctgagaaga gcctggagtg ggtggccacc atctccgacg gaggcggcta catctactac 180
tccgactccg tgaagggcag gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa caacctgtac 240
ctgcagatga actctctcag ggctgaggac accgccgtgt atatctgcgc cagggagttt 300
ggcaagaggt acgccctgga ttactggggc cagggcacac tggtgacagt gagctcc 357
<210> 53
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 53
gaggtgcagc tggtggagtc cggaggaggc ctggtgcaac ctggaggctc cctgaggctg 60
tcctgtgccg cttccggctt caccttcagc tcctacgata tgagctgggt gaggcaggct 120
cctggaaagg gcctggagtg ggtggccacc atctccgacg gaggcggcta catctactac 180
tccgactccg tgaagggcag gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa ctccctgtac 240
ctgcagatga actctctcag ggctgaggac accgccgtgt atatctgcgc cagggagttt 300
ggcaagaggt acgccctgga ttactggggc cagggcacaa ccgtgacagt gagctcc 357
<210> 54
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 54
gacatcgtga tgacccagag ccacaagttc atgagcacca gcgtgggcga tagggtgagc 60
atcagctgca aggccagcca ggatgtgacc cctgccgtgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggccagagcc ccaagctgct gatctacagc accagcagca ggtacaccgg cgtgcccgac 180
aggttcacag gaagcggcag cggcaccgac ttcaccttca ccatcagcag cgtgcaggcc 240
gaggacctgg ccgtgtacta ctgccagcag cactacacca cccctctgac cttcggcgcc 300
ggcaccaagc tggagctgaa g 321
<210> 55
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 55
gacatccaga tgacccagag ccctagcagc ctgagcgcta gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca aggccagcca ggatgtgacc cctgccgtgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacagc accagcagca ggtacaccgg cgtgcccagc 180
aggtttagcg gaagcggcag cggcaccgac ttcaccttca ccatcagcag cctgcagccc 240
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ggcaccaagc tggagatcaa g 321
<210> 56
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 56
gacatccaga tgacccagag ccctagcagc ctgagcgcta gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca aggccagcca ggatgtgacc cctgccgtgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaagtccc ccaagctgct gatctacagc accagcagca ggtacaccgg cgtgcccagc 180
aggtttagcg gaagcggcag cggcaccgac ttcaccttca ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacatcg ccacctacta ctgccagcag cactacacca cccctctgac cttcggccag 300
ggcaccaagc tggagatcaa g 321
<210> 57
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 57
gacattcaga tgacccagtc ccctagcagc ctgtccgctt ccgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca aggccagcca ggacgtgaca cctgctgtgg cctggtatca acagaagcct 120
ggcaaggctc ctaagctcct gatctacagc acatcctccc ggtacaccgg agtgccctcc 180
aggtttagcg gcagcggctc cggcaccgat ttcaccctga ccatttcctc cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag cactacacca cacccctgac cttcggccag 300
ggcaccaagc tggagatcaa gcgg 324
<210> 58
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 58
gacattcaga tgacccagtc ccctagcagc ctgtccgctt ccgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca aggccagcca ggacgtgaca cctgctgtgg cctggtatca acagaagcct 120
ggcaaggctc ctaagctcct gatctacagc acatcctccc ggtacaccgg agtgcccgac 180
aggtttaccg gcagcggctc cggcaccgat ttcaccctga ccatttcctc cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag cactacacca cacccctgac cttcggccag 300
ggcaccaagc tggagatcaa gcgg 324
<210> 59
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 59
gacattcaga tgacccagtc ccctagcagc ctgtccgctt ccgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca aggccagcca ggacgtgaca cctgctgtgg cctggtatca acagaagcct 120
ggccagagcc ctaagctcct gatctacagc acatcctccc ggtacaccgg agtgcccgac 180
aggtttaccg gcagcggctc cggcaccgat ttcaccctga ccatttcctc cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag cactacacca cacccctgac cttcggccag 300
ggcaccaagc tggagatcaa gcgg 324
<210> 60
<211> 324
<212> DNA
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<220>
<223> 合成
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gacattcaga tgacccagtc ccctagcagc ctgtccgctt ccgtgggcga cagggtgacc 60
atcagctgca aggccagcca ggacgtgaca cctgctgtgg cctggtatca acagaagcct 120
ggccagagcc ctaagctcct gatctacagc acatcctccc ggtacaccgg agtgcccgac 180
aggtttaccg gcagcggctc cggcaccgat ttcaccctga ccatttcctc cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag cactacacca cacccctgac cttcggccag 300
ggcaccaagc tggagatcaa gcgg 324
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Gly
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Thr Ile Ser Asp Gly Gly Gly Phe Ile Tyr Tyr Ser Asp Ser Val Lys
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Gly
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Thr Ile Ser Asp Gly Gly Gly His Ile Tyr Tyr Ser Asp Ser Val Lys
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Gly
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Thr Ile Ser Asp Gly Gly Gly Trp Ile Tyr Tyr Ser Asp Ser Val Lys
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Gly
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Thr Ile Ser Asp Gly Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Asp Thr Val Lys
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Gly
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Thr Ile Ser Asp Gly Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Asp Cys Val Lys
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Gly
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Gly
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Thr Ile Ser Asp Gly Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Asp Ser Ile Lys
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Gly
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<213> Artificial Sequence
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Thr Ile Ser Asp Gly Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Asp Ser Met Lys
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Gly
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Asp Phe Gly Lys Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr
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<211> 10
<212> PRT
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<223> 合成
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Asn Phe Gly Lys Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Glu Tyr Gly Lys Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
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Glu His Gly Lys Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<211> 10
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<223> 合成
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<211> 10
<212> PRT
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Glu Phe Gly Lys Lys Tyr Ala Leu Asp Tyr
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
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<400> 88
Glu Phe Gly Lys Arg Phe Ala Leu Asp Tyr
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> 合成
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Glu Phe Gly Lys Arg His Ala Leu Asp Tyr
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> 合成
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Glu Phe Gly Lys Arg Trp Ala Leu Asp Tyr
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> 合成
<400> 91
Lys Ala Thr Gln Asp Val Thr Pro Ala Val Ala
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 92
Lys Ala Cys Gln Asp Val Thr Pro Ala Val Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Cys Thr Ser Ser Arg Tyr Thr
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 95
Ser Ser Ser Ser Arg Tyr Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> 合成
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 102
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<211> 7
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 103
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1 5
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<211> 7
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<223> 合成
<400> 104
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<211> 7
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<223> 合成
<400> 105
Ser Thr Ser Ser Arg Trp Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> 合成
<400> 106
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 107
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1 5
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 108
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1 5
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 109
Gln Glu His Tyr Thr Thr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 110
Gln Asp His Tyr Thr Thr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 111
Gln Asn His Tyr Thr Thr Pro Leu Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 112
gaagtgaaac tggtggagtc tgggggagac ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatgaca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccggagaaga gtctggagtg ggtcgcaacc attagtgatg gtggtggtta catctactat 180
tcagacagtg tgaaggggcg atttaccatc tccagagaca atgccaagaa caacctgtac 240
ctgcaaatga gcagtctgag gtctgaggac acggccttgt atatttgtgc aagagaattt 300
ggtaagcgct atgctttgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357
<210> 113
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 113
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Ser Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Asp Gly Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Ile Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Phe Gly Lys Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr
115
<210> 114
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 114
gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cggtaggaga cagggtcagc 60
atctcctgca aggccagtca ggatgtgact cctgctgtcg cctggtatca acagaagcca 120
ggacaatctc ctaaactact gatttactcc acatcctccc ggtacactgg agtccctgat 180
cgcttcactg gcagtggatc tgggacggat ttcactttca ccatcagcag tgtgcaggct 240
gaagacctgg cagtttatta ctgtcagcaa cattatacta ctccgctcac gttcggtgct 300
gggaccaagc tggagctgaa a 321
<210> 115
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 115
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Pro Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 116
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 116
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 117
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 117
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 118
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 119
<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 119
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 120
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 120
Ala Arg Gly Ser Ser Trp Phe Asp Tyr
1 5
<210> 121
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 121
Ala Ser Ser Tyr His Gly Gly Gly Tyr His Arg Tyr
1 5 10
<210> 122
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 122
Thr Thr Ser Lys Tyr Ser Gly Ser Ala Leu Arg Tyr
1 5 10
<210> 123
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 123
Ala Arg Asp Arg Thr Gly Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 124
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 124
Ala Arg His Glu Thr Val Ala Gly Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 125
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 125
Ala Arg Thr Gly Tyr Tyr Gly Gly Asn Ser Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 126
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 126
Ala Arg Ala Gly Thr Gly Met Asp Leu Val Phe Asn Ser
1 5 10
<210> 127
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 127
Ala Arg Gly Leu Ala Arg Gly Asp Leu Asn Phe Gly Tyr
1 5 10
<210> 128
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 128
Thr Arg Glu Pro His Phe Asp Tyr
1 5
<210> 129
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 129
Thr Thr Ala Ala Pro Gly Ser Tyr Tyr Leu Val Phe His Tyr
1 5 10
<210> 130
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 130
Ala Arg Asp Ala Gly Pro Val Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 131
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 131
Ala Gly Asp Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Phe Gly Tyr
1 5 10
<210> 132
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 132
Ala Lys Asp Ile Arg Trp Phe Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 133
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 133
Ala Arg His Glu Ser Gly Ile Ala Gly Gly His Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 134
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 134
Ala Lys Asp Ile Arg Trp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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Gln Gln Ala Lys Ser Phe Pro Leu Thr
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<400> 228
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<400> 271
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<220>
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<400> 272
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 274
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
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Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 297
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<220>
<223> 合成
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 300
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 301
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 302
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<213> Artificial Sequence
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<400> 331
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 332
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Pro Gly
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser
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Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Tyr Tyr Ser Ser Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Arg
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<220>
<223> 合成
<400> 334
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<220>
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<400> 365
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<220>
<223> 合成
<400> 366
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Asp Tyr Ile Val Tyr Asn Glu Lys Phe
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Thr Val Ser Ser
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ser Leu Glu Trp Val
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Ala Arg Glu Phe Gly Lys Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<223> 合成
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<220>
<223> 合成
<400> 503
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 504
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1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 505
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 506
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<220>
<223> 合成
<400> 507
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 508
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<400> 509
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35 40 45
Ala Thr Ile Ser Asp Ala Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ile Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Arg Gly Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
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<220>
<223> 合成
<400> 510
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Pro Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<400> 511
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ser Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Asp Ala Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ile Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Phe Gly Lys Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
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<400> 512
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Pro Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ser Asp Ala Pro Leu
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Lys Ala Ser Gln Asp Val Trp Pro Ala Val Ala
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Gly
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100 105 110
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
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1 5 10 15
Gly Ser
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<400> 530
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1 5 10 15
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20 25 30
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Arg
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<211> 20
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<220>
<223> 合成
<400> 531
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1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
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<220>
<223> 合成
<400> 532
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Asp Tyr Ile Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Asn Leu Pro Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 533
<211> 2151
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 533
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agctgcgctg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgagctgggt gagacaggcc 120
cctggcaaaa gcctggagtg ggtggccacc atctccgatg cgggcggcta catctattac 180
tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggatgaggac accgccgtgt acatctgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagcgct 360
agcaccaagg gcccctctgt gttccctctg gccccttcct ctaaatccac ctctggcgga 420
accgctgctc tgggctgtct ggtcaaggac tacttccctg agcccgtgac cgtgtcttgg 480
aattctggcg ctctgaccag cggagtgcac acctttccag ctgtgctgca gtcctccggc 540
ctgtactctc tgtcctctgt cgtgacagtg ccttccagct ctctgggcac ccagacctac 600
atctgcaacg tgaaccacaa gccctccaac accaaggtgg acaagaaggt ggaacccaag 660
tcctgcgaca agacccacac ctgtcctcca tgtcctgctc cagaactgct gggcggaccc 720
tccgtgttcc tgttccctcc aaagcctaag gacaccctga tgatctcccg gacccctgaa 780
gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggatcccg aagtgaagtt caattggtac 840
gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccta gagaggaaca gtacgcctcc 900
acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtt ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 960
tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg cctgccccta tcgaaaagac catctctaag 1020
gccaagggcc agccccggga acctcaagtg tacaccttgc ctcccagccg ggaagagatg 1080
accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg gttaagggct tctacccctc cgatatcgcc 1140
gtggaatggg agtctaatgg ccagcctgag aacaactaca agaccacacc tcctgtgctg 1200
gactccgacg gctcattctt cctgtactcc aagctgaccg tggacaagtc cagatggcag 1260
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gcccagaacc tggaactgcc ctggaccttt ggctgtggca ccaaggtgga aatcaagaga 1740
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aacgagaagt tcaagggcaa agctaccctg accgccgaca cctctatctc caccgcctac 2040
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<210> 534
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 534
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Pro Ala
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Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
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210
<210> 535
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 535
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 536
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
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35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
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<210> 537
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 537
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Asn Leu Pro Lys Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 538
<211> 2151
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 538
gaggtgcagc tggtggagag cggaggagga ctggtgcaac ccggaggcag cctgagactg 60
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cctggcaaaa gcctggagtg ggtggccacc atctccgatg cgggcggcta catctattac 180
tccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggatgaggac accgccgtgt acatctgcgc cagggagttc 300
ggcaaaaggt acgccctgga ctactggggc cagggcacaa ccgtgaccgt gagcagcgct 360
agcaccaagg gcccctctgt gttccctctg gccccttcct ctaaatccac ctctggcgga 420
accgctgctc tgggctgtct ggtcaaggac tacttccctg agcccgtgac cgtgtcttgg 480
aattctggcg ctctgaccag cggagtgcac acctttccag ctgtgctgca gtcctccggc 540
ctgtactctc tgtcctctgt cgtgacagtg ccttccagct ctctgggcac ccagacctac 600
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tcctgcgaca agacccacac ctgtcctcca tgtcctgctc cagaactgct gggcggaccc 720
tccgtgttcc tgttccctcc aaagcctaag gacaccctga tgatctcccg gacccctgaa 780
gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggatcccg aagtgaagtt caattggtac 840
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acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtt ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 960
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<210> 539
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 539
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ser Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Asp Ala Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ile Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Pro Trp Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 540
<211> 2151
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 540
gaagtgcagc tggttgaatc tggcggcgga ttggttcagc ctggcggatc tctgagactg 60
tcttgtgccg cctccggctt caccttctcc agctacgata tgtcctgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagt ctttggaatg ggtcgccacc atctctgacg ctggcggcta catctactac 180
cgggactctg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca acgccaagaa ctccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgcg cgacgaggat accgccgtgt acatctgtgc tagagagctg 300
ccttggagat acgccctgga ttattggggc cagggcacca cagtgaccgt gtcctctgct 360
tctaccaagg gacccagcgt gttccctctg gctccttcca gcaagtctac ctctggcgga 420
acagctgctc tgggctgcct ggtcaaggac tactttcctg agcctgtgac agtgtcctgg 480
aactctggcg ctctgacatc tggcgtgcac acctttccag cagtgctgca gtcctccggc 540
ctgtactctc tgtcctctgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggcac ccagacctac 600
atctgcaacg tgaaccacaa gccctccaac accaaggtgg acaagaaggt ggaacccaag 660
tcctgcgaca agacccacac ctgtcctcca tgtcctgctc cagaactgct gggcggaccc 720
tccgtgttcc tgttccctcc aaagcctaag gacaccctga tgatctcccg gacccctgaa 780
gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggatcccg aagtgaagtt caattggtac 840
gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccta gagaggaaca gtacgcctcc 900
acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtt ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 960
tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg cctgccccta tcgaaaagac catctctaag 1020
gccaagggcc agccccggga acctcaagtg tacaccttgc ctcccagccg ggaagagatg 1080
accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg gttaagggct tctacccctc cgatatcgcc 1140
gtggaatggg agtctaatgg ccagcctgag aacaactaca agaccacacc tcctgtgctg 1200
gactccgacg gctcattctt cctgtactcc aagctgaccg tggacaagtc cagatggcag 1260
cagggcaacg tgttctcctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaatca ctacacccag 1320
aagtccctgt ctctgtcccc tggcaaaggc tccggatctg gttctggatc cggaagcggt 1380
tctggcagcg gctctggatc tgacatcgtg atgacccagt ctccactgag cctgcctgtg 1440
acacctggcg agcctgcttc catctcctgc cggtcctcta agtccctgct gcactctaac 1500
ggcatcacct acctgtactg gtatctgcag aagcccggcc agtctcctca gctgctgatc 1560
taccaggtgt ccaacctggc ttctggcgtg cccgatagat tctccggtag cggatctgga 1620
accgacttca ccctgaagat ctccagagtg gaagccgagg acgtgggcgt gtactactgt 1680
gcccagaacc tggaactgcc ctggaccttt ggctgtggca ccaaggtgga aatcaagaga 1740
ggcggcggag gatctggcgg aggtggaagc ggaggcggag gaagcggtgg cggcggatct 1800
gaagttcagt tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 1860
tcctgcaagg cttccggcta cacctttacc aactactggc tcggctggat caagcaggcc 1920
cctggacagt gtctggaatg gatcggcgac atctaccctg gcggcgacta catcaactac 1980
aacgagaagt tcaagggcaa agctaccctg accgccgaca cctctatctc caccgcctac 2040
atggaactgt cccggctgag atctgacgac accgccgtgt actattgcgc cagacctaac 2100
ctgcctggcg actattgggg ccagggcaca acagtgaccg tgtcctctta a 2151
<210> 541
<211> 2151
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 541
gaagtgcagc tggttgaatc tggcggcgga ttggttcagc ctggcggatc tctgagactg 60
tcttgtgccg cctccggctt caccttctcc agctacgata tgtcctgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagt ctttggaatg ggtcgccacc atctctgacg ctggcggcta catctactac 180
cgggactctg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca acgccaagaa ctccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgcg cgacgaggat accgccgtgt acatctgtgc tagagagctg 300
ccttggagat acgccctgga ttattggggc cagggcacca cagtgaccgt gtcctctgct 360
tctaccaagg gacccagcgt gttccctctg gctccttcca gcaagtctac ctctggcgga 420
acagctgctc tgggctgcct ggtcaaggac tactttcctg agcctgtgac agtgtcctgg 480
aactctggcg ctctgacatc tggcgtgcac acctttccag cagtgctgca gtcctccggc 540
ctgtactctc tgtcctctgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggcac ccagacctac 600
atctgcaacg tgaaccacaa gccctccaac accaaggtgg acaagaaggt ggaacccaag 660
tcctgcgaca agacccacac ctgtcctcca tgtcctgctc cagaactgct gggcggaccc 720
tccgtgttcc tgttccctcc aaagcctaag gacaccctga tgatctcccg gacccctgaa 780
gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggatcccg aagtgaagtt caattggtac 840
gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccta gagaggaaca gtacgcctcc 900
acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtt ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 960
tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg cctgccccta tcgaaaagac catctctaag 1020
gccaagggcc agccccggga acctcaagtg tacaccttgc ctcccagccg ggaagagatg 1080
accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg gttaagggct tctacccctc cgatatcgcc 1140
gtggaatggg agtctaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc tcctgtgctg 1200
gactccgacg gctcattctt cctgtactcc aagctgaccg tggacaagtc tcggtggcag 1260
cagggcaacg tgttctcctg ctctgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320
aagtccctgt ccctgtctcc cggcaaaggc tccggatctg gttctggatc cggaagcggt 1380
tctggcagcg gctctggatc tgacattgtg atgacccaga gccccctgag cctccccgtg 1440
acccctggag aacccgccag cataagctgc agatcctcca aaagcctgct gcactcccag 1500
ggaataacct acctgtattg gtacctgcag aaacccggcc aatcccccca actcctgata 1560
taccaagtgt ccaacctggc ctccggcgtg cccgacagat tctccggctc cggcagcggt 1620
accgacttca ccctcaaaat ctccagagtg gaagcagaag acgtcggcgt gtactactgc 1680
gcccagtacc tggaactgcc ctggaccttc ggctgtggca ccaaggtgga aatcaagaga 1740
ggcggcggag gaagcggagg cggcggttct ggtggtggcg gtagcggagg tggtggatct 1800
gaggtgcagc tggtgcagag cggagcagag gtgaagaagc caggggccag cgtgaaggtg 1860
agctgtaagg ctagtgggta cacatttaca aactattggc tgggatggat taagcaggcc 1920
ccaggccaat gcctggagtg gataggagac atataccccg gaggagacta tatcgtgtac 1980
aacgagaagt tcaagggcaa ggccacactc accgctgata caagcatcag caccgcctac 2040
atggagctga gccgactgag aagcgacgac acagcagtgt attactgcgc cagacccaac 2100
ctgcccaagg accactgggg acaaggcacc accgtgaccg tgagcagctg a 2151
<210> 542
<211> 443
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 542
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Leu Gly Trp Ile Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Asp Tyr Ile Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Asn Leu Pro Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 543
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 543
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 544
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 544
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Pro Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 545
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 545
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Asp Ala Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ile Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Phe Gly Lys Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 546
<211> 2118
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 546
gaggtgcagc tggtgcagag cggagcagag gtgaagaagc caggggccag cgtgaaggtg 60
agctgtaagg ctagtgggta cacatttaca aactattggc tgggatggat taagcaggcc 120
ccaggccaag gactggagtg gataggagac atataccccg gaggagacta tatcaattac 180
aacgagaagt tcaagggcaa ggccacactc accgctgata caagcatcag caccgcctac 240
atggagctga gccgactgag aagcgacgac acagcagtgt attactgcgc cagacccaac 300
ctgcccggcg actactgggg acaaggcacc accgtgaccg tgtcttccgc tagcaccaag 360
ggcccctccg tgttccctct ggccccatgc tcccggtcca cctccgagtc caccgccgct 420
ctgggctgtc tggtgaagga ctacttccct gagcccgtga ccgtgagctg gaactctggc 480
gccctgacct ccggcgtgca caccttccct gccgtgctgc agtcctccgg cctgtactcc 540
ctgtcctccg tggtgaccgt gccttcctcc tccctgggca ccaagaccta cacctgcaac 600
gtggaccaca agccttccaa caccaaggtg gacaagcggg tggagtccaa gtacggccct 660
ccttgccctc cctgccctgc ccctgagttc ctgggcggac cctccgtgtt cctgttccct 720
cctaagccta aggacaccct gatgatctcc cggacccctg aggtgacctg cgtggtggtg 780
gacgtgtccc aggaagatcc tgaggtccag ttcaattggt acgtggatgg cgtggaggtg 840
cacaacgcca agaccaagcc tcgggaggaa cagttcaact ccacctaccg ggtggtgtct 900
gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg aacggcaagg aatacaagtg caaggtcagc 960
aacaagggcc tgccctcctc catcgagaaa accatctcca aggccaaggg ccagcctcgc 1020
gagcctcagg tgtacaccct gcctcctagc caggaagaga tgaccaagaa tcaggtgtcc 1080
ctgacatgcc tggtgaaggg cttctaccct tccgatatcg ccgtggagtg ggagagcaac 1140
ggccagccag agaacaacta caagaccacc cctcctgtgc tggactccga cggctccttc 1200
ttcctgtact ccaggctgac cgtggacaag tcccggtggc aggaaggcaa cgtcttttcc 1260
tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac cactacaccc agaagtccct gtccctgtct 1320
ctgggcaagg gtggaggtgg gtctgggggt ggcgggtcag gtggaggagg ttcagacatc 1380
cagatgaccc agagccctag cagcctgagc gctagcgtgg gcgacagggt gaccatcacc 1440
tgcaaggcca gccaggatgt gacccctgcc gtggcctggt accagcagaa gcccggcaag 1500
gcccccaagc tgctgatcta cagcaccagc agcaggtaca ccggcgtgcc cagcaggttt 1560
agcggaagcg gcagcggcac cgacttcacc ttcaccatca gcagcctgca gcccgaggac 1620
atcgccacct actactgcca gcagcactac accacccctc tgaccttcgg ctgtggcacc 1680
aagctggaga tcaagagagg tggaggcggc tcaggggggg gtggatcagg gggaggagga 1740
tcagggggag gcggtagtga ggtgcagctg gtggagagcg gaggaggact ggtgcaaccc 1800
ggaggcagcc tgagactgag ctgcgctgcc agcggcttca ccttcagcag ctacgacatg 1860
agctgggtga gacaggcccc tggcaaatgt ctggagtggg tggccaccat ctccgatgcg 1920
ggcggctaca tctattactc cgacagcgtg aagggcaggt tcaccatcag cagggacaac 1980
gccaagaaca gcctgtacct gcagatgaac agcctgaggg atgaggacac cgccgtgtac 2040
atctgcgcca gggagttcgg caaaaggtac gccctggact actggggcca gggcacaacc 2100
gtgaccgtga gcagctga 2118
<210> 547
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 547
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Val Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 548
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 548
gacattgtga tgacccagag ccccctgagc ctccccgtga cccctggaga acccgccagc 60
ataagctgca gatcctccaa aagcctgctg cactccaacg gaataaccta cctgtattgg 120
tacctgcaga aacccggcca atccccccaa ctcctgatat accaagtgtc caacctggcc 180
tccggcgtgc ccgacagatt ctccggctcc ggcagcggta ccgacttcac cctcaaaatc 240
tccagagtgg aagcagaaga cgtcggcgtg tactactgcg cccagaatct ggaactgccc 300
tggaccttcg gcggcggcac caaggtggaa atcaagagaa ccgtggccgc tccctccgtg 360
ttcatcttcc caccatctga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420
ctgaacaact tctaccctcg ggaagccaag gtgcagtgga aggtggacaa tgccctgcag 480
tccggcaact cccaagagtc tgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540
tcctctaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagtcct tcaacagagg cgagtgctga 660
<210> 549
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 549
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Asp Ala Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ile Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Pro Trp Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 550
<211> 2118
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 550
gaggtgcagc tggtgcagag cggagcagag gtgaagaagc caggggccag cgtgaaggtg 60
agctgtaagg ctagtgggta cacatttaca aactattggc tgggatggat taagcaggcc 120
ccaggccaag gactggagtg gataggagac atataccccg gaggagacta tatcaattac 180
aacgagaagt tcaagggcaa ggccacactc accgctgata caagcatcag caccgcctac 240
atggagctga gccgactgag aagcgacgac acagcagtgt attactgcgc cagacccaac 300
ctgcccggcg actactgggg acaaggcacc accgtgaccg tgtcttccgc tagcaccaag 360
ggcccctccg tgttccctct ggccccatgc tcccggtcca cctccgagtc caccgccgct 420
ctgggctgtc tggtgaagga ctacttccct gagcccgtga ccgtgagctg gaactctggc 480
gccctgacct ccggcgtgca caccttccct gccgtgctgc agtcctccgg cctgtactcc 540
ctgtcctccg tggtgaccgt gccttcctcc tccctgggca ccaagaccta cacctgcaac 600
gtggaccaca agccttccaa caccaaggtg gacaagcggg tggagtccaa gtacggccct 660
ccttgccctc cctgccctgc ccctgagttc ctgggcggac cctccgtgtt cctgttccct 720
cctaagccta aggacaccct gatgatctcc cggacccctg aggtgacctg cgtggtggtg 780
gacgtgtccc aggaagatcc tgaggtccag ttcaattggt acgtggatgg cgtggaggtg 840
cacaacgcca agaccaagcc tcgggaggaa cagttcaact ccacctaccg ggtggtgtct 900
gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg aacggcaagg aatacaagtg caaggtcagc 960
aacaagggcc tgccctcctc catcgagaaa accatctcca aggccaaggg ccagcctcgc 1020
gagcctcagg tgtacaccct gcctcctagc caggaagaga tgaccaagaa tcaggtgtcc 1080
ctgacatgcc tggtgaaggg cttctaccct tccgatatcg ccgtggaatg ggagagcaat 1140
ggccagcctg agaacaacta caagacaacc cctcctgtgc tggactccga cggctccttc 1200
tttctgtact ctcgcctgac cgtggacaag tccagatggc aagagggcaa cgtgttctcc 1260
tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaat cactacaccc agaagtccct gtctctgtcc 1320
ctcggaaaag gcggcggagg atctggcgga ggcggtagcg gtggtggcgg atctgatatt 1380
cagatgaccc agtctccttc cagcctgtcc gcttctgtgg gcgacagagt gaccatcaca 1440
tgcaaggcca gccaggatgt gacccctgct gtggcttggt atcagcagaa gcctggcaag 1500
gcccctaagc tgctgatcta ctccacctcc tccagataca caggcgtgcc ctccagattc 1560
tccggctctg gctctggcac cgactttacc tttacaatct ccagcctgca gcctgaggac 1620
attgccacct actactgcca gcagcactac accacacctc tgacctttgg ctgcggcacc 1680
aagctggaaa tcaagagagg tggcggagga agcggaggcg gcggttcagg tggcggtggt 1740
tcaggcggtg gtggatctga agttcagctg gtggaatctg gcggcggatt ggttcaacca 1800
ggcggctctc tgagactgtc ttgtgccgct tccggcttca ccttctccag ctacgacatg 1860
tcctgggtcc gacaggcccc tggaaagtgt ctggaatggg tcgccaccat ctctgacgct 1920
ggcggctaca tctactaccg ggactctgtg aagggcagat tcaccatcag ccgggacaat 1980
gccaagaact ccctgtacct gcagatgaac agtctgcgcg acgaggacac cgccgtgtac 2040
atctgtgcta gagagctgcc ttggcgctac gccctggatt attggggcca gggcacaaca 2100
gtgacagtgt cctcttga 2118
<210> 551
<211> 443
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 551
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Leu Gly Trp Ile Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Asp Tyr Ile Val Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Asn Leu Pro Lys Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 552
<211> 2118
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 552
gaggtgcagc tggtgcagag cggagcagag gtgaagaagc caggggccag cgtgaaggtg 60
agctgtaagg ctagtgggta cacatttaca aactattggc tgggatggat taagcaggcc 120
ccaggccaag gactggagtg gataggagac atataccccg gaggagacta tatcgtgtac 180
aacgagaagt tcaagggcaa ggccacactc accgctgata caagcatcag caccgcctac 240
atggagctga gccgactgag aagcgacgac acagcagtgt attactgcgc cagacccaac 300
ctgcccaagg accactgggg acaaggcacc accgtgaccg tgtcttccgc tagcaccaag 360
ggcccctccg tgttccctct ggccccatgc tcccggtcca cctccgagtc caccgccgct 420
ctgggctgtc tggtgaagga ctacttccct gagcccgtga ccgtgagctg gaactctggc 480
gccctgacct ccggcgtgca caccttccct gccgtgctgc agtcctccgg cctgtactcc 540
ctgtcctccg tggtgaccgt gccttcctcc tccctgggca ccaagaccta cacctgcaac 600
gtggaccaca agccttccaa caccaaggtg gacaagcggg tggagtccaa gtacggccct 660
ccttgccctc cctgccctgc ccctgagttc ctgggcggac cctccgtgtt cctgttccct 720
cctaagccta aggacaccct gatgatctcc cggacccctg aggtgacctg cgtggtggtg 780
gacgtgtccc aggaagatcc tgaggtccag ttcaattggt acgtggatgg cgtggaggtg 840
cacaacgcca agaccaagcc tcgggaggaa cagttcaact ccacctaccg ggtggtgtct 900
gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg aacggcaagg aatacaagtg caaggtcagc 960
aacaagggcc tgccctcctc catcgagaaa accatctcca aggccaaggg ccagcctcgc 1020
gagcctcagg tgtacaccct gcctcctagc caggaagaga tgaccaagaa tcaggtgtcc 1080
ctgacatgcc tggtgaaggg cttctaccct tccgatatcg ccgtggagtg ggagagcaac 1140
ggccagccag agaacaacta caagaccacc cctcctgtgc tggactccga cggctccttc 1200
ttcctgtact ccaggctgac cgtggacaag tcccggtggc aggaaggcaa cgtcttttcc 1260
tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac cactacaccc agaagtccct gtccctgtct 1320
ctgggcaagg gtggaggtgg gtctgggggt ggcgggtcag gtggaggagg ttcagacatc 1380
cagatgaccc agagccctag cagcctgagc gctagcgtgg gcgacagggt gaccatcacc 1440
tgcaaggcca gccaggatgt gacccctgcc gtggcctggt accagcagaa gcccggcaag 1500
gcccccaagc tgctgatcta cagcaccagc agcaggtaca ccggcgtgcc cagcaggttt 1560
agcggaagcg gcagcggcac cgacttcacc ttcaccatca gcagcctgca gcccgaggac 1620
atcgccacct actactgcca gcagcactac accacccctc tgaccttcgg ctgtggcacc 1680
aagctggaga tcaagagagg tggaggcggc tcaggggggg gtggatcagg gggaggagga 1740
tcagggggag gcggtagtga ggtgcagctg gtggagagcg gaggaggact ggtgcaaccc 1800
ggaggcagcc tgagactgag ctgcgctgcc agcggcttca ccttcagcag ctacgacatg 1860
agctgggtga gacaggcccc tggcaaatgt ctggagtggg tggccaccat ctccgatgcg 1920
ggcggctaca tctattactc cgacagcgtg aagggcaggt tcaccatcag cagggacaac 1980
gccaagaaca gcctgtacct gcagatgaac agcctgaggg atgaggacac cgccgtgtac 2040
atctgcgcca gggagttcgg caaaaggtac gccctggact actggggcca gggcacaacc 2100
gtgaccgtga gcagctga 2118
<210> 553
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 553
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Gln Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Val Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Tyr
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 554
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 554
gacattgtga tgacccagag ccccctgagc ctccccgtga cccctggaga acccgccagc 60
ataagctgca gatcctccaa aagcctgctg cactcccagg gaataaccta cctgtattgg 120
tacctgcaga aacccggcca atccccccaa ctcctgatat accaagtgtc caacctggcc 180
tccggcgtgc ccgacagatt ctccggctcc ggcagcggta ccgacttcac cctcaaaatc 240
tccagagtgg aagcagaaga cgtcggcgtg tactactgcg cccagtacct ggaactgccc 300
tggaccttcg gcggcggcac caaggtggaa atcaagagaa ccgtggccgc tccctccgtg 360
ttcatcttcc caccatctga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420
ctgaacaact tctaccctcg ggaagccaag gtgcagtgga aggtggacaa tgccctgcag 480
tccggcaact cccaagagtc tgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540
tcctctaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagtcct tcaacagagg cgagtgctga 660
<210> 555
<211> 2118
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成
<400> 555
gaggtgcagc tggtgcagag cggagcagag gtgaagaagc caggggccag cgtgaaggtg 60
agctgtaagg ctagtgggta cacatttaca aactattggc tgggatggat taagcaggcc 120
ccaggccaag gactggagtg gataggagac atataccccg gaggagacta tatcgtgtac 180
aacgagaagt tcaagggcaa ggccacactc accgctgata caagcatcag caccgcctac 240
atggagctga gccgactgag aagcgacgac acagcagtgt attactgcgc cagacccaac 300
ctgcccaagg accactgggg acaaggcacc accgtgaccg tgtcttccgc tagcaccaag 360
ggcccctccg tgttccctct ggccccatgc tcccggtcca cctccgagtc caccgccgct 420
ctgggctgtc tggtgaagga ctacttccct gagcccgtga ccgtgagctg gaactctggc 480
gccctgacct ccggcgtgca caccttccct gccgtgctgc agtcctccgg cctgtactcc 540
ctgtcctccg tggtgaccgt gccttcctcc tccctgggca ccaagaccta cacctgcaac 600
gtggaccaca agccttccaa caccaaggtg gacaagcggg tggagtccaa gtacggccct 660
ccttgccctc cctgccctgc ccctgagttc ctgggcggac cctccgtgtt cctgttccct 720
cctaagccta aggacaccct gatgatctcc cggacccctg aggtgacctg cgtggtggtg 780
gacgtgtccc aggaagatcc tgaggtccag ttcaattggt acgtggatgg cgtggaggtg 840
cacaacgcca agaccaagcc tcgggaggaa cagttcaact ccacctaccg ggtggtgtct 900
gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg aacggcaagg aatacaagtg caaggtcagc 960
aacaagggcc tgccctcctc catcgagaaa accatctcca aggccaaggg ccagcctcgc 1020
gagcctcagg tgtacaccct gcctcctagc caggaagaga tgaccaagaa tcaggtgtcc 1080
ctgacatgcc tggtgaaggg cttctaccct tccgatatcg ccgtggaatg ggagagcaat 1140
ggccagcctg agaacaacta caagacaacc cctcctgtgc tggactccga cggctccttc 1200
tttctgtact ctcgcctgac cgtggacaag tccagatggc aagagggcaa cgtgttctcc 1260
tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaat cactacaccc agaagtccct gtctctgtcc 1320
ctcggaaaag gcggcggagg atctggcgga ggcggtagcg gtggtggcgg atctgatatt 1380
cagatgaccc agtctccttc cagcctgtcc gcttctgtgg gcgacagagt gaccatcaca 1440
tgcaaggcca gccaggatgt gacccctgct gtggcttggt atcagcagaa gcctggcaag 1500
gcccctaagc tgctgatcta ctccacctcc tccagataca caggcgtgcc ctccagattc 1560
tccggctctg gctctggcac cgactttacc tttacaatct ccagcctgca gcctgaggac 1620
attgccacct actactgcca gcagcactac accacacctc tgacctttgg ctgcggcacc 1680
aagctggaaa tcaagagagg tggcggagga agcggaggcg gcggttcagg tggcggtggt 1740
tcaggcggtg gtggatctga agttcagctg gtggaatctg gcggcggatt ggttcaacca 1800
ggcggctctc tgagactgtc ttgtgccgct tccggcttca ccttctccag ctacgacatg 1860
tcctgggtcc gacaggcccc tggaaagtgt ctggaatggg tcgccaccat ctctgacgct 1920
ggcggctaca tctactaccg ggactctgtg aagggcagat tcaccatcag ccgggacaat 1980
gccaagaact ccctgtacct gcagatgaac agtctgcgcg acgaggacac cgccgtgtac 2040
atctgtgcta gagagctgcc ttggcgctac gccctggatt attggggcca gggcacaaca 2100
gtgacagtgt cctcttga 2118

Claims (24)

1.一种抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其包括抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以及抗LAG3抗体或其抗原结合片段，其中
该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含一个VH CDR1、一个VH CDR2、一个VH CDR3、一个VL CDR1、一个VL CDR2、和一个VL CDR3，其中该VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2、和VL CDR3的氨基酸序列分别为：
(1)SEQ ID NO:1、525、3、4、5、和6；或者
(2)SEQ ID NO:1、526、515、4、5、和6，
该抗LAG3抗体或其抗原结合片段包含一个VH CDR1、一个VH CDR2、一个VH CDR3、一个VL CDR1、一个VL CDR2、和一个VL CDR3，其中该VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2、和VL CDR3的氨基酸序列分别为
(a)SEQ ID NO:354、355、356、357、358和359；或者
(b)SEQ ID NO:354、461、468、490、358和488。
2.如权利要求1所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以及该抗LAG3抗体或其抗原结合片段各自独立地是嵌合抗体或人源化抗体。
3.如权利要求1所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以及该抗LAG3抗体或其抗原结合片段是人源化抗体。
4.如权利要求1所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含一个重链可变区和一个轻链可变区，该重链可变区和轻链可变区分别包含如下的氨基酸序列：
(1)SEQ ID NO:20和28；
(2)SEQ ID NO:545和544；
(3)SEQ ID NO:501和502；或者
(4)SEQ ID NO:549和544。
5.如权利要求4所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的重链可变区和轻链可变区分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:20和28。
6.如权利要求5所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的重链和轻链区分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:528和534。
7.如权利要求4所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的重链可变区和轻链可变区分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:545和544。
8.如权利要求4所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的重链可变区和轻链可变区分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:501和502。
9.如权利要求8所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的重链和轻链区分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:539和534。
10.如权利要求4所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的重链可变区和轻链可变区分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:549和544。
11.如权利要求1-10中任一项所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗LAG3抗体或其抗原结合片段包含一个重链可变区和一个轻链可变区，并且该重链可变区和轻链可变区分别包含如下的氨基酸序列：
(1)SEQ ID NO:372和274；
(2)SEQ ID NO:532和530；
(3)SEQ ID NO:443和444；或者
(4)SEQ ID NO:537和536。
12.如权利要求11所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗LAG3抗体或其抗原结合片段的重链可变区和轻链可变区分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:372和274。
13.如权利要求12所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗LAG3抗体或其抗原结合片段的重链和轻链区分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:542和547。
14.如权利要求11所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗LAG3抗体或其抗原结合片段的重链可变区和轻链可变区分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:532和530。
15.如权利要求11所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗LAG3抗体或其抗原结合片段的重链可变区和轻链可变区分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:443和444。
16.如权利要求15所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗LAG3抗体或其抗原结合片段的重链和轻链区分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:551和553。
17.如权利要求11所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其中该抗LAG3抗体或其抗原结合片段的重链可变区和轻链可变区分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:537和536。
18.如权利要求1-17中任一项所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其为IgG-scFv形式。
19.如权利要求1所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其为IgG-scFv形式，并且：
(1)该IgG可特异性结合PD-L1并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:1、525、3、4、5、和6；该scFv可特异性结合LAG3并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3的氨基酸序列分别为SEQ IDNO:354、355、356、357、358和359；
(2)该IgG可特异性结合PD-L1并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:1、525、3、4、5、和6；该scFv可特异性结合LAG3并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3的氨基酸序列分别为SEQ IDNO:354、461、468、490、358和488；
(3)该IgG可特异性结合PD-L1并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:1、526、515、4、5、和6；该scFv可特异性结合LAG3并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3的氨基酸序列分别为SEQ IDNO:354、355、356、357、358和359；
(4)该IgG可特异性结合PD-L1并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:1、526、515、4、5、和6；该scFv可特异性结合LAG3并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3的氨基酸序列分别为SEQ IDNO:354、461、468、490、358和488；
(5)该IgG可特异性结合LAG3并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:354、355、356、357、358和359；该scFv可特异性结合PD-L1并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VLCDR3的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:1、525、3、4、5、和6；
(6)该IgG可特异性结合LAG3并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:354、461、468、490、358和488；该scFv可特异性结合PD-L1并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VLCDR3的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:1、525、3、4、5、和6；
(7)该IgG可特异性结合LAG3并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:354、355、356、357、358和359；该scFv可特异性结合PD-L1并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VLCDR3的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:1、526、515、4、5、和6；或者
(8)该IgG可特异性结合LAG3并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:354、461、468、490、358和488；该scFv可特异性结合PD-L1并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VLCDR3的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:1、526、515、4、5、和6。
20.如权利要求18所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体，其为IgG-scFv形式，并且：
(1)该IgG可特异性结合PD-L1并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:528和534；该scFv可特异性结合LAG3并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:532和530；
(2)该IgG可特异性结合PD-L1并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:528和534；该scFv可特异性结合LAG3并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:537和536；
(3)该IgG可特异性结合PD-L1并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:539和534；该scFv可特异性结合LAG3并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:532和530；
(4)该IgG可特异性结合PD-L1并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:539和534；该scFv可特异性结合LAG3并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:537和536；
(5)该IgG可特异性结合LAG3并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:542和547；该scFv可特异性结合PD-L1并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:545和544；
(6)该IgG可特异性结合LAG3并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:542和547；该scFv可特异性结合PD-L1并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:549和544；
(7)该IgG可特异性结合LAG3并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:551和553；该scFv可特异性结合PD-L1并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:545和544；或者
(8)该IgG可特异性结合LAG3并且包含一个重链和一个轻链，其重链和轻链的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:551和553；该scFv可特异性结合PD-L1并且包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:549和544。
21.一种用于治疗或预防与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病的药物组合物，该组合物包含如权利要求1-20中任一项所述的抗PD-L1/抗LAG3双特异性抗体、和药学上可接受的载体。
22.如权利要求21的药物组合物，其中所述与PD-L1、LAG3或这两者相关的疾病是癌症或感染。
23.如权利要求22的药物组合物，其中该癌症是实体瘤。
24.如权利要求22的药物组合物，其中该癌症选自下组，该组由以下组成：膀胱癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、尿道癌、头颈癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、肾癌、黑素瘤、***癌和甲状腺癌。
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