CN110664812A - 一种包含咪唑并异吲哚类衍生物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种包含咪唑并异吲哚类衍生物的药物组合物及其制 备方法。
背景技术
吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase, IDO)是一种含铁血红素单体蛋白,由403个氨基酸残基组成,包括两 个折叠的α-螺旋结构域,大结构域包含催化口袋,底物可在催化口袋 内与IDO发生疏水等作用。IDO是催化色氨酸转化为甲酰犬尿氨酸的 酶,广泛分布在人和其他哺乳动物(兔、鼠)除肝脏以外的组织中,是肝 脏以外唯一可催化色氨酸分解代谢的限速酶,而色氨酸是细胞维持活 化和增殖所必需的氨基酸,也是构成蛋白质不可缺少的重要成分。IDO 与干扰素(interferon,IFN)、白细胞介素(interleukin,IL)、肿瘤坏死因 子等多种细胞因子关系密切,它们在一定条件下可激活IDO。而T-细 胞的细胞周期中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点,一方面, IDO使局部色氨酸耗竭,致使T-细胞停滞于G1期中期,从而抑制了T 细胞的增殖;另一方面,IDO催化色氨酸代谢产生的主要产物犬尿素 由氧自由基介导引起细胞内氧化剂和抗氧化剂改变而诱导T-细胞凋亡, 这是存在于机体的固有的免疫抑制机制。目前大量研究表明IDO在白 血病细胞中较高表达,使局部T细胞增殖受抑,抑制T-细胞介导的免 疫反应,使T-细胞活化信号转导受阻,从而介导肿瘤细胞逃逸免疫系 统的攻击。已经发现大多数人类肿瘤组成性地表达IDO。因此,IDO 是一个具潜力的癌症免疫治疗的靶标。
IDO抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。 WO2016169421公开了一种结构新型的高效低毒的选择性IDO抑制剂 化合物,具有优异的效果和作用,特别是优异的药代吸收活性,其化 学名为(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯 基)-1H-吡唑-1-基)乙醇,其化学结构如式(I)所示,
我们在研究中发现,将式(I)所示化合物制备成药物组合物时, 存在生物利用度不足的问题。即使加大组合物剂量,生物利用度仍提 高不明显,这就给式(I)所示化合物的临床应用带来了困难。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明的目的在于提供一种包含式(I)所 示化合物的药物组合物,其具有改善的生物利用度。
本发明一方面提供了一种药物组合物,包含式(I)所示化合物或 其药学上可接受的盐,以及酸性物质。
在某些实施方式中,所述酸性物质制成0.1mol/L水溶液时的pH 不大于3。
所述酸性物质可以是有机酸或无机酸,例如可以是盐酸、苯磺酸、 对甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、葡萄糖酸、 琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、丙酮酸、 羟基丁酸、己二酸、水杨酸、双羟萘酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸、谷 氨酸、扁桃酸、苯甲酸和抗坏血酸中的一种或多种,优选柠檬酸和/或 酒石酸。所述酸性物质的含量范围可以是基于组合物总重量计1% -70%,优选5%-60%,更优选10%-55%。
本发明另一方面提供了一种药物组合物,包含式(I)所示化合物 或其药学上可接受的盐,以及环糊精。
所述环糊精可以是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或它们的衍生物。 已知的环糊精衍生物包括但不限于磺烷基醚环糊精衍生物、烷基醚环 糊精衍生物(例如,甲基、乙基和丙基醚环糊精)、羟烷基环糊精衍生 物、硫烷基醚环糊精衍生物、羧化环糊精衍生物(例如琥珀酰基-β-环 糊精等)、硫酸化环糊精衍生物等。例如,所述的环糊精可以是磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、 甲基-β-环糊精。所述环糊精的含量范围可以是基于组合物总重量计1% -70%,优选5%-60%,更优选10%-55%。
本发明的药物组合物中,所述式(I)所示化合物的含量范围可以 是基于组合物总重量计1%-30%,优选5%-25%。
在某些实施方式中,本发明所述药物组合物还包含填充剂,填充 剂可以是微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖等中的一种或多种。 基于组合物的总重量,所述填充剂含量为约10%-70%。
在某些实施方式中,本发明所述药物组合物还包含崩解剂,崩解 剂可以是交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中 的一种或多种。基于组合物的总重量,所述崩解剂含量可为1%-30%。
在某些实施方式中,本发明所述药物组合物还包含粘合剂,所述 粘合剂可以是羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙 烯吡咯烷酮、甲基纤维素等中的一种或多种。基于组合物的总重量, 所述粘合剂含量可为0.5%-15%。
在某些实施方式中,本发明所述药物组合物还包含润滑剂,所述 润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、 氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种。基 于组合物的总重量,润滑剂的含量可为0.5%-5%。
在某些实施方式中,本发明所述药物组合物为口服制剂,优选片 剂或胶囊剂。
本发明另一方面提供了一种药物组合物,包含:
1)式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐,优选其含量为基于 组合物总重量计1%-30%,优选5%-25%;
2)酸性物质,选自盐酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸、乙 酸、丙酸、丙二酸、草酸、葡萄糖酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、乳 酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、丙酮酸、羟基丁酸、己二酸、水杨酸、 双羟萘酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、扁桃酸、苯甲酸和抗坏 血酸中的一种或多种,优选柠檬酸和/或酒石酸,优选其含量为基于组 合物总重量计1%-70%,优选5%-60%,更优选10%-55%。
3)填充剂,选自微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖等中的一 种或多种,优选所述填充剂含量为基于组合物总重量计10%-70%;
4)崩解剂,选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联 聚维酮中的一种或多种,优选所述崩解剂含量为基于组合物的总重量 计1%-30%;
5)粘合剂,选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等中的一种或多种,优选所述粘合剂含 量为基于组合物的总重量计0.5%-15%;
6)润滑剂,选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸 钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种, 优选所述润滑剂含量为基于组合物的总重量计0.5%-5%。
本发明另一方面提供了一种药物组合物,包含:
1)式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐,优选其含量为基于 组合物总重量计1%-30%,优选5%-25%;
2)环糊精,选自磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环 糊精、葡萄糖基-β-环糊精或甲基-β-环糊精,优选其含量为基于组合物 总重量计1%-70%,优选5%-60%,更优选10%-55%。
3)填充剂,选自微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖等中的一 种或多种,优选所述填充剂含量为基于组合物总重量计10%-70%;
4)崩解剂,选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联 聚维酮中的一种或多种,优选所述崩解剂含量为基于组合物的总重量 计1%-30%;
5)粘合剂,选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等中的一种或多种,优选所述粘合剂含 量为基于组合物的总重量计0.5%-15%;
6)润滑剂,选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸 钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种, 优选所述润滑剂含量为基于组合物的总重量计0.5%-5%。
本发明所述的药物组合物中式(I)所示化合物或其药学上可接受 的盐的含量可以是1-1000mg,优选10-500mg,更优选20-200mg。
本发明另一方面提供了一种制备本发明所述的药物组合物的方法, 包括将式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上 可接受的辅料混合的步骤。
例如,所述方法可以包含将式(I)所示化合物或其药学上可接受 的盐与酸性物质及一种或多种药学上可接受的辅料混合的步骤。
例如,所述方法可以包含将式(I)所示化合物或其药学上可接受 的盐与环糊精及一种或多种药学上可接受的辅料混合的步骤。
本发明所述的药物组合物可以通过本领域公知的方法进行制备。 例如,在颗粒剂的情况下,可根据需要将式(I)所示化合物或其药学 上可接受的盐以及赋形剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂等混合进行搅拌 制粒、挤出制粒、转动制粒、喷雾一步制粒等来制造,直接干法制粒 亦可。此外,也可采用微丸上药方式制备。此外,也可根据需要进行 整粒、粉碎。进而,也可进一步向上述颗粒剂中加入赋形剂、崩解剂、 粘合剂、抗氧剂、着色剂等进行压片制成片剂或者直接灌胶囊。
本发明所述的药物组合物可用于预防和/或治疗预防具有IDO介导 的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。这些疾病包括诸如AIDS等病 毒的感染,诸如莱姆病和链球菌感染等细胞感染、神经退行性病症(例 如阿尔茨海默病、亨廷顿病和拍金森病)、自身免疫性疾病、抑郁症、 焦虑症、白内障、心理障碍、艾滋病、癌症(包括T细胞白血病和结肠 癌)、眼睛疾病状态(例如白内障和与年龄相关的黄化)以及自身免疫性 疾病,其中所述的癌症可以选自乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃 癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、***癌、骨癌、肾 癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色 素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈 部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐可以是任意 形式,具体形式包括但不限于:无定形、任意晶型、水合物、溶剂合 物等。
本发明通过在组合物中添加酸性物质或环糊精,出人意料地将组 合物的生物利用度大大提高,有利于药物发挥药效。
附图说明
图1为实施例1-3所得制剂的体外溶出曲线图;
图2为实施例1-3所得制剂的模拟给药溶出曲线图;
图3为实施例4所得制剂的模拟给药溶出曲线图;
图4为实施例1、2、4所得制剂在人体内的平均血药浓度-时间曲 线对比图。
具体实施方式
实施例1:未添加酸性物质的处方
式(I)所示化合物药物组合物处方(质量百分比):
将式(I)所示化合物、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠 进行混合,加入聚乙烯吡咯烷酮的水溶液,进行湿法制粒,整粒机进 行湿整粒,流化床干燥,整粒机进行干整粒后加入硬脂酸镁混合,压 片,用薄膜包衣预混剂包衣,制备规格为100mg的式(I)所示化合物 的片剂。
实施例2:添加柠檬酸处方
式(I)所示化合物药物组合物处方(质量百分比):
将式(I)所示化合物、乳糖、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮 进行混合,加入聚乙烯吡咯烷酮的乙醇水溶液,进行湿法制粒,整粒 机进行湿整粒,流化床干燥,整粒机进行干整粒;柠檬酸粉碎后,采 用乙醇水溶液进行一步制粒后进行干整粒;将湿法制粒后的式(I)所 示化合物的颗粒、柠檬酸制粒后颗粒、交联聚乙烯吡咯烷酮(外加) 及硬脂酸镁混合,压片,用薄膜包衣预混剂包衣,制备规格为100mg 的式(I)所示化合物的片剂。
实施例3:添加酒石酸处方
式(I)所示化合物药物组合物处方(质量百分比):
根据实施例2的方法,制备含100mg的式(I)所示化合物的片剂。
实施例4:添加磺丁基-β-环糊精处方
式(I)所示化合物药物组合物处方(45片):
将式(I)所示化合物、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、 磺丁基-β-环糊精和聚乙烯吡咯烷酮混合均匀,加入硬脂酸镁,混匀, 压片。
实施例5:体外溶出试验
根据中国药典2015年版四部通则0931第二法,对实施例1-3制得 的片剂样品进行体外溶出度测定。使用0.08%的十二烷基硫酸钠的 pH4.5醋酸盐缓冲液1000ml作为溶出介质,并在37±0.5℃下以75rpm 的桨速进行溶出试验,试验结果如图1所示。
结果表明,实施例1-3的片剂样品能在45min内溶出完全,溶出 良好。
实施例6:模拟给药试验
根据中国药典2015年版四部通则0931第二法,对实施例1-4制得 的片剂样品进行模拟给药试验。分别投入6片实施例1-4制得的片剂, 使用50ml pH3.0盐酸+100ml纯化水作为溶出介质,并在37±0.5℃下 以75rpm的桨速进行溶出试验,试验结果如图2、3所示。
结果表明,尽管体外溶出实验合格,但在模拟人体服用药物给药 的溶出方法下未加酸性物质的实施例1的样品基本不溶出;而加入了 酸性物质的实施例2、3样品能在45min内溶出85%以上,溶出良好。 加入了环糊精的实施例4样品能在45min内溶出85%以上,溶出良好。 制剂在模拟体内环境下的优异溶出有利于药物被人体吸收,增加生物 利用度。
实施例7
使用实施例1、实施例2和实施例4的片剂样品,在健康人体中测 定药物的药代动力学参数。选择男性健康受试者单次口服6片片剂样 品(非交叉),受试者在试验前日晚进统一清淡饮食,晚饭后禁食至次 日晨,于试验当日清晨空腹用200ml温水口服试验药。受试者两周期 服药后,按试验设计时间点采取静脉血,采用LC-MS/MS测得全血中 TCS的经时血药浓度,平均血药浓度-时间曲线见图4,平均AUC和 Cmax数据见下表。
从结果可以看出,实施例1片剂虽然体外溶出良好,但是体内的 生物利用度较差。而加入了柠檬酸的实施例2片剂生物利用度很高, AUC是没有添加酸性物质的片剂的3倍。酸性物质的加入极大地提高 了药物在体内的暴露量,增强了药效。实施例4片剂较实施例1片生 物利用度有大幅改善,同时个体差异显著改善。
Claims (11)
1.药物组合物,包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐,以及酸性物质,
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述酸性物质制成0.1mol/L水溶液时的pH不大于3。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述酸性物质为有机酸或无机酸,优选盐酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、葡萄糖酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、丙酮酸、羟基丁酸、己二酸、水杨酸、双羟萘酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、扁桃酸、苯甲酸和抗坏血酸中的一种或多种,更优选柠檬酸和/或酒石酸,优选酸性物质的含量范围为基于组合物总重量计的1%-70%,更优选5%-60%,最优选10%-55%。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述式(I)所示化合物的含量范围为基于组合物总重量计的1%-30%,优选5%-25%。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物还包含填充剂,优选微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种,优选所述填充剂含量为基于组合物的总重量的10%-70%。
6.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物还包含崩解剂,优选交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种,优选所述崩解剂含量为基于组合物的总重量的1%-30%。
7.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包含粘合剂,优选羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素中的一种或多种,优选所述粘合剂含量为基于组合物的总重量的0.5%-15%。
8.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包含润滑剂,优选硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种,优选所述润滑剂含量为基于组合物的总重量的0.5%-5%。
9.药物组合物,包含(含量基于组合物的总重量计):
1)式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐,含量1%-30%,优选5%-25%;
2)酸性物质,选自盐酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、葡萄糖酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、丙酮酸、羟基丁酸、己二酸、水杨酸、双羟萘酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、扁桃酸、苯甲酸和抗坏血酸中的一种或多种,优选柠檬酸和/或酒石酸,含量1%-70%,优选5%-60%,更优选10%-55%。
3)填充剂,选自微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种,含量10%-70%;
4)崩解剂,选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种,含量1%-30%;
5)粘合剂,选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素中的一种或多种,含量0.5%-15%;
6)润滑剂,选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种,含量0.5%-5%。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为口服制剂,优选片剂或胶囊剂。
11.一种制备如权利要求1-10所述的药物组合物的方法,包括将式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、酸性物质以及一种或多种药学上可接受的辅料混合的步骤。
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